Грібковиеінфекціі у пацієнтів з нарушенниміммунітетом

Вступ

   Інфекції, що виникають в основному у пацієнтів з місцевим іліобщім порушенням імунітету або імунодефіцитом, називаються оппортуністіческімі.Встречающіеся в Голландії глибокі мікози, грибкові інфекцііотносятся виключно до цієї категорії, хоча вони іноді наблюдаютсяі у пацієнтів, у яких явні порушення імунітету отсутствуют.В інших частинах світу зустрічаються ендемічні грибки, які частовизивают глибокі інфекції у осіб з нормальним імунітетом, такзвані первинно патогенні грибки, такі як Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis і Histoplasma capsulatum в США і Penicillium marneffei в Південно-Східній Азії, головнимчином в Таїланді. У рідкісних випадках в якості ввезених болезнейеті інфекції спостерігаються в Голландії, причому у іммунонесостоятельнихпаціентов ризик набагато вище, ніж у здорових.
Таблиця 1. Зв`язок між іммунітетомхозяіна і мікозами

   Основними збудниками опортуністичних мікозів в Голландііявляются деякі види Candida, Aspergillus і Cryptococcus neoformans.Реже зустрічаються Mucorales (збудники мукорного микоза), Pseudoallescheriaboydii, Fusarium і Trichosporon beigelii. Зростання інтенсівностілеченія гематологічних злоякісних новоутворень і увеліченіечісла пересадок органів, очевидно, зумовили збільшення чіслаоппортуністіческіх мікозів.
Можливі відносини між грибком, господарем і лікуванням представленина Мал. 1. Виникнення генералізованих грибкових інфекцій визначається балансом междувірулентностью грибка і імунітетом пацієнта. Ми не будемо рассматріватьфактори вірулентності. На захист проти грибкових інфекцій вовлеченипрактіческі всі частини імунного апарату, проте роль спеціфічнихмеханізмов господаря при різних грибкових інфекціях різна (Табл. 1). Детальніше ми розглянемо це далі при обговоренні найважливіших оппортуністіческіхмікозов.
 

  Діагностика генералізованих мікозів утруднена, посколькучасто неможливо провести відмінність між колонізацією і інфекцією (головним чином при зараженні Candida), посіви стають положітельнимілішь в пізній стадії хвороби, і на зараз не імеетсядостоверних серологічних технік для рутинної діагностики большінстваінфекцій. Лікування генералізованих мікозів також ускладнено. Доступні засоби малоефективні (в порівнянні з еффектівностьюантібіотіков проти бактерій), а застосування більш старих засобів, амфотерицину В (arnfotericine В) і флюцітозіна (flucytosine), обмежується їх токсичністю. Порушений імунітет господаря, недостатньо чутливі методи діагностики і несовершенстволеченія є причинами того, що смертність від генералізованнихмікозов все ще неприйнятно висока.

Таблиця 2. Клінічні форми інфекції Candida

Інфекції, що викликаються Candida

   Схильність і епідеміологія. Большінствоінфекцій Candida викликаються С. albicans, але може проісходітьзараженіе і такими видами, як С. parapsilosis, С. krusei, С.tropicalis і С. glabrata. Імунітет є мультифакторна іменнопротів інфекцій Candida (Див. Табл. 1). Порушення цілісності шкіри і слизових при використанні цитостатичних препаратовілі при опіках, порушення резистентності до колонізації через прімененіяантібіотіков і порушення гормонального балансу (наприклад, прісахарном діабеті) відіграють важливу роль у патогенезі поверхностнихінфекцій Candida. Гранулоцитопенія і наявність внутрісосудістихкатетеров є важливими факторами ризику кандидемії. Фактори, що зумовлюють виникнення поверхневих інфекцій, можуть такжеопосредованно привертати до розвитку кандидемії і глубокіхінфекцій. Нещодавно проведене епідеміологічне дослідженняпоказало, що це вірно в основному по відношенню до використання антібіотіков.Наше власне дослідження показало, що у пацієнтів з гранулоцитопенією, які колонізовані Candida і отримують лікування з приводу доказаннойбактеріеміі, захворюваність кандидемію може доходити до 50% [1]. Найкращою профілактикою глибоких інфекцій Candida, по нашемумненію, є строгий контроль використання антибіотиків вбольніце.

 Рис.2. Антерградная піелограммапаціента після пересадки нирки з фунгуснимі кулями в балії (просвітлення), викликаними Candida albicans

Відео: Лікування без ліків (М.В.Оганян) Частина 7

  Порушення Т-клітинного імунітету, що мають місце при іспользованііглюкокортікостероідов і при СНІДі, призводять виключно до поверхностнимінфекціям Candida. Глибокі інфекції у пацієнтів зі СНІДом наблюдаютсялішь при наявності гранулоцитопенії, викликаної самої ВІЛ-інфекціейілі прийомом мієлосупресивних медикаментів, або коли паціентувведен глибокий внутрішньовенний катетер для парентерального харчування.
При інфекціях Candida важливо усвідомлювати різницю між поверхностниміі глибокими інфекціями (Табл. 2). Орофарингеальний кандидоз є найбільш частою поверхневої інфекціейCandida. Вагінальний кандидоз і рідко зустрічається спадковий синдром хроніческогомукокутанного кандидозу, який може супроводжуватися ендокринопатія, в даній статті не розглядаються.
Орофарингеальний і езофагальний кандидоз. Клініческімпроявленіем орофарингеального кандидозу найчастіше є псевдомембранозниймукозіт ("молочниця рота"), Проте можливі інші прояви, такі як гострий еритематозний мукозит, хронічний атрофічний кандидоз (як Ангулярний хейліт) і хронічний гіперпластіческійкандідоз, і їх важче діагностувати на підставі клініческіхданних. Орофарингеальний кандидоз у хворих на СНІД необходімоотлічать від "ротової волохатих лейкоплакии", Котораячаще обмежується краєм мови, і від виразок, визиваемихвірусом herpes simplex. Орофарингеальний кандидоз без ясної причини (погано підігнаний зубний протез, застосування антибіотиків іліглюкокортікостероідов) є показанням до виконання тестана ВІЛ. В кінцевому підсумку більш ніж у 70% хворих на СНІД вознікаеторофарінгеальний кандидоз [2].
Найважливішими симптомами езофагального кандидозу є больі порушення пасажу їжі. У багатьох пацієнтів симптоми отсутствуюті захворювання виявляють випадково при ендоскопічному ісследованіі.У пацієнтів з езофагальний кандидозом не завжди присутній орофарінгеальнийкандідоз. Якщо хворий на СНІД з орофарингеальним кандидозом пред`являетжалоби на езофагіт, то розумно припустити, що причиною являетсяCandida. Лише при сумніві в діагнозі або невдалому лікуванні показанаендоскопія. У інших іммунонесостоятельних пацієнтів, напримеру перенесли трансплантацію кісткового мозку, инвазивное ісследованіедолжно бути виконано раніше, оскільки у них вище вероятностьдругіх захворювань, таких як езофагіт, що викликається вірусом herpessimplex або цитомегаловірусом.

Рис.3. Хронічна некротизирующая Asregillus-пневмонія: некротизирующая, утворює порожнини пневмонія лівої нижньої доліу пацієнта з емфізему і хронічний обструктивний бронхіт, пролікованого преднизоном (а-переднезадний знімок-б-право-левийснімок). Aspergillus fumigatus був висіяв з отриманої при бронхоскопііпромивной рідини як єдиною потенційний возбудітель.Патологія зникла повністю після лікування ітраконазолом.

   Кандідемія у пацієнтів без гранулоцитопении.Це ускладнення спостерігається головним чином у пацієнтів отделенійінтенсівной терапії після абдомінальної хірургії, у получающіхпарентеральное харчування і після лікування антибіотиками шірокогоспектра. Лихоманка часто є єдиним симптомом, і положітельнийрезультат посіву крові на Candida часто є неожіданностью.Учітивая ризик розсіювання вогнищ, лікування показано, по нашемумненію, навіть при наявності всього лише одного позитивного посевакрові [3]. Насправді все набагато складніше, якщо у пацієнта отделеніяінтенсівной терапії, що має постійну лихоманку, наблюдаетсяколонізація Candida дихального, травного та мочеполовоготрактов. Через те, що посіви крові часто стають положітельнимілішь в пізній стадії, складно провести різницю між колонізаціейі інвазивної інфекцією. Сучасні молекулярно-біологіческіеісследованія можуть показати, що ізольований штам ідентіченштамму, яким пацієнт раніше вже був колонізований. Іноді показаноначінать емпіричне протигрибковий лікування, навіть якщо невозможночетко визначити, коли саме це лікування повинно було бути начато.Однако поріг для початку протигрибкової терапії при цих обставинах знизився, оскільки стали доступні менш токсичні фунгостатіческіесредства.
Дисемінований кандидоз у пацієнтів з гранулоцитопенією.Це найбільш важка форма інфекції Candida. Лихоманка, общеенедомоганіе і погіршення загального стану є найважливішими сімптомамі.Такіе специфічні ознаки, як ураження шкіри або грібковиепораженія, в більшості випадків відсутні. Іноді дисемінований кандидоз може маніфестувати сепсисом або септичним шоком.Посеви крові стають позитивними часто лише в пізній стадііболезні або залишаються негативними. Ще немає достовернихсерологіческіх тестів для ранньої постановки діагнозу. Якщо не відбувається відновлення від гранулоцитопении, то смертність оченьвисока, незважаючи на протигрибковий лікування. На розтині частовиявляют поширені ураження серця (ендокардит, міокардит), мозку, печінки, селезінки і нирок.
Глибокий локалізований кандидоз. Спорадіческівстречаются гематогенно виниклі глибокі локалізовані інфекцііCandida, такі як остеомієліт, спондилодисцит, артрит, ендофтальміти абсцес печінки. У більшості випадків кандідемія, яка прівелак виникнення розсіяного вогнища, залишається непоміченою. Крімтого, глибокі локалізовані інфекції можуть виникати як восходящіеінфекціі сечових шляхів, що буває у хворих на цукровий діабетомілі після пересадки нирок. У деяких випадках це може вестик утворення так званого фунгусного кулі в балії (Рис. 2). Дуже рідко інфекція Candida призводить до ізольованої пневмонії. У подавляющегобольшінства іммунонесостоятельних пацієнтів з легеневим інфільтратом, у яких з мокротиння висівається Candida, має місце колонізація.
Хронічний дисемінований кандидоз. Ізначальноето захворювання називалося "гепатоспленальний кандидоз".Нові Назва точніше, оскільки крім печінки і селезінки могутпоражаться і інші органи, наприклад нирки [4]. Класична клініческаякартіна складається з періоду тривалої незрозумілою лихоманки у паціентас лейкемію, причому лихоманка зберігається після восстановленіяот гранулоцитопении. Наявність болю в животі невизначеного характераі підвищена активність лужної фосфатази в крові повинні наводітьна думка про хронічному дисемінованому кандидозі. Хвороба діагностіруютпосредством ехографії або комп`ютерної томографії печінки і селезінки.
Пункції іноді показують наявність характерного вмісту, але результати посівів в більшості випадків негативні. Неудачноепротівогрібковое лікування часто перешкоджає подальшому протіволейкеміческомулеченію.

Інфекції, що викликаються Aspergillus

  види Aspergillus можуть викликати хвороби у людини різними способами. Алергічний аспергіллез- захворювання, при якому через наявність спор Aspergillus в бронхіальномдереве виникають алергічні реакції 1 типу або зовнішній альвеоліт.В принципі ці захворювання лікують глюкокортикостероїдами. У случаеаспергіллеми відзначається сапрофітний зростання Aspergillus в імевшейсядо того порожнини в легені. Далі ми розглядаємо клінічні прояви.
Інфекції Aspergillus найчастіше виникають аерогенно через заінгаляціі суперечка. Найважливішими сприятливими факторами для інвазівнихінфекцій A. fumigatus та інших видів Aspergillus є нейтропеніяі тривале застосування високих доз глюкокортикостероїдів, головнимчином після пересадки кісткового мозку, а також після пересадкіпочек. Інфекції Aspergillus часто виникають відразу у групи ліцво час будівельних робіт. Спочатку ці інфекції нечасто вознікаліу ВІЛ-серопозитивних пацієнтів, однак в останні роки про ніхсообщается все частіше. Ці інфекції проявляються головним образомво час кінцевої стадії СНІДу [5]. Найважливіші інвазивні інфекцііAspergillus наведені в табл. 3.

Таблиця 3. Клінічні форми найважливіших інвазівнихінфекцій Aspergillus

Ріноцеребральний аспергільоз. Хронічний сінусітіз через Aspergillus може зустрічатися у іммуносостоятельних пацієнтів, головним чином в тропічних областях, де має місце інтенсівнийконтакт зі спорами грибка. Гострий синусит, обумовлений Aspergillus, зустрічається лише у іммунонесостоятельних пацієнтів, в більшостівипадків на тлі важкої гранулоцитопении. Найважливішими сімптомаміявляются біль, набряк навколо ока, ретроорбітальной біль, затемразвіваются проптоз, хемоз і офтальмоплегия очі. Через закупоркісосуда, утворення тромбу і локального некрозу інфекція можетраспространяться в мозок, наслідком чого є зниження сознаніяі епілептичні напади. Клінічну картину неможливо отлічітьот такої при ріноцеребральном мукорном мікозі, і ця болезньчасто буває фатальною. При важко протікає синусите у паціентас граулоцітопеніей, таким чином, завжди потрібно враховувати возможностьгрібковой інфекції. Діагноз може бути поставлений за допомогою компьютернойтомографіі, параназальних синусів і біопсії. Інтенсивне хірургіческоелеченіе і високі дози амфотерицину В є засобами вибору, якщо це допускає стан пацієнта.
Пульмональний аспергільоз. Найважливіші клініческіепроявленія - кашель, лихоманка і гемоптоз внаслідок некротізірующейпневмоніі. Однак це вже пізні симптоми захворювання. Найчастіше відзначається лише лихоманка і в першій інстанції незначні отклоненіяна рентгенограмі грудної клітини, яких може і не бути. З помощьюкомпьютерной томографії іноді при ще нормальної рентгенограммеорганов грудної клітини вже можна виявити характерні для Aspergillusмультінодулярние легеневі вогнища з ореолом або порожнини. Пневмонії, зумовлені інфекцією Aspergillus, можуть на рентгенограмі груднойклеткі давати картину інфаркту легкого або навіть дифузійної інтерстіціальнойпневмоніі. Висівання Aspergillus з мокроти або бронхоальвеолярнойжідкості у іммунонесостоятельного пацієнта в високого ступеня показательнодля інвазивного аспергільозу і є абсолютним показаніемк лікуванню. Остаточний діагноз (на підставі результатів біопсіітканей) часто не може бути поставлений через проблеми свертиванія.Для серологічної діагностики існують такі ж обмеження, як при дисемінованому кандидозі. У майбутньому, можливо, удастсяіспользовать молекулярно-біологічні техніки для виявлення ДНК-Aspergillus.
Дисемінований аспергільоз. У пацієнтів ссохраняющейся гранулоцитопенією може виникнути діссемінаціяінфекціі в інші органи, найчастіше з вогнища пульмонального аспергіллеза.Очагі розсіювання можуть виникати в шкірі, що дає возможностьдля діагностики, в кістках або внутрішніх органах (печінка, селезінка, нирки, щитовидна залоза). Локалізація в мозку (гематогенний абсцессмозга) є найбільш небезпечною, вона характеризується дуже високойсмертностью. Незважаючи на поширену дисеміновану інфекцію, практично ніколи не вдається висіяти Aspergillus з крові іліспінномозговой рідини.
Хронічна некротизирующая Aspergillus-пневмонія. Нескольколет назад не вдалося розпізнати, що у пацієнтів з хроніческімілегочнимі захворюваннями, які отримують глюкокортикоїди, можетразвіться інвазивний аспергільоз. Це захворювання називалося хроніческойнекротізірующей Aspergillusпневмоніей (Рис. 3). Найважливіші відмінності від вже розглянутої Aspergillus-пневмонії у пацієнтів сгранулоцітопеніей полягають у тому, що захворювання прогрессіруетмедленно, диссеминация в інші органи виникає дуже редко.Діагноз ставиться на підставі клінічної картини, висівів Aspergillusіз мокротиння або бронхоальвеолярной рідини і при відсутності другіхвозбудітелей хронічної пневмонії, таких як анаероби і мікобактерії.

криптококовий менінгіт

Cryptococcus neoformans - повсюдно зустрічається дрожжевойгрібок, який може бути ізольований головним чином з екскрементовптіц. Менінгіт, обумовлений С. neoformans, спостерігається ісключітельноу пацієнтів зі зниженим Т-клітинним імунітетом (Див. Табл. 1). У минулому ця інфекція спостерігалася у пацієнтів після трансплантацій, коториеполучалі лікування глюкокортикостероїдами або тімоцітарним імуноглобуліном-у частини пацієнтів неможливо було вказати сприятливі фактори.В даний час ми спостерігаємо криптококовий менінгіт, головнимчином при ВІЛ-інфекції [6].
Криптококовий менінгіт зустрічається в Голландії у 4-10% больнихСПІДом і є хворобою-індикатором для діагностики СПІДа.Інфекція виникає аерогенним, проте первинна пульмональная інфекціячасто протікає безсимптомно. М`які мозкові оболонки і мозгявляются місцем переважної локалізації, так само як предстательнаяжелеза, звідки часто можуть відбуватися рецидиви.
Симптоми можуть варіювати від легкого головного болю до тяжелогоклініческого менінгіту і коми.
Іноді пацієнти звертаються з екстраневральнимі проявами, такими як ураження легень або шкіри. Зберігається головний больу ВІЛ-серопозитивного пацієнта завжди є показанням до виполненіюлюмбальной пункції, якщо при комп`ютерній томографії мозку ненаходят достатнього пояснення скаргами. Незалежно від клеточногочісла, концетрации білка і глюкози в лікворі (ці три показателяу пацієнта з криптококовий менінгіт можуть бути нормальними) у пацієнта зі СНІДом завжди має проводитися колічественноеопределеніе криптококових антигенів в лікворі, так як цей тестімеет високу чутливість і специфічність. Приблизно в 75% випадків криптококки можуть стати видимими при фарбуванні східно-індійскімчернільним препаратом.
В кінцевому підсумку діагноз повинен бути підтверджений положітельнимрезультатом посіву.

Інші системні опортуністичні мікози

У США все частіше реєструють і інші опортуністичні мікози, але в Голландії вони ще рідкісні.

Найважливішими є інфекції Mucoraceae, Pseudoallesheria boydii, Fusarium і Trichosporon beigelii.
Мукорний мікоз - інвазивна грибкова інфекція, возбудітелямікоторой найбільш часто є види Rhizopus, Rhizomucor, Mucorі Absidia, що відносяться до роду Mucoraceae. Багато в чому мукорний мікозпохож на інвазивний аспергільоз. Крім пацієнтів з гранулоцітопеніеймукорний мікоз зустрічається у пацієнтів з Кетоацидотичної разрегулірованнимсахарним діабетом і у пацієнтів з хворобою накопичення заліза, незавсімо від того, отримували вони лікування десфероксаміном або нет.Так ж як при аспергиллезе є ріноцеребральная, пульмональнаяі диссеминированная форми. Для лікування важливо провести разлічіемежду аспергиллезом і мукорним мікозів, тому що Mucoraceaeвсегда резистентні до похідних азолу.
При інфекції Pseudoallesheria boydii клінічна картина можетбить подібна до такої при аспергиллезе. Диференціальна діагностікаісключітельно важлива, тому що цей грибок стійкий до амфотеріцінуВ.
Але іноді можуть зустрічатися дисеміновані інфекції, визиваемиеFusarium або Trichosporon beigelii.Клініческіе характерістікімалоспеціфічни, діагноз ставиться головним чином на основанііположітельних результатів посівів крові.

екзотичні мікози

Так звані первинно патогенні грибки в Голландії не ендемічні, але можуть спостерігатися в якість ввезених хвороб. Таким чином, виключно важливим є ретельний збір анамнезу в отношеніінедавніх і мали місце в минулому подорожей.
Гістоплазмоз викликається диморфних дріжджовим грибком Histoplasmacapsulatum і в Голландії іноді спостерігається у вихідців з Сурінамаі Індонезії. Гістоплазмоз також може спостерігатися у пацієнтів, які подорожували по США, головним чином в штатах Міссісіпі Огайо. Первинна інфекція може протікати безсимптомно або проявлятьсяв вигляді пневмонії. Так само як при туберкульозі, інфекція, пріобретеннаяв молодому віці, може в більш старшому віці стати маніфестірующейвследствіе зниження імунітету. Гістоплазмоз у пацієнтів зі СПІДомпроявляется найчастіше диссеминированной інфекцією з лихоманкою, загальним нездужанням, гепатоспленомегалією, ураженням шкіри і слізістихі нодулярна легеневими інфільтратами. Діагноз ставлять по результатампосевов крові або біопсії уражених органів. Іноді діагноз можетбить швидко поставлений шляхом безпосереднього дослідження аспіратакостного мозку, якщо про це направлено ставиться питання передлабораторіей.
Інфекції, що викликаються Penicillium marneffei, ендемічні в Південно-Східної Азії, головним чином в Таїланді [7]. У ВІЛ-серопозитивних паціентовс лихоманкою, загальним нездужанням, папулопустулезних пораженіямікожі, гепатоспленомегалією, анемією і поразками легенів, коториепутешествовалі по Південно-Східній Азії, до уваги повинен прініматьсядіагноз інфекції P. marneffei. У більшості випадків у паціентовімеется далеко зайшов СНІД і число лімфоцитів CD4 + Не превишает100 • 1 Про⁶/ Л. Проводити диференціальну діагностику дисимінованих гістоплазмозу, кріптококкозаі мікобактеріальних інфекцій на підставі тільки клінічних даннихсложно, так що тут виключно важливим є анамнез путешествій.Діагноз ставлять на підставі результатів посівів крові, ісследованіякостного мозку або біопсії уражених органів.
Кокцидіоїдомікоз, ендемічний на південному заході США (Арізона, Нью-Мехікоі Техас), і бластомикоз, ендемічний в північних штатах США,в якість ввезених хвороб спостерігаються дуже рідко.

література:

   1. Guiot HFI, Fibbe WE, Wout JW van`t. Riskfactors for fungal infection in patients with malignant hematologicaldisorders: implications for empirical therapy and prophylaxis.Clin Infect Dis 1994: 18: 525-32.
2. Klein RS, Harris CA, Small CB, Moll B, Lesser M, FriedlandGH. Oral candidiasis in high-risk patients as the initial manifestationof the acquired immunodeficiency syndrome. N Engi J Med 1984: 311: 354-8.
3. Brooks RG. Prospective study of Candida endophtalmitisin hospitalized patients with candidemia. Arch Intern Med 1989: 149: 2226-8.
4. Thaler M, Pastakia B, Shawker TH, O`Leary T, Pizzo PA.Hepatic candidiasis in cancer patients: the evolving picture ofthe syndrome [review]. Ann Intern Med 1988: 18: 88-100.
5. Denning DW, Follansbee SE, Scolaro M, Norris S, EdelsteinH, Stevens DA. Pulmonary aspergillosis in the acquired immunodeficiencysyndrome. N Engi J Med 1991: 324: 654-62.
6. ZugerA, Louie E, Hoizman RS, SimberkoffMS, Rahall JJ. Cryptococcaldisease in patients with the acquired immunodeficiency syndrome.Diagnostic features and outcome of treatment. Ann Intern Med 1986: 104: 234-40.
7. Supparatpinyo К, Khamwan С, BaosoungV, Nelson KE, Sirisanthana T. Disseminated Penicillum marneffeiinfection in southeast Asia. Lancet 1994: 344: 110-3.
Взято з Ned Tijdschr Geneeskd 1995: Додати 139 (28): 1430-6 з разрешеніяглавной редакції і авторів.