Діабетична дисліпідемія

• некомпенсованого обміну речовин;
• побічним ефектом деяких препаратів, включаючи високі дози бета-блокаторів (за винятком карведилолу (carvedilol)), високі дози діуретиків, системних кортико-стероїдів і інших імуносупресантів, антивірусних інгібіторів протеази, андрогенів, прогестинів (за винятком мікронізованого прогестерону і деспіронона (despironone)) або естрогенів;
• ожиріння;
• супутніх хвороб, таких, як гіпотиреоз, частота якого, до речі, підвищена при цукровому діабеті;
• спадкової гіперліпідемії.

Всі вищевказані можливості повинні бути враховані у кожного хворого на діабет.
На момент виявлення діабету у хворого повинен досліджуватися ліпідний профіль.
Якщо виявлена дисліпідемія, то у хворого необхідно з особливою ретельністю контролювати сприяють їй чинники. При поганому контролі глікемії хворому слід призначити програму інтенсивного лікування для досягнення і підтримки її цільових значень (А1с lt; 7%). Будь-які препарати, що провокують дислипидемию, повинні бути по можливості скасовані. Хворого додатково обстежать на діабетичну нефропатію або зловживання алкоголем. У разі спадкової гіперліпідемії зазвичай спостерігається помірна або виражена гиперхолистеринемия, що не коригується компенсацією інсулінової недостатності. Тому крім усунення інсулінової недостатності необхідно і призначення гіполіпідемічних препаратів.
У хворих на діабет, яким показана лікарська терапія гіперліпідемії, статини стають препаратами першого вибору, тому що мають явну перевагу при зниженні ризику ССБ і ССС. Більш того, терапія статинами рекомендується більшості діабетиків старше 40 років незалежно від рівня ХС-ЛПНЩ.
Терапію статинами призначають обов`язково на тлі заходів, що модифікують образ життя в бік більш «здорового». Основне показання для неї - перевищення цільових показників ліпідного обміну, і її призначають всім хворим з ІХС незалежно від вихідного рівня ліпідів. Якщо, незважаючи на призначення максимальних доз статинів, цільові значення ліпідів не досягаються, то результат вважається задовільним, якщо ХС-ЛПНЩ знижується на 30-40% від початкового. В цьому випадку для досягнення цільових значень статини можна комбінувати з фібратами, езетіміба, нікотиновою кислотою або посилюють секрецію жовчних кислот.

Обмін ліпопротеїнів при цукровому діабеті
Ліпопротеїни представляють собою сферичні, макро-молекулярні комплекси, які є носіями різних ліпідів і білків в плазмі. Гідрофобні тригліцериди і молекули ефірів холестерину утворюють ядро ліпопротеїнів, і це ядро оточене амфіпатіческімі (як гідрофобними, так і гідрофільними) фосфолипидами і білками. Від сотень до декількох тисяч молекул тригліцеридів і ефірів холестерину несе в собі ядро ліпопротеїнів. Апо-ліпопротеїни є поверхневими білками ліпопротеїнів. Вони не тільки сприяють звільненню ліпідів з ядра, але також відіграють важливу роль в регуляції рівня ліпідів плазми і транспорту ліпопротеїнів. Аполіпопротеїн (апо) В100 необхідний для секреції печінкових ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), проміжної щільності (ЛППП) і низької щільності (ЛПНЩ). АпоВ48 є усічену форму апоВ48 і забезпечує надходження хіломікронів з тонкого кишечника. АпоА-1 є головним структурним білком ЛПВЩ.

Порушення обміну хиломикронов, ліпопротеїнів дуже низької і високої щільності у хворих на діабет
Після прийому їжі харчові жири (тригліцериди) і холестерин абсорбуються клітинами тонкого кишечника і включаються в ядро утворюються хіломікронів, які надходять в лімфатичну систему і потім в циркуляцію через верхню порожнисту вену. У капілярному руслі жирової тканини і м`язів хиломікрони взаємодіють з ферментом ліпопротеїнова ліпаза (ЛПЛ), в результаті трігліцерідной хіломікроновое ядро гидролизируется і вивільняються вільні жирні кислоти (СЖК). СЖК захоплюються адипоцитами, в яких вони знову включаються до складу тригліцеридів. Коли м`яз захоплює СЖК, вони використовуються нею як джерело енергії, включаючись у внутрішньоклітинні метаболічні процеси. Хіломікроновие ремнанти ( «залишки») являють собою продукти вищевказаного ліполітичного процесу, які втратили до 75% тригліцеридів, і вони швидко метаболізуються печінкою. Печінкова трігліцерідовая ліпаза (ПЛ), яка гідролізує тригліцериди хіломікронових ремнантов, також грає певну роль в елімінації ремнантов. Порушення метаболізму хиломикронов і холомікронових ремнантов часто спостерігається при ЦД2, при якому активність ЛПЛ може бути помірно знижена. У той же час інсулінорезистентність активує утворення хіломікронів в кишечнику. При СД1 порушення ліпідного обміну спостерігається тільки в разі декомпенсованого цукрового діабету і характеризується вираженим зниженням активності ЛПЛ, що супроводжується підвищеним рівнем тригліцеридів після їжі. Не виключаються і генетично детерміновані дефекти ЛПЛ.
ЛПДНЩ виробляються печінкою, і їх ядро складається з тригліцеридів і ефірів холестерину, а на поверхні розташовані молекули Апо 100 і фосфоліпіди. Активує продукцію і секрецію в печінці ЛПДНЩ підвищене надходження СЖК з жирової тканини, хоча не виключений і підвищений синтез в печінці СЖК і холестерину при ЦД2, що також підвищує продукцію ЛПДНЩ. У плазмі тригліцериди в ЛПДНЩ гідролізуються ЛПЛ і тим самим трансформуються в менші за розміром і більш щільні ЛПДНЩ і ЛППП. При цьому ЛППП подібні хіломікроновим ремнантов з тією відмінністю, що, крім утилізації в печінці, в плазмі вони катаболізуються до ЛПНЩ. Отже, активність ЛПЛ необхідна для нормального функціонування метаболічного каскаду від ЛПДНЩ, через ЛППП і до ЛПНЩ. АпоВЮО, єдиний білок на поверхні ЛПНЩ, є лігандом для рецепторів ЛПНЩ, і тому концентрація ЛПНЩ в плазмі залежить як від продукції ЛПНЩ, так і доступності рецепторів ЛПНЩ.
Рівень тригліцеридів ЛПДНЩ часто підвищений у хворих ЦД2. Підвищений рівень холестерину за рахунок ЛПНЩ пояснюється при діабеті великим його змістом у кожній липопротеиновой частці. Глікірованіе або перекисне окислення ЛПНЩ при діабеті порушує процеси їх нормальної елімінації і призводить до переважного їх накопичення в судинній стінці. Тим більше що інсулін активує експресію гена рецепторів ЛПНЩ, і, отже, інсулінорезистентність або дефіцит інсуліну теж може порушувати метаболізм ЛПНЩ.
ЛПВЩ є найбільш складними за будовою частинками, які представляють собою комплекс апоА-I, апоА-II і anoA-VI зфосфоліпідами. Вихідні частки називаються пребета-ЛПВЩ і є акцепторами вільного клітинного холестерину, і тому ЛПВЩ - це перш за все резервний шлях транспорту холестерину з периферичних тканин в печінку, звідки він виводиться з організму. Ефіри холестерину ЛПВЩ можуть також включатися в частинки ЛПДНЩ і хіломікронів в присутності холестери естер транспортного білка (ХЕТБ).
При ЦД2 рівень ХС-ЛПВЩ, як правило, знижений, що пов`язано з підвищеним транспортом ефірів холестерину з ЛПВЩ в ЛПОВП і хиломікрони. При СД1 ХС-ЛПВЩ нормальний або навіть підвищений.

Лікування діабетичної дисліпідемії

Дієта, зниження ваги і контроль глікемії
При ЦД2 зниження в дієті простих вуглеводів, насичених жирів і холестерину, а також включення в раціон харчових волокон і мононенасичених жирних кислот може поліпшити ліпідний профіль, навіть якщо калорійність дієти не змінюється. Зниження ваги у хворих ЦД2 дозволяє знизити рівень тригліцеридів крові на 18% і підвищити ХС-ЛПВЩ на 8%.
У хворих ЦД2 ефективна сахаросніжаюшая терапія як таблетованими цукрознижувальними препаратами, так і інсуліном лише частково покращує показники ліпідного обміну. Метформін знижує тільки тригліцериди плазми -10%, в той час як піоглітазон - на 15-20%, а розиглітазон взагалі на їх рівень не впливає. Розиглітазон і піоглітазон підвищують ХС-ЛПНЩ на 5-15%, причому в дещо більшою мірою розиглітазон. Метформін знижує ХС-ЛПНЩ на 5-10%. Інсулінотерапія тільки незначною мірою зменшує ХС-ЛПНЩ, в той час як сульфаніламіди ніякого помітного впливу не роблять.
У хворих СД1 інтенсивна інсулінотерапія істотно знижує тригліцериди і ХС-ЛПНЩ в крові.
Ступінь компенсації вуглеводного обміну не впливає на ХС-ЛПВЩ при ЦД2. Сульфаніламідні цукрознижувальні препарати не впливають на рівень ХС-ЛПВЩ, а метформін незначно підвищує, що поєднується також із зниженням рівня тригліцеридів. Як розиглітазон, так і піоглітазон в рівній мірі підвищують рівень ХС-ЛПВЩ при ЦД2.
Таким чином, для досягнення цільових значень ліпідного обміну у хворих ЦД2 доцільно призначення спеціальної гіполіпідемічної терапії, в той час як при СД1 в першу чергу необхідно домагатися компенсації вуглеводного обміну.

гіполіпідемічні препарати

Виділяють три групи гіполіпідемічних препаратів, які змінюють в плазмі вміст ліпопротеїнів:

• модифікують синтез ліпопротеїнів;
• нікотинова кислота;
• омега-3 жирні кислоти риб;
• модифікують внутрішньосудинний метаболізм ліпопротеїнів;
• похідні фібринової кислоти;
• підсилюють кліренс ліпопротеіонов низької щільності (на рівні рецепторів);
• секвестранти жирних кислот;
• інгібітори гідроксіметілглютаріл-КоА (ГМГ-КоА) редуктази (статини);
• езетімід.

При помірній дисліпідемії гіполіпідемічні препарати призначають тільки тоді, коли цільові значення ліпідного обміну не досягнуті після компенсації діабету, дієтотерапії, зниження ваги і розширення фізичної активності. Слід зауважити, що і після призначення гіполіпідемічних ліків нелікарські терапію гіперліпідемії потрібно продовжувати, оскільки її порушення зводить нанівець ефективність гіполіпідемічних препаратів. Разом з тим клініцист не може «нескінченно чекати» поліпшення вуглеводного обміну у недостатньо Комплаентность хворих: лікування в цьому випадку може бути призначено і до компенсації обміну вуглеводів.
При вираженій дисліпідемії, яка найчастіше є проявом генетично детермінованого порушення ліпідного обміну, гіполіпідемічні препарати слід призначати одночасно з нелікарської терапією.
У стандартах Американської діабетичної асоціації 2009 р рекомендується хворим на діабет gt; 40 років призначати лікування статинами, з тим щоб знизити рівень холестерину ЛПНЩ на 30-40% від вихідного, незалежно від того, який вихідний рівень холестерину ЛПНГ. У осіб з серцево-судинним захворюванням цільовий рівень холестерину ЛПНГ lt; 70 мг% (lt; 1,8 ммоль / л), а без нього lt; 100 мг% (lt; 2,6 ммоль / л). Хоча щодо цільових значень тригліцеридів і холестерину ЛПВЩ немає повного консенсусу, проте вважається за доцільне підтримувати рівень тригліцеридів lt; 150 мг% (lt; 1,7 ммоль / л), а ХС-ЛПВЩ gt; 45 мг% (gt; 1,2 ммоль / л) у чоловіків та gt; 50 мг% (gt; 1,3 ммоль / л) у жінок.
У Росії прийнято кілька відрізняються цільові значення показників ліпідного обміну.

Інгібітори ГМГ-КоА редуктази (статини)

Як клас ці препарати найлегше переносяться і найбільш ефективні в плані зниження рівня ХС-ЛПНЩ, і тому на сьогодні вони найбільш популярні в лікуванні гіперліпідемії.
Ловастатін, симвастатин і правастатин є метаболітами грибів або похідними цих метаболітів. У той час як флувастатин, аторвастатин та розувастатин є повністю синтетичними речовинами. Ловастатін і симвастатин є «про-ліками», так як лікарської активністю вони починають володіти лише після гідролізу в печінці. Решта препарати вводяться вже в активній формі.
Механізм дії. Інгібітори ГМГ-КоА редуктази, пригнічуючи ключовий фермент синтезу холестерину ГМГ-КоА редуктазу, викликають також зниження продукції Апо В100, що містять ліпопротеїни, і стимулюють рецептори ЛПНЩ. В результаті в плазмі різко падає вміст холестерину ЛПНЩ, а також тригліцеридів ЛПДНЩ, особливо помітно у хворих ЦД2.
Фармакокінетика. Шлунково-кишкове всмоктування цих препаратів варіює від 30% (аторвастатин) до gt; 90% (флувастатин). Все статини метаболізуються в печінці в межах 50% (правастатин) - 79% (симвастатин). Статини екскрету-ються переважно в зв`язаному з білками вигляді (gt; 80%), за винятком правастатину, зв`язування з білками якого становить менше 50%. Ловастатін, симвастатин і аторвастатин метаболізуються в системі Р450 ферментом CYP3A4, а флувастатин і розувастатин є субстратами для ферменту CYP2C29, хоча розувастатин екс-кретіруется головним чином в незмінному вигляді. Кліренс правастатину відбувається через сульфування і через печінковий специфічний органічний аніонний транспортний білок, який відповідає за захоплення статинів з циркуляції. Печінка є основним місцем елімінації статинів. Істотне виведення нирками характерно тільки для правастатину, але при нирковій недостатності рівень правастатину в крові не наростає, так як у нього високий рівень елімінації в печінці. Рівень ловастатину і розувастатину підвищується у уремічний хворих. Так як найнижча ниркова екскреція характерна для аторвастатину (lt; 2%) і флувастатина (lt; 5%), то їх рекомендується використовувати у хворих із середньою і тяжкою нирковою недостатністю.
Взаємодія з ліками. Найбільше клінічне значення має взаємодія статинів з посилюють секрецію жовчних кислот (знижують всмоктування препарату при одночасному прийомі) і з тими препаратами, які потенціюють Міопатичні дію ловастатину (циклоспоріни, аміодарон, гемфіброзил, нікотинова кислота, еритроміцин, азолові протигрибкові). Грейпфрутовий сік, який містить інгібітор интестинального ферменту CYP3A4 (бергамоттін), може істотно підвищувати рівень ловастатину, симвастатину і аторвастатину, якщо приймається разом з ними. Якщо розувастатин вводиться разом з варфарином, то підвищується протромбіновий час.
Терапевтична ефективність і недоліки. Інгібітори ГМГ-КоА редуктази особливо ефективні у хворих на цукровий діабет з підвищеним рівнем ХС-ЛПНЩ і Американської діабетичної асоціацією розглядаються як препарати першої лінії в лікуванні дисліпідемії. При початковій дозі 10-40 мг / сут. статини знижують рівень холестерину ЛПНЩ на 25-50% і підвищують ХС-ЛПВЩ на 5-10%, хоча останній ефект і не є основною метою лікування статинами. Статини в першу чергу показані хворим з підвищеним холестерином ЛПНЩ і помірно підвищеним рівнем ТГ. Знижуючи литогенность жовчі, статини певною мірою є і засобами профілактики утворення каменів в жовчному міхурі, особливо у хворих з діабетичною нейропатією.
В результаті ряду великих клінічних досліджень, проведених із статинами у хворих на цукровий діабет, було показано їх протективное дію щодо серцево-судинних подій, і тому вони є препаратами першого вибору у хворих на діабет і призначаються при:

• ізольовано високому рівні ХС-ЛПНЩ;
• комбінованої гіперліпідемії;
• помірної гипертриглицеридемии і ХС-ЛПНПgt; 70 мг%.

Основним побічною дією статинів є міозит, який розвивається рідко ~ 1 випадок / 2000 хворих. Хоча статини і не відносяться до гепатотоксическим препаратів, але помірне підвищення печінкових тестів може на їх фоні спостерігатися, і тому перед призначенням статинів необхідно досліджувати функцію печінки. Статини не впливають на вуглеводний обмін.
Статини протипоказані під час вагітності та грудного вигодовування. У літніх лікування повинно проводитись починаючи з мінімальних доз, так як можливо підвищена до них чутливість.
Побічні ефекти. Загальні побічні ефекти включають артралгія, диспепсію, запори і болі в животі. Описані поодинокі випадки тяжкої міопатії і рабдоміолізу, які супроводжувалися сильними м`язовими болями. Рідко, але зустрічається на тлі лікування статинами важка гепатотоксичность.

Секвестранти жовчних кислот

{Module дірект4}

Смоли, що зв`язують в кишечнику жовчні кислоти, які називаються посилюють секрецію жовчних кислот (СКЖК), викликають зниження ХС-ЛПНЩ на 15-30% і при цьому впливають на концентрацію ЛПВЩ. СКЖК потенційно можуть підвищувати рівень тригліцеридів. Американська діабетична асоціація визнала СКЖК як важливого засобу лікування дисліпідемії у хворих на цукровий діабет, і їх знижує ЛПВЩ ефект сінергічен дії інгібіторів ГМГ-КоА редуктази (статинів) при спільному застосуванні. Препарат цього ряду Colesevelam також ефективно знижує рівень HbAlc при ЦД2 - на 0,5% більше, ніж плацебо. У зв`язку з цим Колесевелам в січні 2008 року визнаний FDA в якості ще одного протидіабетичного препарату.
Механізм дії. СКЖК пов`язують жовчні кислоти в кишечнику, блокуючи їх всмоктування. Зниження концентрації жовчних кислот стимулює печінковий фермент 7-альфа-гідроксилази, який відповідальний за перетворення холестерину в жовчну кислоту. Підвищення трансформації холестерину в жовчну кислоту стимулює, в свою чергу, рецептори ЛПНЩ, що підвищує кліренс ЛПНЩ з крові. В результаті СКЖК знижують рівень загального холестерину, ЛПНЩ, аполіпопротеїн В і підвищують концентрацію ХС-ЛПВЩ. Механізм, в результаті якого відбувається і зниження глікемії під дією СКЖК, поки невідомий.
Фармакокінетика. СКЖК абсорбуються в мінімальному ступені і виявляють свою дію на рівні кишечника. Терапевтичний ефект залежить від ступеня зниження холестерину і проявляється через кілька тижнів.
Взаємодія з ліками. СКЖК впливають на всмоктування і ступінь надходження багатьох лікарських препаратів, в тому числі сульфаніламідів, протисудомних, антиаритмічних та пероральних контрацептивів. У будь-якому випадку, якщо препарат має «вузький терапевтичний діапазон дії», його слід приймати за 4 години до прийому СКЖК або через 4 години після прийому СКЖК.
Терапевтична ефективність, недоліки і побічні ефекти. СКЖК використовуються для усунення гіперхоле-стерінеміі, але оскільки вони можуть викликати підвищення рівня тригліцеридів, то цей показник жирового обміну слід додатково проводити моніторинг. З цієї ж причини СКЖК не слід призначати хворим з наявної гіпер-трігліцерідеміей. У зв`язку з виникненням закрепів на тлі прийому СКЖК цей побічний ефект може становити особливу проблему для хворих на ЦД. Завдяки доведеному цукрознижувальної дії Колесевелам бажано призначати хворим ЦД2. Тимчасові обмеження - уникати прийому спільно з сульфаніламідами і іншими препаратами, дотримуючись часовий інтервал до і 6-годинний після прийому СКЖК, - може скласти проблему для багатьох.
Головними побічними ефектами СКЖК є запори і диспепсія. Також спостерігалися біль у м`язах, панкреатит, загострення геморою, здуття живота і підвищення печінкових ферментів.
Протипоказання і обмеження. СКЖК протипоказані хворим з каменями в жовчному міхурі, при повній биллиарной обструкції або шлунково-кишкової обструкцією, і слід виявляти особливу обережність у хворих з підвищеним рівнем тригліцеридів в крові.

фібрати

Похідні фибриновой кислоти (фенофібрат і гем-фіброз) є агоністами PPAR-альфа і мають виражений впливом на ліпідний обмін, знижуючи ризик серцево-судинних подій. Вони рекомендуються для лікування дисліпідемії у хворих на цукровий діабет. В Загалом у хворих на діабет фібрати знижують тригліцериди на 35- 50%, ХС-ЛПНЩ - на 5-20% і підвищують ХС-ЛПВЩ на 10-20%. Фенофибрат розглядається як істотна альтернатива для лікування підвищеного рівня ХС-ЛПНЩ у хворих на діабет, у яких статини не в змозі забезпечити цільового рівня ліпідів, і надає синергізм, коли використовується в комбінації зі статинами.

Механізм дії. Активуючи PPAR-a, фібрати змінюють ліпідний обмін в такий спосіб:

• підвищують синтез липопротеиновой ліпази;
• підвищують синтез апо A-I і апо А-П, які є головними білками ЛПВЩ;
• підвищують синтез АВС-А1, який сприяє потоку холестерину до апо А-1 в процесі біогенезу ЛПВЩ;
• знижують апо С-Ш, інгібітору липопротеиновой ліпази і підвищують апо A-V, синтез якого знижує рівень ліпопротеїнів, багатих на тригліцериди;
• знижують експресію критичного білка абсорбції холестерину (Nieman-Pick С1-подібного 1).

Додатково до вищевказаних ефектів ефіри фі-братчиків знижують печінковий липогенез, зв`язуючись з печінковим X рецептором (ПХР), пригнічуючи ПХР опосередкований липогенез. Більш того, крім впливу на ліпідний обмін, фібрати можуть надавати антиатерогенна дію за нижченаведеними механізмам:

• фенофібрат знижує рівень С-реактивного білка, інтерлейкіну 6 і липопротеин асоційованої фосфоли-пази А2, трьох маркерів запалення;
• фенофібрат знижує активність матриксной метало-протеїнази і може посилювати стабільність тромбоцитів;
• фенофібрат, але, ймовірно, не інші похідні фе-Бринова кислоти, стимулює синтез судинної ендотелію-альної N0 синтетази;
• похідні фібринової кислоти обмежують підвищення стимульоване інсуліном інгібітора активатора плазміногену типу 1, що покращує фібринолітичну активність при ЦД2, для якого характерна гиперинсулинемия.

Фенофибрат більш ефективно, ніж гемфиброзил, знижує рівень ХС-ЛПНЩ у хворих з початково підвищеним рівнем ЛПНЩ і знижує рівень холестерину, що не входить в ХС-ЛПВЩ у хворих з гіпертригліцеридемією. Фенофибрат може бути корисний для зниження рівня ЛПНЩ у хворих з низьким рівнем ТГ в тих випадках, коли статини, нікотинова кислота і СКЖК виявилися неефективні. Фенофибрат знижує рівень сечової кислоти, підвищуючи виведення ура-тов.
Взаємодія з іншими препаратами. В цілому фібрати повинні з обережністю використовуватися спільно зі статинами, так як при цьому зростає ризик міопатії і рабдом-миолиза. Так як фібрати міцно зв`язуються з альбуміном, то підсилюють дію варфарину.
Терапевтична ефективність, недоліки і побічні ефекти. Клінічна ефективність фібратів вивчалася в цілому спектрі клінічних досліджень. З урахуванням отриманих в них даних можна зробити наступні висновки:

• ретроспективний аналіз даних ННТ (Helsinky Heart Trial, гемфіброзил) показав, що найбільші переваги у гемфиброзила відзначаються в специфічній групі високого ризику: у яких одночасно дуже високий коефіцієнт ХС-ЛПНЩ / ХС-ЛПВЩ (gt; 5) і рівень ТГgt; 200 мг% . У цій групі викликав 71% зниження ризику ССБ;
• в дослідженні VA-HIT (Veteran Affears HDL Interven-tin Trial) разом з тим була показана висока ефективність гемфиброзила при різного ступеня порушення вуглеводного обміну - від порушеної толерантності до явного діабету;
• в дослідженні DIAS (Diabetes Aterosclerosis Diabetes Study) фенофібрат у хворих ЦД2 викликав уповільнення прогресування атеросклерозу, що було показано ангіограм-фически;

З урахуванням отриманих даних доцільність лікування хворих ЦД2 фібратами вважається доведеною. На сьогодні статини при діабеті є препаратами першого вибору. Фібрати резонно призначати тим хворим, які не переносять статини, або як частина комбінованої терапії у хворих з важкою змішаною гіперліпідемією з підвищеним рівнем ХС-ЛПНЩ. При цьому в комбінації перевага серед фібратів віддається фенофибрату.
Фібрати (особливо фенофібрат) можуть використовуватися і для зниження рівня ЛПНЩ у хворих з дуже низьким рівнем ТГ, але для цієї мети перевага надається препаратам інших класів - статини, нікотинова кислота і СКЖК.
Для досягнення максимального ефекту потрібне лікування фібратами до 3-6 міс.
Оскільки фібрати підвищують ризик розвитку холеліті через, їх не слід призначати хворим на діабет з порушеною моторикою жовчовивідних шляхів внаслідок діабетичної автономної нейропатії.
Фібрати елімінуються переважно нирками, і тому потрібно особливу увагу звертати на ступеня прогресування у хворих на діабет нефропатії, а також у літніх хворих. Фібрати не призначаються вагітним і в період лактації.
Шлунково-кишкові розлади є найбільш частим побічним ефектом лікування фібратами і включають диспепсію, нудоту, блювоту, запор або пронос, біль в животі і підвищене утворення газів. У 2-3% хворих з`являються шкірні висипання. На тлі лікування гемфіброзилом розвиваються і побічні ефекти з боку нервової системи - запаморочення, сонливість, нечіткість .зренія, периферична нейропатія, депресія, порушення з боку лібідо і еректильна дисфункція.

НІКОТИНОВА КИСЛОТА (ніацин)

Нікотинова кислота (ніацин, нікотинамід) є вітаміном (В3, РР) і використовується для лікування гіперліпідемії останні 50 років. У великих дозах, істотно перевищують нормальну добову потребу, ніацин знижує в плазмі рівень ЛПДНЩ і ЛПНЩ, з одного боку, і підвищує рівень ЛПВЩ - з іншого. Це єдиний ги-поліпідеміческій препарат, який знижує і рівень ли-попротеіна (а). Разом з тим широкий спектр побічних ефектів ускладнює його застосування.
Ніацин рекомендується в якості першої лінії лікування гіпертригліцеридемії і / або ХС-ЛПНЩ на фоні зниженого рівня ХС-ЛПВЩ. При цьому ніацин може комбінуватися зі статинами, СКЖК або езетіміба.
Механізм дії. Ніацин впливає на метаболізм апо-ліпопротеїн В (апо В -містять ліпопротеїни), а також на ЛПВЩ. Активуючи в адипоцит рецептор GPR109A, ніацин викликає зниження рівня цАМФ, що вдруге веде до зниження рівня гормон-чутливої ліпази в жировій тканині. Внаслідок цього гідроліз ТГ і мобілізація жирних кислот з жирової тканини знижуються. Це знижує надходження вільних жирних кислот (СЖК) в печінку, які є ключовим субстратом для утворення ТГ в ЛПОПН. Крім того, ніацин знижує рівень ТГ, пригнічуючи активність дігріцерол ацил трансферази 2, ключового ферменту синтезу тригліцеридів.
Зауважимо, що природним субстратом для GPR109A є бета-гидроксибутират, і тому активація GPR109A підвищує стійкість організму до розвитку кетоацидозу.
Вплив на апо В-які містять ліпопротеїни опосередковується через дію нікотинової кислоти на синтез синтез ЛПДНЩ. Нікотинова кислота знижує продукцію печінкою ЛПДНЩ, що пов`язано в значній мірі зі зниженням потоку СЖК з жирової тканини в печінку. Крім того, ніацин пригнічує синтез ТГ і підсилює внутрішньоклітинну деградацію апо В в гепатоцитах. У клінічних дослідженнях зниження рівня ЛПДНЩ спостерігалося лише тоді, коли знижувався рівень ТГ натще. Оскільки ЛПНЩ є метаболітом ЛПДНЩ, то, відповідно, зниження продукції ЛПДНЩ супроводжується і зниженням рівня холестерину в крові.
Додатково, через простагландин-опосередкований механізм, нікотинова кислота підвищує синтез поверхневого рецептора макрофаги CD36, який бере участь в окисленні ЛПНЩ.
Нікотинова кислота підвищує рівень ХС-ЛПВЩ в більшій мірі, ніж інші липид-модифікують препарати, причому за рахунок зниження кліренсу ЛПВЩ, що, в свою чергу, може бути наслідком зниження ТГ в крові.
Нікотинова кислота стимулює синтез АВС-А1, ключового внутрішньоклітинного транспортера ранньої фази оборотного транспорту холестерину.
Отже, ніацин:

• пригнічує звільнення СЖК з жирової тканини;
• підвищує активність липопротеиновой ліпази;
• знижує синтез тригліцеридів;
• знижує транспорт тригліцеридів ЛПДНЩ;
• пригнічує ліполіз.

Фармакокінетика. Нікотинова кислота швидко і повністю всмоктується в шлунку і тонкому кишечнику. Пік концентрації в крові спостерігається через 45 хв після прийому, а пролонгованої - через 4-5 годин після прийому. Розширення судин виникає через 20 хв після прийому не-пролонгованої ніацину і триває близько години. Близько 12% ніацину виводиться з сечею в незміненому вигляді, але якщо доза перевищує 1000 мг / день, то процеси метаболізму ніацину в організмі насичуються і він в більшій кількості виділяється з сечею. Ніацин накопичується переважно в печінці, селезінці і жирової тканини.
Взаємодія з ліками. Рідко розвивався рабдом-міоліз, коли ніацин приймався разом зі статинами. Так як ніацин пов`язують СКЖК, то інтервал між прийомом ніацину і СКЖК повинен складати як 1 годину до і 4-6 годин після прийому СКЖК. Так як ніацин розширює судини, то він може потенціювати гіпотензивну дію препаратів, що розширюють судини, - нітрати і блокатори кальцієвих каналів.

Препарати, дози і схеми лікування
Нікотинаміду (NICOTINAMIDE) - початкова доза - 100 мг 2 рази на день, з щотижневим підвищенням на 100 мг, поки доза не досягне 500 мг 2 рази на день. Далі доза титруються по 500 мг до досягнення цільових значень лікування. Доза може досягати 4 г / день, але зазвичай досить 1500 мг / сут. для усунення гипертриглицеридемии. Якщо виникає виражене почервоніння шкіри, то за 1 годину до прийому ніацину призначається аспірин в мінімальній дозі.
Препарат пролонгованої ніацину міститься в таблетках по 500, 750 і 1000 мг. Початкова доза - 500 мг, яка підвищується на 500 мг кожні 4 тижні. Підтримуюча доза - 1-2 г в день. Максимальна - 2 г / день.

Клінічна ефективність. У дозі 3-4,5 г в день нікотинова кислота впливає на рівень ліпопротеїнів наступним чином:

• знижує рівень ХС-ЛПНЩ на 20-30%;
• знижує рівень ТГ на 20-50%;
• підвищує рівень ХС-ЛПВЩ на 25-50%;
• знижує рівень ліпопротеїну (а) на 30%.

Щодо клінічної ефективності, яка визначається за так званим кінцевим точкам, прийнятим для оцінки атеросклерозу, нікотинова кислота знижує:

• загальну смертність;
• серцево-судинну смертність;
• частоту нефатальних інфарктів міокарда.

Побічні ефекти, протипоказання. До 30% хворих не в змозі переносити ніацин через його побічних ефектів: почервоніння, сухість, іхтіоз та свербіж шкіри, чорний акантоз, гастрит, виразкова хвороба, гепатит, болі в животі, підвищення рівня сечової кислоти, подагра, інсуліноре-резистентності, гіперглікемія, гіпотонія і втрата свідомості (не часто), передсердна аритмія (нечасто) і токсична ам-бліопія (рідко).
Почервоніння шкіри може бути зменшено прийомом невеликих доз аспірину або будь-якого іншого інгібітору про простагландинів (ібупрофен 200 мг), який призначається за 30 хв до ніацину. Побічні ефекти можуть бути зменшені, якщо лікування починається з мінімальних доз, препарат приймається обов`язково з прийомом їжі, але не з гарячими напоями. Крім того, рекомендується починати лікування з препарату непролонгірованного дії і переходити на пролонгований, тільки якщо почервоніння нестерпні і не усуваються прийомом інгібітору простагландинів. На тлі лікування пролонгованої нікотиновою кислотою час настання почервоніння стає непередбачуваним, частіше виникають болі в животі або гепатит.
У хворих з ранніми порушеннями вуглеводного обміну (гіперглікемія натще, НТГ) може розвинутися на тлі лікування ниацином явний цукровий діабет, а у хворих з явним діабетом може знадобитися велика доза цукрово-знижують препаратів, хоча при цьому HbAlc підвищується незначно. Більш того, підвищення глікемії не позначається при цьому на зниженні частоти серцево-судинних подій під впливом ніацину.
Ніацин протипоказаний хворим зі значними або незрозумілими порушеннями функції печінки, активної виразковій хворобі, під час вагітності та годування груддю, до 16 років і при порушенні функції нирок.

ОМЕГА-3 ЖИРНІ КИСЛОТИ
Лікарські препарати цього класу містять в своєму складі довголанцюгової омега-3 жирні кислоти (ОЗЖК) - ейкозопентаеновую (ЕПК) і докозогексаеновую (ДГК) - і використовуються для зниження гипертриглицеридемии. Однак позитивне їх дія не вичерпується впливом на рівень тригліцеридів, і, як встановлено, вони надають антиатерогенна дію, знижують ризик розвитку ІХС і несподіваною аритмогенной смерті. В результаті Американська асоціація кардіологів рекомендувала особам з серцево-судинними хворобами приймати 1 г в день ЕПК плюс ДГК. Також було встановлено, що ці кислоти запобігають пов`язану з віком дегенерацію м`язів, недоумство, а також позитивно впливають при деяких депресивних станах.
При цукровому діабеті вони рекомендуються для лікування резистентної гипертриглицеридемии і широко використовуються в якості додаткового лікування до статинам, так як знижують тригліцериди і інсулінорезистентність при ЦД2.
Механізм дії і клінічна ефективність. Вважають, що ОЗЖК впливають на синтез ЛПДНЩ і тригліцеридів в печінці. При цьому найбільшою мірою вони впливають на тригліцериди, і на тлі дози 3-6 г в день рівень ТГ знижується на 25-50%. Подібно гемфіброзилом, ОЗЖК можуть підвищувати ЛПНЩ і рівень загального холестерину на 10%, особливо у осіб зі змішаною дисліпідемією. На ЛПВЩ ОЗЖК не впливають. Описано позитивний вплив ОЗЖК на систолічний тиск у нелікованих осіб з артеріальною гіпертензією.
При ЦД2 відзначалося помірне підвищення ЛПНЩ і рівня загального холестерину. При ЦД2 ОЗЖК використовуються зазвичай в якості додаткової до статинам терапії в разі резистентної гипертриглицеридемии і для зниження резистентності до інсуліну.
Фармакокінетика. ОЗЖК швидко всмоктуються після прийому і широко розподіляються в організмі. Жирні кислоти елімінуються в процесі метаболічного окислення до С02 і води.
Взаємодія з іншими препаратами. Оскільки ОЗЖК пригнічують агрегацію тромбоцитів, то потрібно проявляти особливу увагу при спільному призначенні антикоагулянтів, тромболітиків та інгібіторів тромбоцитів. Клінічне значення цього потенційної взаємодії невідомо.
Препарати, дози і схеми лікування. Звичайна доза ОЗЖК, що містяться в капсулах, становить 4 г в день, яка приймається одноразово або 2 рази в день. Препарат може бути скасований, якщо не досягається бажаного терапевтичного ефекту протягом двох місяців.
Побічні ефекти і протипоказання. Найчастіше на тлі лікування ОЗЖК виникає галитоз, зміна смаку, шлунково-кишковий дискомфорт, біль в спині, застуди-подібні симптоми, підвищена схильність до інфекцій і почастішання нападів стенокардії. Спостерігалося підвищення рівня печінкових тестів - АЛТ і ACT, які слід контролювати при лікуванні ОЗЖК.
Препарати ОЗЖК не слід призначати вагітним та жінкам, що годують груддю, а також у віці молодше 18 років. Невідомо, чи впливає ОЗЖК на функції печінки і нирок.

Тактика гіполіпідемічної лікарської терапії при цукровому діабеті

Для зниження ХС-ЛПНЩ:

• переважно призначення статинів;
• інші препарати - СКЖК, езетіміба, фенофібрат або ніацин.

Для підвищення ХС-ЛПВЩ:

• нікотинова кислота або фібрати. Для зниження рівня тригліцеридів:
• фібрати (фенофібрат, гемфіброзил), ніацин, високі дози статинів (для тих хворих, у яких підвищений і ХС-ЛПНЩ).

При комбінованої гіперліпідемії:

• перший вибір: високі дози статинів;
• другий вибір: статини в комбінації з фібратами;
• третій вибір: статини в комбінації з ніацином.

Виділяють 5 причин, за якими доцільно призначати комбіновану гіполіпідемічної терапії:

• максимізувати зниження ХС-ЛПНЩ;
• максимізувати зниження ХС-ЛПДНЩ;
• мінімізувати побічні ефекти препаратів, використовуючи для лікування меншу дозу кожного в комбінації;
• можливість використовувати СКЖК у хворих з гіпер-трігліцерідеміей і підвищеним рівнем ХС-ЛПНЩ;
• усунути підвищений рівень ХС-ЛПНЩ, який розвинувся внаслідок лікування гіпертригліцеридемії фібратами