Антигіпертензивна терапія: ризик і профілактика цукрового діабету типу 2

Відео: Цукровий діабет / Причини, симптоми, лікування

У попередніх розділах при характеристиці антигіпертензивних препаратів вказувалися їх метаболічні властивості, т. Е. Вплив на вуглеводний і ліпідний обмін. При аналізі тривалого досвіду застосування тих чи інших антигіпертензивних засобів встановлено, що одні препарати можуть підвищувати ризик метаболічних порушень (великі дози тиазидов, неселективні ББ), інші - метаболічно нейтральні (АК), треті, навпаки, здатні покращувати чутливість тканин до інсуліну (АБ, іАПФ, АРА). Цю характеристику препаратів необхідно враховувати в першу чергу при призначенні антигіпертензивної терапії у хворих з проявами метаболічного синдрому (НТГ, ожиріння, дисліпідемія), оскільки ризик СД типу 2 у цих осіб надзвичайно великий.

Найбільш небезпечними з точки зору ризику СД типу 2 традиційно вважалися препарати з групи тіазидів і ББ.

Тіазиди у великих дозах (50-100 мг / добу) дійсно підсилюють ІР периферичних тканин, призводять до розвитку гіперглікемії та дисліпідемії, що нерідко завершується розвитком ЦД типу 2. діабетогенний ефект тіазидів продемонстрований в дослідженнях ALLHAT і ALPINE при порівнянні тиазидов з іАПФ або АК. Однак в дослідженні ARIC тіазиди, на відміну від ББ, що не посилювали ризику СД типу 2. У більш ранніх дослідженнях MRFIT, SHEP і TOMHS було встановлено, що дисметаболічних ефект тіазиднихдіуретиків носить дозозалежний характер. Таким чином, доведено, що застосування препаратів в невеликих дозах (менше 25-12,5 мг / добу) не супроводжується діабетогенним і дісліпідеміческім ефектами при збереженні досить вираженого антигіпертензивного дії.

&beta - блокатори можуть підвищувати ризик СД типу 2 у осіб з виразними проявами метаболічного синдрому (ожиріння, дисліпідемія, наявність ІР). Діабетогенний ефект найбільш характерний для неселективних ББ, що пов`язують з блокадою &beta-2-адренорецепторів. У дослідженні ARIC ризик СД типу 2 у пацієнтів, які отримували ББ, через 6 років спостереження був на 28% вище, ніж вулиць без антигіпертензивної терапії. У &beta-1-селективних ББ діабетогенний ефект виражений в меншій мірі, однак збільшення дози препарату може призвести до втрати його селективності і розвитку дисметаболічних порушень. Препарати, що поєднують в собі властивості не тільки &beta--, а й &alpha - адреноблокаторів (карведилол, целіпролол, ділеволол), що забезпечує їм судинорозширювальну дію, здатні знижувати ІР тканин і покращувати показники вуглеводного та ліпідного обміну. Чи призведе це до профілактики ЦД типу 2, поки передбачити важко. Для цього будуть потрібні довгострокові рандомізовані клінічні дослідження.

&alpha - блокатори сприятливо впливають на показники вуглеводного та ліпідного обміну: знижують ІР, нормалізують дислипидемию. Однак недавно завершилося рандомізоване клінічне дослідження ALLHAT показало, що застосування АБ доксазозина у хворих з АГ призводить до збільшення частоти серцево-судинних подій, включаючи серцеву недостатність, у зв`язку з чим ця група препаратів в даний час не рекомендується як базова терапія для лікування АГ. Передчасне припинення лікування хворих доксазозином в дослідженні ALLHAT позбавила змоги оцінити його впливу на ризик розвитку СД типу 2.

антагоністи кальцію всреднетерапевтіческіх дозах не впливають на вуглеводний і ліпідний обмін. Більш того, кілька нещодавно завершилися великих клінічних досліджень продемонстрували зниження ризику СД типу 2 при тривалому їх застосуванні. Так, в дослідженні INSIGHT через 3 роки спостереження ризик СД типу 2 в групі пацієнтів, які отримували АК групи дигідропіридину ніфедипін GITS, був на 24% нижче, ніж у хворих, які отримували діуретик ко-амілозід. У двох інших дослідженнях (CONVINCE і INVEST), заснованих на застосуванні АК з групи недігідропірідінов верапамілу частота СД типу 2 була значимо нижче, ніж у хворих, які отримували терапію ББ.

блокатори РАС

До блокаторів РАС, використовуваним в клінічній практиці в даний час, відносяться 2 групи препаратів - іАПФ і АРА. Довгий час ці препарати вважалися метаболічно нейтральними, що не надають істотного впливу на показники вуглеводного та ліпідного обміну. Однак дані детального аналізу великих рандомізованих клінічних досліджень, заснованих на застосуванні цих препаратів у осіб з АГ та іншими проявами метаболічного синдрому, змусили з надією і оптимізмом переглянути ставлення клініцистів до блокаторів РАС. Практично всі дослідження продемонстрували достовірне зниження ризику СД типу 2 при тривалому застосуванні іАПФ або АРА. І цьому є вагомі теоретичні обґрунтування, підтверджені експериментальними дослідженнями.

Механізми «антидіабетичного» дії блокаторів РАС

Принципово нові знання, отримані в останнє десятиліття про будову і функціонування локальної тканинної РАС, дозволили припустити, що головний компонент РАС - AT II - може пригнічувати синтез інсуліну острівковими клітинами, а також регулювати чутливість тканин до дії інсуліну. В експериментальних дослідженнях доведено, що зростаючі дози AT II пригнічують синтез інсуліну у відповідь на введення глюкози високої концентрації. При інкубації ізольованих острівців підшлункової залози мишей, поміщених в гіперглікемічний розчин (16,7 ммоль / л) з AT II, відбувалося дозозалежне пригнічення секреції інсуліну.


Концентрація AT II, яка дорівнює 100 нмоль / л, повністю блокувала секрецію інсуліну. Якщо ж до інкубаційному середовищі додавали блокатор АТ1-рецепторів лозаратан, то секреція інсуліну повністю відновлювалася. Був зроблений висновок про те, що AT II специфічно блокує секрецію інсуліну р-клітинами острівців підшлункової залози шляхом з`єднання з АТ 1 рецепторами.

В експерименті С. Tikellis і співавт. показано, що висока експресія компонентів РАС в підшлунковій залозі щурів тісно корелює з порушенням архітектоніки острівцевих клітин, що проявляється посиленням фіброзу і апоптозу &beta - клітин, а також підвищеною активністю маркерів окисного стресу.

Висока активність компонентів РАС лежить в основі і іншого механізму, який бере участь в розвитку ЦД типу 2, - інсулінорезистентності. Встановлено, що AT II блокує основний метаболічний ефект інсуліну - транспорт глюкози в клітини - і підсилює пролиферативное і атерогенное дію інсуліну.

Таким чином, висока активність компонентів РАС впливає на два провідних патогенетичних механізми, що лежать в основі розвитку ЦД типу 2: підсилює ІР периферичних тканин і знижує синтез інсуліну підшлунковою залозою. Тому цілком виправдано припускати, що блокада РАС буде надавати профілактичний вплив на розвиток ЦД типу 2.

Обговорюється також і роль локальної РАС жирової тканини в виникненні СД типу 2. Адипоцити вісцеральної жирової тканини надзвичайно багаті рецепторами до AT II. Блокада цих рецепторів призводить до порушення диференціювання і дозрівання жирових клітин. В результаті великих зрілих клітин стає більше в порівнянні з кількістю нових незрілих адипоцитів. Зрілі клітини більшою мірою здатні захоплювати і акумулювати в собі жир, що відповідно супроводжується меншим накопиченням жиру в клітинах печінки і скелетної мускулатури.

Таким чином, зміна диференціювання жирової тканини і перерозподіл жиру під впливом блокаторів РАС може підвищити чутливість периферичних тканин до інсуліну. Однак справедливість цих припущень вимагає підтвердження методом магнітно-резонансної спектрометрії абдомінального жиру, жиру печінки і скелетних м`язів при тривалому лікуванні блокаторами РАС.

Тим часом в клінічній практиці велика кількість рандомізованих досліджень, які оцінюють ефективність блокаторів РАС у хворих з АГ, вже довели, що у хворих, які отримували блокатори РАС (іАПФ або АРА), ризик розвитку ЦД типу 2 був значно нижче, ніж у хворих, які отримують іншу антигіпертензивну терапію або плацебо.

Підсумовуючи дані перерахованих вище досліджень, можна стверджувати, що іАПФ і АРА надають схожий превентивний ефект щодо розвитку ЦД типу 2, знижуючи його ризик в середньому на 23%.

При аналізі перших даних про зниження ризику СД типу 2 в дослідженнях САРРР і норі припускали, що цей ефект пов`язаний з судинорозширювальну дію іАПФ, поліпшенням мікроциркуляції тканин (в основному, м`язової) і посиленням захоплення глюкози м`язами. Однак не завжди усунення ІР при лікуванні блокаторами РАС можна пояснити змінами мікроциркуляції. Клітинні механізми впливу блокаторів РАС на чутливість тканин до інсуліну були розшифровані в експериментальних дослідженнях. Було показано, що поліпшення чутливості тканин до інсуліну при впливі блокаторів РАС відбувається також і в культурі клітин, що не може бути обумовлено зміною мікроциркуляції.

В цьому випадку зниження ІР культури м`язових клітин відбувалося внаслідок підвищення активності транспортера глюкози типу 4 (GLUT-4) і активності гексокінази - ключового ферменту метаболізму глюкози в м`язах. Крім того, на моделі ZDF-щурів (з ожирінням і діабетом) блокатори РАС усували інгібуючий ефект AT II на PI3-K (фермент, необхідний для передачі внутрішньоклітинного сигналу від інсуліну до транспортерів глюкози), що також підвищувало ефективність ендогенного інсуліну.

Інша експериментальне дослідження на моделі щурів, що мають СД і ожиріння, показало, що застосування блокаторів РАС (периндоприл або ірбесартан) не тільки відновлювало першу фазу секреції інсуліну, а й супроводжувалося поліпшенням архітектоніки &beta - клітин підшлункової залози: відзначалося зниження фіброзу і посилення їх проліферації.

Таким чином, експериментальні дослідження пояснюють механізм захисної дії блокаторів РАС щодо розвитку ЦД типу 2.

В даний час інтерес до блокаторів активності РАС як потенційним «захисникам» від СД типу 2 ще більш зріс. Ініційовано нові широкомасштабні рандомізовані клінічні дослідження у хворих з АГ, що базуються на застосуванні найбільш перспективною групи препаратів - АРА, які мають ряд переваг в порівнянні з широко використовуваними нині іАПФ.

Найважливішими з них є:
• більш повна блокада тканинного AT II;
• одночасна стимуляція AT2-рецепторів на тлі блокади АТ 1 рецепторів, що призводить до додаткового судинорозширювальному ефекту;
• відсутність стимуляції брадикинина, що дозволяє уникнути таких побічних реакцій, властивих іАПФ, як кашель, кропив`янка, алергічні набряки;
• відсутність «ефекту ускользания» від дії АРА, характерного для іАПФ і проявляється в зниженні їх ефективності при тривалому застосуванні.

Перспективні клінічні дослідження

До нових довгострокових досліджень, що вивчають ефективність застосування АРА не тільки як кардіопротекторів, але і як препаратів, здатних попередити розвиток ЦД типу 2, відносяться NAVIGATOR, ONTARGET, TRANSCEND.

У дослідженні NAVIGATOR базовим препаратом є валсартан (Діован), який вже довів свою високу антигіпертензивну, кардіопротектівную і нефропротективное активність в завершилися найбільших дослідженнях VAL-Syst, MARVAL, ABCD-2V, VALIANT, VAL-HeFT. У дослідженні VALUE, який тривав 4 роки і включало хворих з артеріальною гіпертензією, застосування валсартану в дозі 80-160 мг / сут призвело до достовірного зниження ризику розвитку ЦД типу 2 на 23% в порівнянні з застосуванням амлодипіну в дозі 5-10 мг / сут. Крім того, антидіабетичний ефект валсартану був тим більш виражений, ніж більше чинників ризику СД мали пацієнти.

У новому дослідженні NAVIGATOR вперше першорядної ставиться завдання оцінити ефективність валсартану у профілактиці ЦД типу 2 у хворих в стані предіабету, т. Е. НТГ. В якості вторинних кінцевих точок оцінюється ризик серцево-судинних ускладнень. Валсартан призначається в дозі 160 мг / добу. Тривалість спостереження складе 6 років. Результати очікуються до 2008 р

У дослідженнях ONTARGET і TRANSCEND базовим препаратом є телмісартан (Мікардіс). Даний препарат останнього покоління АРА має цілий ряд принципових переваг перед іншими представниками цього класу. Телмісартан відрізняється високою специфічністю і високою силою зв`язування (аффинность) до АТ 1 рецепторів, є ліпофільним препаратом, який проникає безпосередньо в тканини-мішені з високою активністю локальної РАС, практично не виводиться нирками, що робить його безпечним у хворих з нирковою недостатністю, і володіє 24 -Часовий профілем дії.

Крім того, в дослідженнях Benson S. С. і співавт. було виявлено, чч`о телмісартан на відміну від інших сартанів володіє додатковим властивістю усувати інсулінорезистентність тканин. Ця властивість пов`язана не тільки з блокадою РАС, але і з додатковим впливом препарату на специфічні PPAR&gamma - рецептори клітин, які відіграють ключову роль у розвитку інсулінорезистентності. Ці рецептори розташовуються переважно в ядрах клітин жирової і м`язової тканини. У лікуванні ЦД 2 типу застосовуються препарати - тіазолідиндіони - які з`єднуються з PPARy-рецепторами в ядрах клітин і змінюють транскрипцію генів, що регулюють метаболізм жирів і вуглеводів.

В результаті підвищується транспорт глюкози і вільних жирних кислот з крові в тканини. До Тіазолідиндіони, зареєстрованим для лікування ЦД 2 типу, відносяться піоглітазон (Актос) і розиглітазон (Авандія). Benson S. С. і співавт. показали, що телмісартан, як і тіазолідиндіони, є агоністом РРАК&gamma - рецепторів. За силою зв`язування з цими рецепторами він поступається Тіазолідиндіони тільки в 3 рази, однак перевершує всі інші Сартана в 10 і більше разів.


З огляду на здатність телмісартана усувати інсулінорезистентність, стає зрозумілим його позитивний вплив на метаболізм ліпідів, продемонстрований в дослідженнях G. Derosa (2004), де при лікуванні телмісартаном спостерігалося достовірне (на 20%) зниження рівня тригліцеридів крові без застосування інших гіполіпідемічних засобів.

У проведених у цей час дослідженнях ONTARGET і TRANSCEND, де в якості базового препарату застосовується телмісартан, особливу увагу буде приділено оцінці ризику розвитку ЦД типу 2. Результати дослідження планується отримати до 2007 року.

Таким чином, в даний час результати застосування блокаторів РАС, отримані в ході рандомізованих клінічних досліджень, вселяють надію, що призначення препаратів цієї групи у хворих з АГ з ризиком розвитку метаболічних порушень дозволить здійснювати своєчасну профілактику не тільки ССЗ, але і навислої загрози всесвітньої епідемії СД .

Дідів І.І., Шестакова М.В.