Ендокрінологіясахарний діабет типу 2 (патогенез і лікування)

ЗАхарн діабет (ЦД) типу 2 був і залишається найважливішою медико-соціальнойпроблемой нашого часу, що обумовлено його значною поширеністю, а також передчасної інвалідизації і смертю хворих, страдающіхданним захворюванням.
Добре відомо, що передчасна інвалідізаціяі смертність хворих на ЦД типу 2 в першу чергу пов`язана з його макроваскулярниміосложненіямі, а саме з тими чи іншими проявами атеросклерозу (ІХС, гострий інфаркт міокарда, інсульт, гангрена нижніх конечностейі ін.).
Численні дослідження виявили пряму завісімостьмежду ступенем компенсації вуглеводного обміну, термінами вознікновеніяі темпами прогресування макро- і мікроваскулярних осложненійСД типу 2. У зв`язку з цим досягнення компенсації вуглеводного обменаявляется найважливішою ланкою в комплексі заходів, направленнихна запобігання розвитку або уповільнення темпів прогрессірованіяпоздніх ускладнень даного захворювання.
СД типу 2 - гетерогенне захворювання. Обязательнимусловіем його успішної терапії є вплив на всі ізвестниезвенья патогенезу даного захворювання.

патогенез

У настоящеевремя ключовими ланками патогенезу ЦД типу 2 вважають інсулінорезистентність (ІР), порушення секреції інсуліну, підвищення продукції глюкозипеченью, а також спадкову схильність і особенностіобраза життя і харчування, що ведуть до ожиріння.
Роль спадковості в розвитку ЦД типу 2 не викликає сумніву. Багаторічні дослідження показали, що у монозіготнихблізнецов конкордантность для СД типу 2 наближається до 100%. Гіподінаміяі надмірне харчування призводять до розвитку ожиріння, посилюючи темсамим генетично детерміновану ІР і сприяючи реалізаціігенетіческіх дефектів, які безпосередньо відповідальні заразвітіе СД типу 2.
Ожиріння, особливо висцеральное (центральне, андроидное, абдомінальне), відіграє важливу роль як в патогенезеІР і пов`язаних з нею метаболічних розладів, так і СД типу2. Це обумовлено особливостями вісцеральних адипоцитів, коториехарактерізуются зниженою чутливістю до антіліполітіческомудействію інсуліну і підвищеною чутливістю до ліполітіческомудействію катехоламінів. У зв`язку з цим в вісцеральної жіровойткані активізується процес ліполізу, що в свою чергу приводитк вступу великої кількості вільних жирних кислот (СЖК) в портальну циркуляцію, а потім - в системний кровоток.В печінки СЖК перешкоджають зв`язування інсуліну з гепатоцитами, що, з одного боку, сприяє системної гіперінсулінемії, а з іншого - посилює ІР гепатоцитів і пригнічує інгібірующійеффект гормону на печінковий глюконеогенез (ГНГ) і глікогеноліз.Последнее обставина обумовлює підвищену продукцію глюкозипеченью. Висока концентрація СЖК в периферичному кровотоці усугубляетІР скелетних м`язів і перешкоджає утилізації глюкози миоцитами, що призводить до гіперглікемії і компенсаторної гіперінсулінеміі.Такім чином, формується порочне коло: збільшення концентрацііСЖК веде до ще більшої ІР на рівні жирової, м`язової і печеночнойткані, гіперінсулінемії, активації ліполізу і ще більшого нарастаніюконцентраціі СЖК. Гіподинамія також посилює наявну ІР, таккак транслокация транспортерів глюкози (ГЛЮТ-4) в м`язовій тканині стані спокою різко знижена.
Інсулінорезистентність, зазвичай має местопрі СД типу 2, являє собою стан, характерізующеесянедостаточним біологічним відповіддю клітин на інсулін при егодостаточной концентрації в крові. В даний час ІР в большейстепені пов`язують з порушенням дії інсуліну на пострецепторномуровне, зокрема зі значним зниженням мембранної концентрацііспеціфіческіх транспортерів глюкози (ГЛЮТ-4, ГЛЮТ-2, ГЛЮТ-1).
Одними з найважливіших наслідків ІР являютсядісліпопротеінемія, гіперінсулінемія, артеріальна гіпертензіяі гіперглікемія, які в даний час розглядаються какглавние фактори ризику розвитку атеросклерозу.

Порушення секреції інсуліну у хворих на ЦД типу2 зазвичай виявляється вже до моменту маніфестації захворювання. Так, у хворих знижена перша фаза секреції інсуліну при внутрівеннойнагрузке глюкозою, відстрочений секреторний відповідь на прийом смешаннойпіщі, підвищена концентрація проінсуліну і продуктів його метаболізму, порушена ритміка коливань секреції інсуліну. Можливо, що Нара етапі порушення толерантності до глюкози провідна роль візмененіі секреції інсуліну належить підвищенню концентрацііСЖК (феномен ліпотоксічності). Надалі збільшення нарушеніясекреціі інсуліну і розвиток з плином часу його относітельногодефіціта відбувається під впливом гіперглікемії (феномен глюкозотоксичности) .До того ж компенсаторні можливості b-клітин у осіб з ІР нерідко обмежені в зв`язку з генетіческімдефектом глюкокинази і / або транспортера глюкози ГЛЮТ-2, ответственнихза секрецію інсуліну у відповідь на стимуляцію глюкозою. Отже, досягнення і підтримання нормогликемии буде не тільки замедлятьтемпи розвитку пізніх ускладнень ЦД типу 2, але і в некоторойстепені перешкоджати порушенню секреції інсуліну.
Хронічна підвищена продукція глюкози печеньюявляется раннім ланкою в патогенезі СД типу 2, що призводить, зокрема, до гіперглікемії натще. Надлишковий приплив вільних жирних кислот (СЖК) в печінку при липолизе вісцерального жиру стимулює ГНГза рахунок збільшення продукції ацетил-СоА, придушення актівностіглікогенсінтази, а також надлишкового утворення лактату. Крімтого, надлишок СЖК інгібують захоплення і интернализацию інсулінагепатоцітамі, що посилює ІР гепатоцитів з усіма витекающіміпоследствіямі.
Таким чином, підсумовуючи викладене, в настоящеевремя патогенез ЦД типу 2 можна представити у вигляді схеми (рис.1).

лікування

Підбір адекватнойкомплексной терапії та досягнення компенсації захворювання у больнихСД типу 2 представляє значні труднощі. Найімовірніше всегоето обумовлено значною гетерогенністю СД типу 2, що затрудняетподбор оптимального з патогенетичної точки зору лікування вкаждом конкретному випадку.
Для досягнення компенсації ЦД типу 2 назначеннаятерапія повинна максимально впливати на всі відомі звеньяпатогенеза даного захворювання.
Перш за все хворі повинні бути навчені прінціпамтерапіі СД типу 2, дотримуватися низькокалорійну дієту, по возможностірасшірять фізичне навантаження і мати засоби самоконтролю длягібкой корекції цукрознижувальних засобів.
Однак в більшості випадків, не дивлячись на строгоесоблюденіе дієти, для забезпечення компенсації захворювання, требуетсяназначеніе медикаментозної цукрознижувальної терапії.
В даний час в лікуванні хворих на ЦД типу2 використовуються інгібітори a-глюкозидаз, метформін, засоби, що стимулюють секрецію інсуліну (похідні сульфонілсечовини, похідні бензойної кислоти), інсулін.
інгібітори a-глюкозидаз представляютсобой псевдотетрасахарід (акарбоза) і псевдомоносахаріди (міглітол) .Механізм дії даних препаратів полягає в наступному: конкуріруяс моно- і дисахаридами за місця зв`язування на піщеварітельнихферментах, вони сповільнюють процеси послідовного расщепленіяі всмоктування вуглеводів по всьому тонкому кишечнику, що приводитк зниження рівня постпрандиальной гіперглікемії і полегшує достіженіекомпенсаціі вуглеводного обміну. У вигляді монотерапії інгібіториa-глюкозидаз найбільш ефективні при нормальній глікеміінатощак і незначною посталиментарной гіперглікемії, а такожв комбінації з іншими цукрознижувальними препаратами. Основнимпобочним ефектом інгібіторів a-глюкозідазявляются метеоризм і діарея, в зв`язку з чим вони протівопоказанипаціентам з виразковим колітом і грижами різної локалізації.
Похідні сульфонілсечовини (ПСМ) являютсяобязательним ланкою в комплексній терапії ЦД типу 2, так як збігом часу порушення секреції інсуліну b-клітинами і його відносний дефіцит спостерігається практично всіх хворих на ЦД типу 2.

ПСМ другої генерації

Механізм дії ПСМ связансо здатністю останніх стимулювати секрецію ендогенного інсуліну, особливо в присутності глюкози. Препарати цієї групи обладаютспособностью зв`язуватися зі специфічними рецепторами на поверхностімембран b-клітин. Зазначене связиваніепріводіт до закриття АТФ-залежних калієвих каналів і деполярізаціімембран b-клітин, що в свою чергу сприяє відкриттю кальцієвих каналів ібистрому надходженню кальцію всередину цих клітин. Даний процесспріводіт до дегрануляції і секреції інсуліну, у зв`язку з чим егоконцентрація в крові і печінки зростає. Це сприяє утілізацііглюкози гепатоцитами і периферійними клітинами і зниження уровняглікеміі.
В даний час в терапії хворих на ЦД типу2 в основному застосовуються ПСМ другої генерації. У порівнянні СПСМ першої генерації вони надають в 50-100 разів більше вираженнийсахаросніжающій ефект, що дозволяє використовувати їх в малихдозах.
Починати терапію ПСМ другої генерації следуетс мінімальних доз, поступово збільшуючи дозу в міру необходімості.В кожному конкретному випадку дозу препарату слід підбирати індивідуально, пам`ятаючи про високий ризик гіпоглікемічних станів у осіб пожілогоі старечого віку.
глібенкламід має виражену сахаросніжающімеффектом, в зв`язку з чим призначення його на ранніх стадіях заболеваніяможет привести до гіпоглікемічних станів. Мікронізірованниеформи глибенкламида (1,75 і 3,5 мг) мають високу біодоступностьюі низьким ризиком розвитку гіпоглікемічних станів.
гліпізид також надає достаточновираженний цукрознижувальний ефект. При цьому даний препарат представляетмінімальную небезпеку в плані гіпоглікемічних реакцій. Указанноепреімущество гліпізиду обумовлено відсутністю кумулятивного ефекту, оскільки утворюються при його інактивації в печінці метаболітине мають гіпоглікемізуючих дією. В даний час пріменяетсяновая пролонгована ГІТС форма гліпізиду - Глібенез ретард (глюкотрол XL) (GITS - гастроинтестинальная терапевтіческаяформа), яка забезпечує оптимальний вміст препаратав крові при одноразовому прийомі.
гліквідон є сахароснижающим препаратом, призначення якого можливо в осіб із захворюваннями нирок. Около95% отриманої дози препарату виводиться через шлунково-кішечнийтракт і лише 5% - через нирки. Багатоцентрове вивчення действіягліквідона на функцію печінки довело можливість його безопасногопрімененія у осіб з порушенням її функції.
гліклазид крім сахаросніжающегоеффекта робить позитивний вплив на мікроциркуляцію, сістемугемостаза, деякі гематологічні показники і реологіческіесвойства крові, що є вкрай актуальним для хворих СДтіпа 2. Перераховані ефекти гліклазиду обумовлені його способностьюсніжать ступінь агрегації тромбоцитів, збільшуючи індекс їх относітельнойдезагрегаціі, і в`язкість крові.
Глімепірид - новий ПСМ, в отличиеот всіх перерахованих вище препаратів, зв`язується з іншим рецепторомна мембрані b-клеткі.Указанное якість препарату проявляється у вигляді особливості егофармакокінетікі і фармакодинаміки. Так, при одноразовому прімененііглімепіріда підтримується його постійна концентрація в крові, необхідна для забезпечення сахароснижающего ефекту в теченіе24 ч. Особливості асоціації глімепіриду з рецептором способствуютбистрому настання цукрознижувальної дії, а діссоціаціяс тим же рецептором - практично виключає ризик гіпоглікеміческіхсостояній.
Побічні ефекти при застосуванні ПСМ, як правило, спостерігаються у виняткових випадках і проявляються діспепсіческімірасстройствамі, відчуттями металевого смаку в роті, аллергіческіміреакціямі, лейко- і тромбоцитопенією, агранулоцитозом. Перечісленниенежелательние наслідки застосування цих препаратів вимагають сніженіядози або їх повного скасування і практично не спостерігаються при іспользованііПСМ другої генерації.
Протипоказанням для призначення ПСМ являютсяСД типу 1 і все його гострі ускладнення, вагітність і лактація, ниркова і печінкова недостатність, приєднання гострого інфекціонногозаболеванія, великі чи порожнинні операції, прогрессірующеесніженіе маси тіла хворого при незадовільних показателяхсостоянія вуглеводного обміну, гострі макроваскулярних ускладнення (інфаркт міокарда, інсульт, гангрена).
бігуаніди почали застосовуватися потяг хворих на ЦД типу 2 в ті ж роки, що і ПСМ. Однак в связіс частими випадками виникнення лактацидоза при прийомі фенформінаі буформіна похідні гуанідину практично були виключені ізтерапіі хворих на ЦД типу 2. Єдиним препаратом, разрешеннимк застосування в багатьох країнах, залишався метформин.
Аналіз результатів лікування хворих на ЦД типу 2 в останнє десятиліття у всьому світі показав, що призначення одніхлішь ПСМ, як правило, недостатньо для досягнення компенсацііСД типу 2. З огляду на дану обставину, в терапії хворих СДтіпа 2 в останні роки знову став широко застосовуватися метформін.Данному обставині у чому сприяло придбання новихзнаній про механізм дії даного препарату. Зокрема, ісследованіяпоследніх років показали, що ризик летального підвищення в кровіуровня молочної кислоти на тлі тривалого лікування метформіномсоставляет всього лише 0,084случая на 1000 хворих на рік, що в десятки разів нижче ризику развітіятяжелих гіпоглікемічних станів при терапії ПСМ або інсуліном.Соблюденіе протипоказань до призначення метформіну ісключаетріск розвитку зазначеного побічного ефекту.
Механізм дії метформіну корінним образомотлічается від такого ПСМ, в зв`язку з чим може успішно пріменятьсякак у вигляді монотерапії ЦД типу 2, так і в комбінації з последніміі інсуліном. Антигіперглікемічний ефект метформіну перш всегосвязан зі зниженням продукції глюкози печінкою. Описане действіеметформіна обумовлено його здатністю пригнічувати ГНГ, блокіруяферменти даного процесу в печінці, а також продукцію СЖК і окісленіежіров. Важливою ланкою в механізмі дії метформіну являетсяего здатність знижувати наявну при СД типу 2 ІР. Даний еффектпрепарата обумовлений здатністю метформіну активувати тірозінкіназуінсулінового рецептора і транслокацию ГЛЮТ-4 і ГЛЮТ-1 в мишечнихклетках, стимулюючи тим самим утилізацію глюкози м`язами. Крімтого, метформін підсилює гліколіз в тонкому кишечнику, що уповільнює процес надходження глюкози в кров після пріемапіщі і знижує рівень постпрандіальної гіперглікемії. Помімоперечісленного дії метформіну на вуглеводний обмін следуетподчеркнуть його позитивний вплив на метаболізм ліпідів, чточрезвичайно важливо при СД типу 2. Доведено позитивний вліяніеметформіна і на фібринолітичні властивості крові за рахунок подавленіяінгібітора активатора плазміногену-1, рівень якого значітельноповишен при СД типу 2.
Показаннями до застосування метформіну являютсяневозможность досягнення компенсації захворювання у осіб з ЦД типу2 (в першу чергу з ожирінням) на тлі дієтотерапії. Комбінаціяметформіна і ПСМ сприяє досягненню кращих результатів леченіяСД типу 2. Поліпшення контролю СД при поєднанні метформіну і ПСМобусловлено різноманітним типом впливу цих лекарственнихпрепаратов на патогенетичні ланки СД типу 2. Призначення метформінабольним СД типу 2, получающімінсулінотерапію, перешкоджає збільшенню маси тіла.
Початкова добова доза метформіну зазвичай составляет500 мг. При необхідності через тиждень від початку терапії при условііотсутствія побічних ефектів доза препарату може бути увелічена.Максімальная добова доза метформіну становить 3000 мг. Прінімаютпрепарат разом з їжею.
Серед побічних ефектів дії метформінаследует відзначити лактацидоз, діарею та інші диспепсичні явища, металевий присмак у роті, редкотошноту і анорексію, які зазвичай швидко зникають при сніженіідози. Запекла діарея є показанням для відміни метформіну.
При тривалому прийомі метформіну у великих дозахследует пам`ятати про можливість зниження всмоктування в шлунково-кішечномтракте вітамінів В12 і фолієвої кислоти, а при необхідності віндівідуальном порядку вирішувати питання про додаткове назначенііперечісленних вітамінів.
З огляду на здатність метформіну посилювати анаеробнийгліколіз в тонкому кишечнику в поєднанні з придушенням ГНГ в печінці, слід контролювати вміст лактату в крові не рідше 2 розв році. При появі скарг з боку хворого на м`язові боліследует негайно дослідити рівень лактату, а при возрастаніісодержанія в крові останнього ілікреатініна лікування метформіном слід припинити.
Протипоказаннями до призначення метформіну являютсянарушеніе функції нирок (зниження кліренсу креатиніну нижче 50мл / хв або підвищення креатиніну в крові вище 1,5 ммоль / л), посколькупрепарат практично не метаболізується в організмі і екскретіруетсяпочкамі в незміненому вигляді, а також гіпоксичні стану любойпріроди (недостатність кровообігу, дихальна недостатність, анемія, інфекції), зловживання алкоголем, вагітність, лактаціяі вказівку на наявність лактацидоза в анамнезі.
У разі неможливості досягнення компенсацііСД на тлі прийому пероральних цукрознижувальних препаратів (ПССП) рекомендується переведення хворих на комбіновану терапію ПСМ і / іліметформіном і інсуліном, або на монотерапію інсуліном. За длітельностіпрімененія і виду інсулінотерапію можна классіфіціроватьследующім чином.
Тимчасова короткострокова інсулінотерапія обичноназначается при стресових ситуаціях (ГІМ, ГПМК, операції, травми, інфекції, запальні процеси та ін.) В зв`язку з різким повишеніемпотребності в інсуліні в ці періоди. При одужанні і сохраненіісобственной секреції інсуліну хворий знову перекладається на обичнуюдля нього цукрознижувальної терапії.
Повсякденне цукрознижувальна терапія в подавляющембольшінстве випадків в цей період скасовується. Призначається інсулінкороткого дії під контролем глікемії і пролонгований інсулінперед сном. Кількість ін`єкцій інсуліну залежить від рівня глікемії стану хворого.
Тимчасова долгосрочнаяінсулінотерапія призначається в таких ситуаціях:

• Для ліквідації стану глюкозотоксічностідо відновлення функції b-клітин.
• Наявність тимчасових протівопоказанійк прийому ПССП (гепатит, вагітність та ін.)
• Тривалі запальні процеси (синдром діабетичної стопи, загострення хронічних захворювань).

При наявності протівопоказанійк прийому ПССП повсякденне цукрознижувальної терапії скасовують, при відсутності таких її можна зберегти. При наявності протівопоказанійк прийому ПССП перед сніданком і перед сном призначають пролонгірованнийінсулін. У разі постпрандиальной гіперглікемії при даному леченііперед їжею призначають інсулін короткої дії. При отсутствііпротівопоказаній до прийому ПССП одержувані цукрознижувальні препаратине скасовують, а перед сном і при необхідності перед завтракомназначают пролонгований інсулін. За ліквідації глюкозотоксичность одужання хворого переводять на звичайну сахаросніжающуютерапію.

Постійна інсулінотерапія назначаетсяв наступних випадках:

• при виснаженні b-клітин і зниження як базальної, так і стимульованої секреції власного інсуліну (С-пептідбазальний lt; 0,2 нмоль / л, С-пептид стимульований lt; 0,6нмоль / л) -
• при наявності протівопоказанійк застосування ПССП (захворювання печінки, нирок, крові, індівідуальнаянепереносімость ПССП) -
• при наявності протівопоказанійілі неефективності метформіну для нормалізації глікемії натщесерце.

Повсякденну сахаросніжающуютерапію скасовують. Призначають комбінацію інсуліну короткого действіяперед основними прийомами їжі і пролонгованої інсуліну передсном і перед сніданком. При наявності протипоказань або нееффектівностіметформіна для нормалізації глікемії натще призначають комбінірованнуютерапію у вигляді ПСМ днем і пролонгованої інсуліну перед сном.
Показаннями до моноінсулінотерапіі при СД типу2 є:

• дефіцит інсуліну, подтвержденнийклініческі і лабораторно
• абсолютні протипоказання кпрімененію ПССП (захворювання нирок, печінки, крові, вагітність, лактація).

Моноінсулінотерапіяпрі СД типу 2 може призначатися як у вигляді традиційної, так і в вигляді інтенсифікований інсулінотерапії.
Интенсифицированную ІТ можна призначати лішьбольним зі збереженим інтелектом, прекрасно навчене прінціпамтерапіі СД, тактиці поведінки при невідкладних станах, самоконтролюі в обов`язковому порядку мають кошти для його осуществленія.Учітивая, що інтенсифікований ІТ може збільшувати ризик гіпоглікеміческіхсостояній, особливо небезпечних при наявності серцево-судинних захворювань, даний вид інсулінотерапії не рекомендується особам, перенесшімострий інфаркт міокарда, гостре порушення мозкового кровообігу, а також особам з нестабільною стенокардією. Зазвичай таким больнимназначают пролонгований інсулін двічі на добу, а дозу короткогоінсуліна встановлюють індивідуально залежно від планіруемогок прийому з їжею кількості вуглеводів і рівня препрандіальнойглікеміі.
сучасні критерії компенсації СД типу2, запропоновані European NIDDM Policy Group (1993), предполагаютглікемію натщесерце нижче 6,1 ммоль / л, а через 2 години після прийому їжі-нижче 8,1 ммоль / л, глікірованний гемоглобін HbA1с нижче 6,5%, аглюкозуріі, акетонурію, нормоліпідемія, АТ нижче 140/90 мм рт.ст., індекс маси тіла нижче 25.
Достіженіекомпенсаціі СД типу 2 здійснюється в кілька етапів. На первометапе лікування ліквідується декомпенсація захворювання (глікеміянатощак нижче 7,8, а після їжі нижче 10,0 ммоль / л). Доведено, що, з одного боку, зазначена гликемия вже знижує прояв глюкозотоксичность сприяє нормалізації секреції інсуліну, а з іншого - прітаком рівня глікемії натщесерце практично повністю ісключаетсяріск розвитку гіпоглікемічних епізодів, особливо у найважчий опасноеночное час.
Наступним важливим етапом лікування хворих являлосьрешеніе питання про індивідуальні умовах компенсації заболеваніяу кожного конкретного пацієнта.
Відомо, що одним з критеріїв компенсацііСД типу 2 є глікемія натще нижче 6,1 ммоль / л. У той ж час широко поширена думка, що в осіб похилого возрастакрітеріі компенсації можуть бути менш жорсткими, враховуючи опасностьвознікновенія погано розпізнаються ними гіпоглікемії. Однак не викликає сумніву той факт, що декомпенсація ЦД в осіб старческоговозраста активізує катаболические процеси, предрасполагаетк розвитку гострих і прискорює прогресування пізніх осложненійСД. Десятирічна спостереження за літніми хворими, страдающіміСД типу 2, показало, що при декомпенсації захворювання частотаінсультов і серцево-судинних захворювань різко зростає, незалежно від тривалості захворювання (M.Uusitupa і співавт., 1993) .При цьому смертність від описаних причин прогресивно увелічіваетсяпрі зростанні HbA1с з 8,7% до 9,1% (J.Kuusisto, L.Mykkanen, K.Pyorala і співавт., 1994).
Аналіз літературних даних і власний опитв досягненні компенсації захворювання у хворих на ЦД типу 2 позволяетнам стверджувати наступне: на наш погляд, незалежно отвозраста хворого, пріоритетними позиціями при виборі крітеріевкомпенсаціі в кожному конкретному випадку є збережений інтеллектпаціента, наявність у нього особистих коштів самоконтролю, ежедневнийконтроль глікемії і високий рівень знань, що дозволяє больномупрінімать правильне рішення на підставі отриманих ним при самоконтроледанних. У тому випадку, якщо хворий відповідає перечісленнимкрітеріям і, крім того, в анамнезі у нього відсутні дані нестабільної стенокардії, перенесеному гострому порушенні мозговогокровообращенія або інфаркті міокарда, слід поступово переходітьк наступної мети терапії - досягнення рівня глікемії натощакніже 6,1 ммоль / л.
література:
1. Gerich J.E. Is muscle the major site of insulinresistance in type 2 (non-insulin-dependent) diabetesmellitus? Diabetologia 1991- 34: 607-10.
2. Barnett A.H. Insulin in the Management oftype 2 Diabetes. Diabetes review international 1996- 5 (1): 12-4.
3. Colwell JA. Should we use intensive insulintherapy after oral agent failure in type 2 diabetes? DiabetesCare Aug 1996 19 (8): 896-8.
4. Niskanen-L. Drug-Therapy - Insulin-Treatmentin Elderly patients with Non-insulin-dependent Diabetes-Mellitus- A Double-Edged-Sword. Drugs & aging 1996- 8 (Iss 3): 183-92.
5. Peuchant E., Delmas-Beauvieux M.-C., CouchouronA. et al. Short-term insulin therapy and normoglycemia: effectson erythrocyte lipid peroxidation in NIDDM patients. DiabetesCare Feb 1997 20 (2): 202-7.
6. Riddle MC. Evening insulin strategy. DiabetesCare 1990- 13: 676-86.
7. Rodier-M., Colette-C., Gouzes-C. et al. Effectsof Insulin therapy upon Plasms-Lipid Fatty-Acids and Platelet-Aggregationin NIDDM with Secondary Failure to Oral Antidiabetic Agents. Diabetesresearch and clinical practice 1995- 28 (Iss.): 19-28.
8. Yki-JКrvinen H., Kauppila M., Kujansuu E. et al. Comparison of insulinregiments in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus.N Engl J Med 1992- 327 (12): 1426-33.
9. Ruoff G. The management of non-insulin dependentdiabetes mellitus in the elderly. J of Family Practice. Тисячу дев`ятсот дев`яносто три Mar- 36 (3): 329-35.
10. Klein R.,. Klein BEK., Moss SE. et al. Themedical management of hyperglycemia over a 10-year in people withdiabetes. Diabetes Care Jul 1996 19 (7): 744-50.
11. The U.K. Prospective Diabetes Study Group: U.K. Prospective Diabetes Study 16: overview of 6 years`therapyof type II diabetes: a progressive disease. Diabetes 1995- 44: 1249-58.
12. Kuusisto J. Mykkanen L. Pyorala K. et al.NIDDM and its metabolic control predict coronary heart diseasein elderly subjects. Diabetes 1994- 43: 960-7.
13. Kiiusisto J. Mykkanen L. Pyorala K. et al.NIDDM and its metabolic control are important predictors of strokein elderly subjects. Stroke 1994- 25: 1157-64.