Тіазолідиндіони (піоглітазон)

Але незабаром Розиглітазон був знятий з продажу через виявлені серйозні побічні ефекти. Так що на сьогодні тільки піоглітазон доступний клінічній практиці.

Механізм дії ТЗД до кінця не вивчений. Вони покращують дію інсуліну, підвищуючи до нього чутливість інсулінзавісимих тканин. Первинним механізмом дії є пряма стимуляція сімейства рецепторів на поверхні ядра клітини, які відповідальні за модуляцію гомеостазу ліпідів, диференціювання адипоцитів і дію інсуліну. Крім того, ТЗД є активними і високоселективними агоністами рецептора, що активує проліферацію пероксисом, англ. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor, PPAR, тип у. Він є ядерним регуляторним білком, що змінює транскрипцію цілого ряду генів, що грають важливу роль в обміні жирів і глюкози. Крім того, ТЗД володіють і перехресної активністю з рецепторами PPAR-a та PPAR-5, що пояснює різні їх ефекти на ліпідний обмін. Разом з тим PPAR-y є ключовим серед трьох ізоформ рецептором в реалізації антидіабетичного дії ТЗД. ТЗД стимулюють експресію генів, відповідальних за продукцію транспортерів глюкози (GLUT1 і GLUT4). Стимуляція PPAR-y також знижує рівень TNFa (фактор некрозу пухлини альфа, Timor Necrosis Factor-alfa) і експресію печінкової глюкокинази. Основна дія препарат має на жирову тканину, посилюючи експресію генів, відповідальних за накопичення в ній жиру (тригліцеридів). Глітазони також ініціюють розмноження адипоцитів з стромальних попередників, особливо в підшкірно-жирової тканини. ТЗД можуть знижувати число і розмір великих адипоцитів, що веде до зниження в крові рівня вільних жирних кислот і тригліцеридів і покращує чутливість до інсуліну. Полегшення депонування жиру в жировій тканині веде до зниження рівня вільних жирних кислот (СЖК) в крові, а також до переміщення в жирову тканину жиру з печінки, м`язів і бета-клітин, що покращує дію і секрецію інсуліну. Глітазони також впливають на експресію адипокіни, що також може поліпшувати чутливість до інсуліну. Метаболічний ефект глітазонов розвивається повільно, протягом декількох тижнів, досягаючи максимуму через 3-6 місяців.
Глітазони знижують рівень HbA1c на 1-2%, істотно зменшуючи рівень тощаковой і постпрандіальної глікемії. Підвищуючи чутливість до інсуліну, глітазони знижують глікемію без помітної зміни, зокрема зниження секреції інсуліну. Вони мають прямий вплив на функцію бета-клітин: нормалізують співвідношення інсулін / проінсулін, покращують динаміку секреції інсуліну і її реактивність. У багатоцентровому рандомізованому фармісследованіі ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) було показано, що ризик розвитку відстроченої (вторинної) нечутливості до цукрознижувальної дії розиглітазону нижче, ніж до метформіну або сульфаніламідних препаратів. На тлі лікування глітазонами характерне для ЦД2 падіння з часом функції бета-клітин відбувається повільніше, ніж на фоні лікування сульфаніламідами або метформіном.

Фармакокінетика. Після прийому піоглітазону максимум його концентрації в крові спостерігається через 2 години. Прийом їжі може уповільнювати всмоктування піоглітазону, але не ступінь всмоктування, і тому він може призначатися незалежно від прийому їжі. Піоглітазон активно зв`язується з білками крові (gt; 99%), так само як і його метаболіти М-III і M-IV (gt; 98%). Піоглітазон метаболізується через механізми окислення і гідроксилювання, і його метаболіти перетворюються в глюкуронідні або сульфатні кон`югати. Метаболіти М-III (кето-деривати) та M-IV (гідрокси-деривати), а також піоглітазон переважно присутні в крові в стані рівноваги. Вік не впливає на фармакокінетику піоглітазону, і тому ніяких вікових обмежень в його прийомі немає. Пол також мало впливає на кінетику піоглітазону.

Взаємодія з іншими препаратами. Не виявлено будь-яких змін фармакокінеті-ки піоглітазону, коли він призначався в поєднанні з акарбозой, глімепірідом, гліпізидом, глібенкламідом, метформіном, дигоксином або ранітидином. Не виявлено будь-якої взаємодії помірних кількостей алкоголю і піоглітазону. Комбінація піоглітазону з пероральними контрацептивами (естрадіол / норетиндрону) знижує вміст їх в крові на 11%, але клінічне значення цього феномену поки неясно.

Препарати, дози і схеми лікування. У таблетці може міститися 15, 30 або 45 мг піоглітазону, який призначається один раз в день в дозі 15, 30 або 45 мг. Зазвичай початкова доза становить 15-30 мг. Доза піоглітазону зазвичай підвищується один раз в три місяці під контролем рівня HbA1c до тих пір, поки не буде досягнуто бажаного результату (зниження HbA1c зазвичай не перевищує 1,5%). Гранична добова доза піоглітазону, призначеного у вигляді монотерапії, становить 45 мг, а в складі комбінованої цукрознижувальної терапії - не більше 30 мг.

показання. ТЗД знижують гіперглікемію у хворих ЦД2, але ефективність значно варіює серед хворих, у зв`язку з чим було навіть запропоновано розділяти хворих на «відповідають» і «не відказали» на лікування ТЗД. Рівень HbA1c знижується на тлі лікуванні ТЗД на 0,5-1,5% у більшості хворих, і вони дещо менш ефективні, ніж метформін або сульфаніламіди.
Піоглітазон має досить високу спорідненість до ядерних рецепторів PPARa і в результаті поліпшує у хворих ЦД2 ліпідних профіль (знижується рівень тригліцеридів і підвищується рівень ліпопротеїдів високої щільності), але при цьому може підвищувати рівень ліпопротеїдів низької щільності.

Протипоказання і обмеження. У ТЗД було виявлено гепатотоксична дія, в зв`язку з цим до призначення ТЗД необхідно досліджувати печінкові тести і періодично контролювати функцію печінки в процесі лікування ТЗД. Разом з тим у піоглітазону ознак гепатотоксичності виявлено не було - у 0,26% хворих спостерігалося оборотне підвищення АЛТ більш ніж в три рази в порівнянні з 0,25% хворих на плацебо. Піоглітазон не слід призначати хворим із захворюванням печінки, якщо рівень АЛТ в крові перевищує норму в 2,5 рази. Якщо на тлі лікування піоглітазоном рівень АЛТ підвищився більш ніж в три рази, то він повинен бути перевірений ще раз, і при підтвердженні цих результатів лікування піоглітазоном слід припинити. У хворих з порушеною функцією печінки пік концентрації піоглітазону знижується на 45%, хоча ступінь всмоктування зберігається.
У ряді досліджень було виявлено підвищений ризик переломів на тлі лікування ТЗД, причому без зниження денситометричної щільності кісткової тканини. Передбачається, що міцність кісткової тканини під дією ТЗД зменшується за рахунок того, що активовані PPAR рецептори сприяють в кістковій тканині утворення з мезенхімальних клітин-попередників переважно адипоцитів, а не остеобластів.
Лікування ТЗД супроводжується помірною надбавкою у вазі (1-5 кг) у ряду хворих. У частини хворих ця надбавка пов`язана з індукуванням набряків ТЗД, що часто погіршує серцево-судинну функцію у хворих з явними або клінічно прихованими серцево-судинними хворобами. Цей ефект більш виражений у хворих, які отримують інсулін. Затримка рідини, провоцируемая глітазонами, клінічно зазвичай проявляється периферичними набряками. У разі серцевої недостатності глітазони підсилюють її прояви, причому переважно у вигляді наростання набряків, але не в малому колі кровообігу (легких). У дослідженні RECORD було показано, що при розвитку набряків на тлі лікування глітазонами ризик серцево-судинної смертності суттєво зростає. У зв`язку з цим лікування глітазонами небажано при наявності набряків або при високому ризику їх розвитку, і лікування ними слід припиняти і не відновлювати у хворих, у яких глітазони викликали набряки. Глітазони протипоказані хворим із серцевою недостатністю функціональних класів III або IV. Набряки, індуковані глітазонами, усуваються сечогінними - тиазидами або спіронолактронамі, які в даному випадку ефективніше фуросеміду.
Хоча у частини хворих з викликаними глітазонами набряками була виявлена Ехокардіографічне дисфункція систоли міокарда, але у більшості - діастолічна, що вказує на недиагностированное преморбідні стан.
Якщо у хворого дисфункція нирок не супроводжується набряками, піоглітазон призначається без обмежень.
Збільшення у вазі зменшується, якщо глітазони застосовують на тлі гипокалорийной дієти і регулярних фізичних вправ або в комбінації з метформіном. І навпаки, збільшення у вазі збільшується, якщо глітазони комбінуються з сульфаніламідами або інсуліном.
Піоглітазон не призначається хворим СД1 або при будь-якому типі діабету, коли спостерігається кетоацидоз.
Гіпоглікемія спостерігається тільки у тих хворих, які отримують комбіноване з піоглітазоном лікування інсуліном або іншими цукрознижувальними препаратами.
ТЗД можуть індукувати овуляцію у жінок в премій-паузі завдяки тому, що зменшують інсулінорезистентність. У зв`язку з цим можливе настання вагітності, якщо не застосовувати засоби контрацепції. ТЗД пробували застосовувати при синдромі склерокістозних яєчників, і була показана їх ефективність.
На тлі лікування піоглітазоном спостерігалося падіння рівня гемоглобіну (lt; 4%) і гематокриту (lt; 1 г%), що, передбачається, обумовлено збільшенням обсягу позаклітинної рідини, а не прямим побічною дією препарату на систему кровотворення. Цей ефект розвивається в перші 4-8 тижнів лікування і тримається принаймні 2 роки.
Призначення ТЗД протипоказано вагітним і годуючим груддю жінкам.
Також описані побічні ефекти у вигляді розвитку інфекції верхніх дихальних шляхів, синуситу, фарингіту, міалгії, порушення з боку зубів, головного болю, виникнення або погіршення макулярного набряку, погіршення перебігу діабету, транзиторного підвищення креатинінфосфокінази. Зовсім недавно встановлено, що на тлі тривалого лікування піоглітазоном у великих дозах підвищується ризик розвитку раку сечового міхура.