Лікування артеріальної гіпертензії при сд. Препарати центральної дії

Відео: Внутріочне тиск: симптоми і лікування

У 60-70-ті роки XX ст. препарати центральної дії (клонідин, гуанфацин, гуанабенз, &alpha - метилдофа) займали 1-е місце серед засобів вибору в лікуванні гіпертонічну хворобу. Такий підхід до лікування АГ був абсолютно виправданий, оскільки роль ЦНС у розвитку АГ, детально розроблена вітчизняним ученим Г. Ф. Лангом, не викликає сумнівів. Приблизно у 30% хворих АГ виявляється гіперактивність СНС, яка проявляється підвищенням артеріального тиску, тахікардією, збільшенням серцевого викиду, антінатрійурезом.


У хворих на ЦД типу 2 гіперактивність СНС грає ключову роль в розвитку АГ. Причиною такої високої активності СНС при СД типу 2 є виражена ІР периферичних тканин. ІР виявляється у 90-95% хворих, що мають поєднання СД типу 2 і АГ. Довгий час зберігається ІР компенсується надмірною продукцією інсуліну &beta - клітинами підшлункової залози (гиперинсулинемией). Б свою чергу, інсулін є потужним стимулятором СНС. Здатність інсуліну активувати СНС була встановлена в 1980-х роках, коли в дослідженнях на здорових добровольцях було показано, що тривала інфузія інсуліну викликає дозозалежне підвищення рівня норадреналіну в крові приблизно в 1,5-2 рази.

У хворих на ЦД типу 2 інфузія інсуліну протягом 45 хв (в умовах еуглікеміческого гіперінсулінеміческого Клемпа) підвищує концентрацію норадреналіну в артеріальній крові на 64%. Максимальна стимуляція СНС спостерігається у яєць з ІР, АГ і ожирінням, у яких додаткова інфузія інсуліну вже не призводить до ще більшої активації СНС. У дослідженні К. D. Ward у хворих на ожиріння була продемонстрована пряма кореляційна залежність між концентрацією інсуліну в крові, рівнем артеріального тиску і екскрецією норадреналіну з сечею, що зайвий раз підтверджує безсумнівну патогенетичну взаємозв`язок між активністю СНС, гиперинсулинемией і АГ.

Механізм впливу інсуліну на СНС до кінця не ясний. Припускають, що інсулін може активувати СНС шляхом прямого впливу на ЦНС, проникаючи через гематоенцефалічний бар`єр в перивентрикулярна область гіпоталамуса, де зв`язуючись зі своїми рецепторами на поверхні нейронів, блокує активність парасимпатичної нервової системи і, навпаки, активує СНС. G. М. Reaven - основоположник метаболічного синдрому - припустив, що причиною гіперактивації СНС може бути ІР. Ця теорія пов`язана з думкою про те, що СНР залучена в регуляцію адаптивного термогенеза у відповідь на прийом їжі (харчовий термогенез).

У стані голодування необхідна економія харчової енергії, тому СНС знаходиться в загальмованому стані (уповільнюється ЧСС, знижується обмін катехоламінів). Навпаки, якщо людина отримує надмірну кількість калорій, то організму необхідно їх витратити для підтримки стабільного гомеостазу. Для цього активується СНС (підвищується викид катехоламінів), і калорії спалюються. Аналогічна ситуація спостерігається в умовах ІР, коли глюкоза в надлишку надходить в ядра гіпоталамуса, що гальмує передачу блокуючих імпульсів на симпатичні центри довгастого мозку.


У той же час існує і зворотна гіпотеза про те, що ні ІР є першопричиною гіперактивації СНС, а висока активність СНС призводить до розвитку ІР На користь цієї гіпотези свідчить зниження індексу ІР на тлі застосування АБ.

Настільки очевидна взімосвязь гіперактивності СНС з наявністю ІР і АГ у осіб з метаболічним синдромом і у хворих на ЦД типу 2 робить обгрунтованим і необхідним застосування препаратів центральної дії, які блокують гіперактивність СНС, в лікуванні АГ.

У міру накопичення досвіду застосування препаратів центральної дії I покоління (клонідин, метилдофа) стало очевидним, що спектр небажаних побічних явищ, пов`язаних з прийомом цих препаратів (седативний ефект, сонливість, депресія, головний біль, сухість у роті, розвиток еректильної дисфункції, синдром відміни ), перешкоджає їх широкому призначенням у хворих з АГ, особливо у хворих на ЦД. Основна причина перерахованих побічних реакцій препаратів центральної дії старої генерації полягає в тому, що вони селективно (&alpha - метилдофа) або неселективно (клонідин) активують &alpha-2-АР як в різних ядрах головного мозку, так і в периферичних залозах. Седативний ефект цих препаратів обумовлений активацією &alpha-2-AP nucleus caeruleus (блакитне ядро) головного мозку, а сухість у роті - впливом на &alpha-2-АР слинних залоз.


В кінці 1980-х років було виявлено, що в ростральними Вентра-латеральному ядрі довгастого мозку, яке нерідко називають вазомоторним центром, крім &alpha-2-АР локалізуються і I1-ІР, стимуляція яких призводить до блокади імпульсів, що йдуть по еферентних симпатичних нервових волокнах до надниркових залоз, нирок, серця і судин. В результаті знижується викид катехоламінів в наднирниках, підвищується екскреція натрію нирками, знижуються серцевий викид і ЧСС. Сумарно блокада центральної ланки СНС на рівні довгастого мозку призводить до вираженого гіпотензивним ефекту.

Крім центральних I1-ІР, що локалізуються в ядрах довгастого мозку, були виявлені і периферичні I1-ІР: в нирках, надниркових залозах, підшлунковій залозі, жирової тканини. При стимуляції I1-ІР в нирках відбувається зменшення ниркової реабсорбції натрію і води, в надниркових залозах - зниження викиду катехоламінів, в підшлунковій залозі - збільшення секреції інсуліну &beta - клітинами, в адипоцитах - посилення ліполізу. Таким чином, стимуляція периферичних I1-ІР підсилює гіпотензивний ефект, викликаний блокадою центральної СНС, і забезпечує додаткове сприятливе метаболічну дію - підвищення секреції інсуліну і посилення ліполізу, що особливо важливо при лікуванні хворих з метаболічним синдромом і ЦД типу 2.

Виявлення центральних I1-ІР послужило підставою для створення нового покоління препаратів центральної дії - селективних агоністів I1-ІР, які не мають перехресної взаємодії з &alpha-2-АР, що забезпечило цих препаратів високу антигіпертензивну активність без супутніх побічних ефектів. Сьогодні в клінічній практиці застосовуються два препарати цієї групи - моксонидин (цинт, Фізіотенс) і рилменідин (альбарел).

До теперішнього часу проведено кілька клінічних досліджень з оцінки ефективності одного з перших препаратів групи агоністів I1-ІР - моксонидина - у хворих з метаболічним синдромом. У дослідженні TOPIC (Trial Of Physiotens in Combination), що проводився в кількох центрах Великобританії, оцінювали ефективність моно- і комбінованої терапії Физиотенз (моксонидин) у 650 хворих з АГ протягом 3 міс. лікування. У 52% хворих відзначався задовільний гіпотензивний ефект при монотерапії Физиотенз в дозі 0,4 мг / добу- 48% хворих були переведені на комбіновану терапію (додатково 10 мг еналаприлу, або 5 мг амлодипіну, або 12,5 мг гипотиазида).

Комбінація препаратів дозволила додатково досягти цільових значень АТ у 22% хворих в комбінації з гипотиазидом, у 27% хворих в комбінації з еналаприлом і у 47% хворих в комбінації з амлодипіном. Частота побічних ефектів у всіх групах хворих була низькою. Таким чином, дане дослідження продемонструвало, що Фізіотенс (моксонидин) є ефективним і добре стерпним препаратом як при монотерапії, так і в комбінації з іншими препаратами.

Дослідження А. Е Sanjuliani і співавт. ставило завдання визначити не тільки антигипертензивную активність моксонидина, але і його вплив на показники активності СНС, РАС, лептину і метаболічний профіль у 40 хворих з ожирінням і АГ. Дослідження тривало 4 міс. Було показано, що моксонідин ефективно знижує артеріальний тиск, пригнічує активність СНС (знизилася концентрація адреналіну і норадреналіну плазми), зменшує прояви ІР (індекс НОМА знизився на 18%), не впливаючи на активність РАС.

Показники ліпідного обміну не змінювалися. Таким чином, проведені дослідження показали, що моксонідин є не тільки ефективним антигіпертензивним засобом, але і препаратом, що знижує індекс ІР і не надають негативного впливу ліпідний обмін. За даними дослідження Е. С. Кааn і співавт., Цей препарат достовірно знижував рівень гіперглікемії натще, що найімовірніше пов`язано зі стимуляцією I1-ІР в інсулінсекретірующіх клітинах підшлункової залози.

З огляду на позитивний профіль метаболічної дії агоністів I1-ІР - усунення ІР, зниження гіперглікемії, нейтральність по відношенню до липидному обміну, найбільш виправдано застосовувати ці препарати у хворих на ЦД типу 2. В останні роки активно вивчається ефективність і безпеку застосування нового препарату цієї групи - рілменідіна ( альбарела) - у хворих на ЦД типу 2.

У 2000 року були проведені багатоцентрове контрольоване подвійне сліпе пілотне порівняльне дослідження ефективності рілменідіна (в дозі 1 мг / добу одноразово) і каптоприлу (в дозі 50 мг / добу в 2 прийоми) у хворих на ЦД типу 2 і АГ. Через 6 міс. спостереження в обох групах відзначені рівний антигіпертензивний ефект і рівна ступінь зниження МАУ (від 160 до 56 мг / сут в групі рилменидина і від 144 до 54 мг / сут в групі каптоприлу).

У 2004 р був завершений великий ретроспективний аналіз ефективності та переносимості 12-місячного лікування рилменидином в популяції хворих з АГ, що включала понад 18 тис. Осіб, з яких близько 3 тис. Хворих мали ЦД типу 2. Після закінчення спостереження майже 80% хворих залишалися на монотерапії препаратом, 12,5% хворих отримували комбінацію 2 препаратів і 2,3% - комбінацію 3 препаратів. Супутня терапія включала в основному діуретики (37%), ББ (11,5%), АК (15,6%) і іАПФ (18,7%). Доза рілменідіна становила 1-2 мг / сут. У 70% хворих при монотерапії рилменидином ДАТ нормалізувався вже через 3 міс. від початку лікування. При цьому середній рівень глікемії натщесерце знизився з 7,2 до 6,8 ммоль / л, рівень ТГ крові - з 1,76 до 1,63 ммоль / л. Сумарно кількість хворих з гіпертригліцеридемією на тлі прийому рилменидина знизилося на 25%.

Переносимість рілменідіна у хворих на ЦД типу 2 в зазначеному дослідженні була високою. Тільки 2,9% хворих припинили лікування через побічні ефекти. Порівняння спектру небажаних явищ на фоні застосування рілменідіна, моксонидина і клонідину представлено.


Як випливає з представлених даних, рилменідин характеризується добре переноситься, яка не поступається моксонидином. Частота такого поширеного побічного явища, як сухість у роті навіть нижче, ніж на фоні прийому моксонідин. Ймовірно, це пов`язано з надзвичайно високою спорідненістю і специфічністю рілменідіна щодо I1-ІР.

Органопротектівние властивості агоністів ІР

Агоністи I1-ІР, і зокрема рилменідин, зарекомендували себе як високоефективні кардіопротектори, що сприяють зменшенню ГЛШ. У літературі існують експериментальні докази можливої нейропротектівний активності агоністів I1-ІР. Так, в дослідженні D. J. Reis і співавт. за допомогою рілменідіна вдалося зменшити обсяг ділянки ішемії мозку у гіпертензивних щурів. Поки залишається маловивченим нефропротективний ефект цих препаратів. Патофізіологічні дослідження свідчать про важливу роль СНС і катехоламінів в регуляції внутрішньониркової гемодинаміки, мікроциркуляції та функціональної активності клітин ниркових клубочків. Проведені експериментальні роботи показали, що агоністи I1-ІР гальмують розвиток гломерулосклероза у щурів з субтотальной Нефректомія. Однак великих клінічних досліджень, що підтверджують цю гіпотезу, поки не проводилося.

Таким чином, агоністи I1-ІР при ЦД типу 2 або метаболічному синдромі в даний час знаходять все більше застосування. Ці препарати, володіючи високою антигіпертензивної активністю, наділені мінімальним спектром побічних ефектів і сприятливим впливом на метаболічні параметри. Тому при антигіпертензивної терапії хворих на ЦД типу 2 ці препарати практично не мають протипоказань на відміну від деяких інших груп препаратів.


На закінчення хотілося б відзначити, що «ренесанс» інтересу до препаратів центральної дії, а саме до препаратів нового покоління - агонистам I1-ІР - невипадковий. Він грунтується на величезній доказовій базі, яка свідчить про ефективність і безпеку застосування цих препаратів у хворих з АГ, особливо у хворих з метаболічним синдромом і ЦД типу 2. Отримані в короткострокових дослідженнях дані про хорошу переносимість цих препаратів (зокрема, рілменідіна), їх здатності підвищувати чутливість тканин до інсуліну, знижувати МАУ у хворих на ЦД типу 2, зменшувати ГЛШ обґрунтовують доцільність тривалих рандомізованих контрольованих досліджень з метою вивчення органопротектівних властивостей цієї групи препаратів у хворих на ЦД і АГ.

Загальні рекомендації з лікування хворих на ЦД з АГ препаратами центральної дії

• Препарати центральної дії старого покоління (клонідин, &alpha - метилдофа та ін.) не рекомендується застосовувати у хворих на ЦД в зв`язку з високою частотою небажаних побічних явищ.
• Препарати центральної дії з групи агоністів I1-ІР (моксонидин, рилменідин) не роблять побічної дії, характерного для препаратів старого покоління, і володіють сприятливим метаболічним профілем дії: знижують ІР, гіперглікемія, нейтральні по відношенню до липидному обміну. У зв`язку з цим їх можна рекомендувати для лікування АГ у хворих з метаболічним синдромом і ЦД типу 2.
• Монотерапія агоністами I1-ІР ефективна у 40-50% хворих, в зв`язку з чим рекомендується застосування цих препаратів у складі комбінованої терапії з іншими антигіпертензивними засобами.
• Органопротектівние властивості препаратів потребують додаткового вивчення в ході рандомізованих клінічних досліджень.

Дідів І.І., Шестакова М.В.