Терапія-мікотіческіе інфекції: клініка, діагностика, лікування

Протягом останнього десятілетіянаблюдается виразна тенденція до зростання числа микотических інфекцій.Дрожжевие і цвілеві гриби входять до числа десяти найбільш частовиявляемих патогенів в клініках, а в відділеннях інтенсивної терапііоні посідають п`яте місце, складаючи 17,1%. [1]. Приблизно 7% ліхорадокнеясного генезу в стаціонарах бувають обумовлені грибами, в онкогематологіічастота інвазивних мікозів досягає 50% [1]. Найбільш часто пораженіегрібамі реєструють у хворих гемобластозами, особливо послекурсов високодозової хіміотерапії. Високу групу ризику составляютпаціенти з великими опіками і численними переломами, частотаінвазівних мікозів також висока при операціях на серці, трансплантаціісолідних органів (табл. 1 на стор. 186) [2]. Імовірність развітіяінвазівних мікозів визначається як основним захворюванням, таки низкою інших чинників (табл. 2 на стор. 186), основними з якихє: антибактеріальна терапія двома препаратами і більш, тривала нейтропенія (при гемобластозах), колонізація грібаміслізістих оболонок, шкіри-достовірно частіше інвазивний кандідозразвівается при гострому панкреатиті, перитоніті [3, 4].
Таблиця 1. Частота інвазивних мікозів при трансплантацііорганов [2]

Відео: Вакцина від ВІЛ - знання протоколів діагностики та лікування ВІЛ інфекції

Таблиця 2. Фактори ризику в развітііінвазівних мікозів

Таблиця 3. Клінічні та лабораторниепрізнакі, характерні для інвазивного кандидозу [9]

• Стійка лихоманка ілівозврат її на тлі терапії антибіотиками широкого спектра дії.
• Виділення грибів родаCandida в 2 посівах і більш, взятих зі слизових, що не гранічащіхмежду собою.
• Наявність вогнищ деструкції органах (печінка, селезінка та ін.) Розмірами до 2 см, виявляемихпрі ультразвуковому або комп`ютерному дослідженнях.
• Мізерні клінічні прізнакіпрі пневмонії - сухий кашель, при аускультації хрипів немає.
• При комп`ютерної томографіілегкіх - множинні дрібні, мільярдних вогнища, расположенниепо периферії.
• Ознаки кандідозногоендофтальміта (виявлення на очному дні вогнищ жовтуватого ілібелого кольору).
• Виділення культури грібоврода Candida в посівах крові та інших біологічних стерільнихжідкостях.
• Виявлення псевдоміцеліяв биоптатах.
• Наявність вогнищ - отсевов- на шкірі, характерних для дисемінованого кандидозу - отдельниепапулезного характеру освіти розмірами 0,3-0,6 см, рожево-красноватогоцвета, при гістологічному або культуральном (посів біоптату) дослідженні яких виявляються гриби.
• Позитивні серологіческіетести (виявлення антигену Candida).

Таблиця 4. Клінічні та лабораторниепрізнакі, характерні для інвазивного аспергільозу [9]

• Стійка лихоманка ілівозврат її на тлі терапії антибіотиками широкого спектра действіяу іммуноскомпрометірованних хворих.
• Поява нових або прогрессірованіестарих інфільтратів в легеневої тканини на тлі антібактеріальнойтерапіі.
• Клінічні ознаки пневмоніі- "непродуктивний кашель", Мокрота з прожилками крові, могутбить легенева кровотеча, болі в грудній клітці при диханні, при аускультації - можуть бути хрипи, шум тертя плеври.
• Ознаки синуситу з деструкціейкостной тканини, які визначаються при рентгенологічному або компьютерномісследованіях. Периорбітальні біль і набряк, носова кровотеча.
• Макулопапульозне очагіна шкірі з некрозом.
• Виявлення міцелію грібовпрі цитологічному або гістологічному дослідженнях.
• Виділення культури аспергіллпрі посівах з порожнини носа, мокротиння, бронхоальвеолярной рідини, крові та інших субстратів.
• При рентгенографії легкіхвиявленіе субплеврально розташованих вогнищевих тіней округлойформи, при прогресуванні характерно поява порожнин ісімптома "серпа". Прояви можуть бути у вигляді трикутної тіні, підставою з`єднаної з плеврою.
• При комп`ютерної томографіілегкіх - наявність вогнищ округлої форми, оточених віночком ("ореол") Меншої щільності.
• Визначення антигену аспергіллв крові, бронхоальвеолярному рідини.

Летальність пріінвазівних мікозах залишається високою. При фунгемії, викликаної грібамірода Candida, погібаетоколо 40% хворих і це тоді, коли системні протівогрібковиепрепарати призначені вчасно. У тих випадках, коли лікування кандідозане проводиться або препарати використовуються пізно, летальність достігает85%, причому 50% смертей припадає на перший тиждень вознікновеніямікотіческой інфекції. При аспергиллезе летальність значно вище, становить 60-70%, а у пацієнтів з зберігається нейтропеніей- 100% [5, 6].
Найчастіше інвазивні мікози бувають визванидрожжевимі або пліснявими грибами.
Кандидоз. З дріжджоподібних грібоврода Candida наіболеечастимі патогенами раніше були гриби виду Candida albicans (80 - 86%). Зараз на їх частку припадає менше 50%. Всечастіше визначаються інші кандиди: С.tropicalis, C.krusei,C.glabrata, C.pseudotropicalis, C.kefyr, C.parapsilosis.причому частота С.tropicalis може досягати 30% і частоопределяется при катетер-асоційованих інфекціях. В останніроки описані випадки кандидозу, обумовлені C.inconspicua, C.catenulata, С.sake- серед інших дріжджових грибів можна виділити Saccharomyces cerevisiae і Saccharomyces boulardii [6, 7,8]. Немає сумнівів, що з плином часу цей перелік "нових" возбудітелеймікозов буде збільшуватися.
Кандидоз є перш за все ендогенної інфекціей.Кандіди можуть заселяти шкіру, кишечник, порожнина рота, і інвазіяімі відбувається, найчастіше, через пошкоджений епітелій кішечніка.Прі подібному варіанті дисемінації (через кишечник) наблюдаетсяпрежде всього інвазія грибами печінки, селезінки, легенів. Другімівходнимі воротами для кандид можуть бути центральні венозні катетери.В цих випадках інфікування катетерів відбувається з шкіри больногоілі через руки медичного персоналу. При цьому шляху діссемінаціігрібов органами-мішенями стають нирки, серце, легені. Ціркуляціякандід в крові відбувається нетривалий час, потім, повреждаяендотелій, вони впроваджуються в органи, викликаючи утворення небольшіхабсцессов.
Виділяють наступні форми кандидозу:

• поверхневий, що викликає пораженіекожі і слізістих-
• інвазивний, який включаеткандідемію, дисемінований кандидоз органів (гострий і хронічний), кандидозної ураження одного органу.

Симптоми інвазівногокандідоза не є специфічними (табл. 3) [9]. Найбільш частимпрізнаком буває лихоманка, яка зберігається або повторно вознікаетна тлі антибактеріальної терапії. У 10% випадків регістріруетсяпораженіе шкіри (відсівання) у вигляді дискретних, дрібних, розмірами 0,3-0,6см папулезних утворень рожево-червоного кольору. Другойпрізнак, характерний для інвазивного кандидозу, - це довольновираженние болю в м`язах, які турбують хворих в спокої. Безумовно, ці симптоми присутні не завжди.
Таблиця 5. Характеристика антимикотических препаратів, іспользуемихв лікуванні інвазивних мікозів [16]

Таблиця 6. Лікування мікозів [14,15, 16].

Кандідемія.Дане поняття включає виділення грибів роду Candida хоча б в одному посіві крові. Це повинно бути прінятово увагу лікарями і бути приводом для проведення у всіх случаяхадекватной антимикотической терапії, навіть при субфебрильної температуре.Прічем в частині випадків виявлення Candidaв крові клінічно може ніяк не виявлятися. Подібне теченіеінфекціі може бути у хворих з вираженою імуносупресією, уремією, при лікуванні глюкокортикоїдними засобами.
Гострий дисемінований кандидоз- це інвазія кандидами кількох органів гематогенним путем.В цих випадках гриби можуть бути виявлені в біоптатах при культуральномі / або гістологічному дослідженнях.
Виявлення ознак ендофтальміту, флебітаі кандидурії у пацієнтів після оперативного лікування относітсяк симптомів, характерних для гематогенного кандидозу. При кандідозномендофтальміте знижується гострота зору, аж до розвитку сліпоти, а на очному дні виявляються білясті нальоти.
хронічний дисемінований кандідозпредставляет окрему форму інвазивного кандидозу, яка зустрічається, як правило, лише у хворих на лейкоз і реципієнтів кісткового мозга.Інфекція виникає в період нейтропенії, єдиним сімптомомв цей період буває лихоманка, а визначити вогнище ураження удаетсялішь при підвищенні лейкоцитів. У період відновлення лейкоцітовпрі ультразвуковому дослідженні або комп`ютерної томографії виявляютсямножественние вогнищадеструкції, розмірами до 2 см, у внутренніхорганов. Найбільш часто втягуються печінка, селезінка, рідше-легені, але можливе ураження будь-якого органу: міокарда, щитовидноїзалози і ін.
При гострому дисемінованому кандидозі возможнопораженіе будь-якого органу. Частота інвазії дріжджовими грибами центральноїнервової системи у вигляді ураження оболонок, речовини і сосудовголовного мозку досягає 40% [10]. Клінічно може проявлятьсяменінгітом, дифузним енцефалітом, абсцесами головного мозку, микотической аневризмою. Найбільш поширеною формою являетсядіффузний енцефаліт, виявляється, головним чином, нарушеніямісознанія різного ступеня вираженості, аж до коми. Ісследованіецереброспінальной рідини при цьому необхідно, в частині випадках (при негативних результатах) - неодноразове, оскільки вероятностьвиявленія дріжджових грибів становить лише 50% [6].
кандидозний ендокардит частіше вознікаету хворих, які зазнали протезування клапанів серця або імевшіхраньше пошкодження (вегетації) на клапанах серця іншої інфекціоннойпріроди. Факторами у розвитку даної патологііявляется катетеризація центральних вен, внутрішньовенне введеніенаркотіческіх препаратів (у наркоманів). У 44% виникає пораженіеаортального клапана, в 26% - мітрального, в 7% - трікуспідального.Клініческіе картини кандидозного і бактеріального ендокардітасходни. Для кандидозного ендокардиту характерна лише велика частотаразвітія емболій. Емболія коронарних артерій грибами приводитк розвитку ішемії або інфаркту міокарда. У 60% хворих діагнозендокардіта встановлюється лише на аутопсії. У 80% паціентовс ендокардитом виявляється позитивне зростання грибів роду Candida в посівах крові, і лише у 7% - Aspergillus spp.,але при посівах з клапанів з однаковою частотою обнаружіваютсякак кандиди (97%), так і аспергілли (92%) [5, 6]. При установленіідіагноза грибкового ендокардиту лікування полягає в терапііамфотеріціном В, хірургічному втручанні, потім - длітельномподдержівающем застосуванні флуконазолу через небезпеку рецидиву.
Можливо кандидозної ураження суставовпрі гематогенної дисемінації. Найчастіше залучаються крупниесустави: стегнові, колінні. Діагноз ставиться на підставі виделеніягрібов (посіви) з навколосуглобових рідини. Своєчасне діагностування антимикотической терапія можуть запобігти розвитку деструкцііхрящевой тканини.
кандидурія може бути також следствіемгематогенной дисемінації. Лікування необхідно проводити преждевсего пацієнтам з нейтропенією, важким хворим у відділеннях реанімації, пацієнтам після трансплантації органів.
аспергільоз (Табл. 4). Аспергіллезявляется другою за частотою микотической інфекцією. Найчастіше, більш ніж в 90% випадків, виявляються гриби Aspergillusfumigatus. Але останнім времятакже спостерігається зменшення даного виду аспергилл, в той часяк зростає частота виділення інших: A.flavus, A.niger, A.terreus, A.nidulans.
Вхідними воротами для аспергилл в большінствеслучаев є верхні дихальні шляхи. Спори грибів Aspergillusраспространени всюди, але велика заселеність ними определяетсяна вогнетривких матеріалах, в вентиляційних системах, некоторихпродуктах (перець, горіхи, пакетики з чаєм, сир, йогурт). Інфіцірованіеаспергілламі може проходити через дрібно розпилюються воду під времяпрінятія душа або умовно. Кількість спор аспергилл різко возрастаетв спекотні і вологі періоди року. Описані випадки вознікновеніявнутрібольнічних епідемій аспергиллеза в госпіталях при проведенііремонтних робіт в будівлі клінік або близько клінік. Можливі й другіевходние ворота для розвитку інвазивного аспергільозу - це раневаяповерхность шкіри або кишечник. Частота інвазивного аспергіллезапрі гострому лейкозі складає 5-24%, аллогенной трансплантаціікостного мозку - 4-9% - аутологічної трансплантації кісткового мозку-0,5-6% [11].
Залучення легеневої тканини при аспергиллезе проісходітпрімерно в 90% випадків і протікає по типу інвазивного аспергіллезау хворих з нейтропенією, після курсів цитостатичної терапії, при трансплантації органів. На перших етапах у 25-33% больнихінвазівний легеневий аспергільоз протікає без симптомів, і прізнакіімеющейся інфекції з`являються лише при прогресуванні мікотіческогопроцесса. Найбільш раннім симптомом є кашель, який вначалебивает сухим, і лихоманка, потім можлива поява болю в груднойклетке, задишки, кровохаркання. При терапії глюкокортикоїдами ліхорадкіможет же не бути зовсім і біль в грудній клітці також може битьмінімальной. Можливий розвиток легеневої кровотечі, а у больнихс нейтропенією - спонтанного пневмотораксу [12].
Рентгенологічна картина легенів при аспергіллезене є строго специфічною. Порожнини і інфільтрати треугольнойформи, підставою звернені або з`єднані сплеврой, найбільш характерні для інвазивного аспергільозу. Затемненіятреугольной форми виникають внаслідок обтурації легеневих сосудовміцеліем гриба і розвитку інфаркту легеневої тканини. Також спеціфічнипроявленія інвазивного аспергільозу у вигляді вогнищевих тіней з полостяміраспада або без них.
На початку захворювання інфільтрація легенів нарентгенограммах може не виявлятися, і великою підмогою в діагностікебивает комп`ютерна томографія.
Прогноз при наявності окремого вогнища пораженіяболее сприятливий, ніж при дифузному або білатеральному вовлеченіілегочной тканини. Для аспергіллезного ураження легень характернимявляется утворення порожнин розпаду і виникнення легочнихвнезапних кровотеч, часто профузного характеру, і це чащевстречается при окремому, фокусній осередку ураження.
У 10-15% аспергільозної інвазії первинним очагоммогут бути додаткові пазухи носа [11]. Перші ознаки аспергіллезногоріносінусіта неспецифічні: температура, головний біль, носовоекровотеченіе. Потім з`являються ринорея, біль в області прідаточнихпазух носа, виразки в горлі. При ретельному огляді на слизовоїоболонки нижньої стінки і перегородки носа можна виявити ізмененіяструпьевідного характеру ("кірки") Або виразки. При прогрессірованііаспергіллезного синуситу відбувається залучення параназальних синусів, а в подальшому - розвиток деструкцій в області м`якого і твердогонеба, поширення на фронтальні пазухи носа. Діагноз подтверждаетсявиявленіем міцелію при мікроскопії з ділянок виразки носових ходів, виявленні грибів при культуральномі гістологічному дослідженнях.
Гематогенна диссеминация аспергиллеза наблюдаетсяу 30-40% хворих на легеневий аспергільоз. Діагностика важка, інайбільш часто діагностується ураження аспергиллами головногомозку і шкіри.
Найбільш часте ушкодження шкіри аспергілламівознікает у хворих з нейтропенією - це місце входу центральноговенозного катетера або біля нього. Інвазія шкіри аспергиллами можетпроявляться і як первинний процес, ане тільки бути наслідком гематогенної дисемінації. Пораженіекожі протікає з некрозом і подібно проявам, викликаним сінегнойнойпалочкой. У цих випадках обов`язково проводитися біопсія очагана шкірі з подальшою мікроскопією, культуральними та гістологіческімісследованіем биоптата.
Аспергільоз головного мозку спостерігається в 10-20% інвазивного аспергільозу і вкрай рідко може бути ізолірованнимпроявленіем аспергільозної інвазії. Виявляється у вигляді одіночнихілі множинних абсцесів головного мозку, менінгіту, епідуральних абсцесів, субарахноідальнихкровоізліяній. Клінічними симптомами бувають порушення свідомості, судоми. На комп`ютерних томограмах виявляються один або несколькогіподенсних вогнищ з чіткими кордонами. Летальність вкрай висока, в літературі є лише окремі випадки лікування.
При гематогенної дисемінації аспергиллами возможнопораженіе будь-якого органу. До рідкісних, незвичайним ізольованим проявленіямаспергіллезной інвазії відносяться епіглотит, ураження плеври, ендофтальміт, менінгіт, ендокардит, перикардит, залучення шлунково-кишковоготракту, печінки, перитоніт, тиреоїдит, ураження паренхіми нирки мисок, остеомієліт. Діагноз ставиться на підставі виделеніяаспергілл в посівах з вогнищ ураження або при гістологіческомісследованіі біоптатів. У більшості випадків лікування цих проявленійсопряжено з низкою труднощів і прогноз несприятливий [8].
Аспергилл легких частіше діагностують у больнихсаркоідозом, кавернозний туберкульоз, бульозної емфіземою легенів.Діагноз зазвичай ставлять при рентгенографії легких, при цьому характернообнаруженіе окремого круглого вогнища, всередині якого імеетсясферіческой або овоидной форми порожнину. Найчастіше осложненіепрі Аспергіллома - кровотеча, в 26% випадків єлетальним. Лікування аспергіллома Оперативне.
Діагностика. Діагноз інвазівногокандідоза або аспергиллеза ставиться на підставі виділення грібовіз стерильних матеріалів (кров, спинномозкова рідина) ілібіоптатов, які виявляються при мікологічному (культуральном) ілігістологіческом дослідженнях. Однак при дисемінований кандидоз посівах крові кандиди вдається виявити тільки у 35-50% пацієнтів, виявлення ж аспергилл в крові відбувається значно рідше і вбільшості випадків розглядається як контамінація. Проте, посіви проводити необхідно, в більшості випадків неоднократно.Прі виявленні культури грибів обов`язково слід проводити ідентіфікаціюіх до виду, особливо грибів роду Candida.При підозрі на інвазивний кандидоз або аспергільоз необходімопроводіть серологічні дослідження - визначення антигену грибів: манна (Candida) Або галактоманна (аспергилл) в крові, спінномозговойжідкості. Дослідження антигену аспергилл в крові слід проводітьпрі пневмоніях, які виникають або зберігаються на тлі антібактеріальнойтерапіі- при виявленні вогнищ в легеневій тканині (компьютернаятомографія), специфічних для аспергиллеза. Визначення антігенав крові проводиться методом імуноферментного аналізу (більш чутливий) або латекс-тестом. Чутливість дослідження на галактоманнсоставляет 50-60%, при повторному дослідженні - досягає 90%, специфічність - 90-100% [9].
Лікування. Арсенал антімікотіческіхпрепаратов, що використовуються в лікуванні інвазивних мікозів, невеликий: це - амфотерицин В, флуконазол, ітраконазол, флюцітозін, ліпосомальнийамфотеріцін В. Характеристика їх представлена в табл. 5 [13] .Найбільш широким спектром антимикотической активності обладаетамфотеріцін В - препарат ефективний, але в той же час вкрай токсічний.Среді побічних ефектів найбільш значущими є електролітниенарушенія і токсичний вплив на нирки. Сумарна доза амфотеріцінаВ при лікуванні не повинна перевищувати 4-5 г, в іншому випадків вознікаютповрежденія в канальцевом апараті нирок.
Альтернативою амфотерицину В при кандідознойінвазіі є флуконазол, що володіє активністю в отношеніідрожжевих грибів, за винятком C.kruseiі C.glabrata. Однакопрі інфекції, викликаної C.glabrata,флуконазол можна застосовувати в дозі 800 мг / добу [14]. Токсічностьпрепарата мінімальна і ефективність в лікуванні може бути повишеназа рахунок збільшення добової дози. Введення препарату можливе дозі 800-1200 мг без будь-яких виражених побічних еффектов.Флуконазол є препаратом вибору при кандидозної езофагіті, кандидемії (при стабільному стані пацієнта), інфекції мочевиводящіхпутей (пієліт, пієлонефрит), перитоніті, ранової інфекції (табл.6) [ 14, 15].
Інший препарат з групи азолових - ітраконазол.Актівен як щодо дріжджових грибів, так і цвілевих. Однаковипускается лише у вигляді капсул і біодоступністьпрепарату варіабельна.Поетому найчастіше його застосовують в якості підтримуючого лікування, тобто. в тих випадках, коли досягнута стабілізація інфекціонногопроцесса при терапії амфотерицином В (найчастіше при аспергиллезе).
Токсичні прояви амфотерицину В могутбить знижені, якщо використовується ліпосомальний амфотерицин В. Преімуществаліпосомального амфотерицину В в порівнянні зі звичайним амфотеріціномВ складаються в меншій токсічності- можливості непродолжітельноговнутрівенного введення, протягом 30-60 хв, яке може битьосуществлено в периферичну вену, а не тільки через центральнийвенозний катетер , так як препарат не індукує розвиток флебітов.За рахунок низької токсичності можна швидко досягти ефекту насищеніяадекватной дозою, оскільки лікування при інвазивних мікозах определяетсякак своєчасним призначенням антимикотических препаратів, таки використанням їх в адекватних, особливо на перших етапах, максімальнихдозах.
Застосування ліпосомального амфотерицину В показанопрі інвазивних мікозах, резистентних до звичайного амфотерицину В (після дози 500 мг) - в тих випадках, коли введення звичайного амфотеріцінаВ неможливо через тяжкі побічні ефекти або нефротоксичності (кліренс креатиніну lt; 25 мл / хв) [16]. Ліпосомальний амфотеріцінВ може бути застосований на першому етапі в лікуванні доведеної іліпредполагаемой микотической інфекції пацієнтам, які отримують нескольконефротоксічних препаратів, наприклад, після трансплантації костногомозга, особливо у випадках інвазивного аспергільозу. Ліпосомальнийамфотерцін В є препаратом вибору в лікуванні церебральногоаспергіллеза, використовується в дозі 8 мг / кг в день і більше [17].
Застосування таких препаратів, як ністатин, кетоконазол, раніше використовуваних широко, виправдано лише при поверхневих кандідозах- орофарингеальним.
Останнім часом, після відносно длітельногозатішья, відзначається поява нових антимикотических препаратів, застосування яких можливо при системних мікозах. Пополненіеринка відбуватиметься як за рахунок синтезу нових засобів, таки за рахунок зміни, вдосконалення форм для введення вже імеющіхся.Так, створені ліпосомальна форма нистатина і ітраконазолу в растворедля внутрішньовенного введення. Група азолових з`єднань пополніласьворіконазолом, равуконазол, Посаконазол. Створені нові сполуки-Ехінокандіни, що мають активність як у відношенні цвілевих, так і дріжджових грибів.

література
1. Pauw B. Epidemiologyand frequency of systemic fungal infections In book: Serious Candidainfections: diagnosis, treatment, and prevention Ed B.Pauw, G.Bodey1998, p.1-3.
2. Singh N. Antifungal prophylaxis for solidorgan transplant recipients: seeking clarity amidst controversyClin Inf Dis 2000- 31: 545-53.
3. Rello J., Diaz E. Epidemiology and aetiologyof fungal infections in the ICU In book: The management of fungalinfection in the ICU Ed. Vincent J 1999- p.11-22.
4. Martino P., Girmenia C., Vendetti M. et al.Candida colonisation and systemic infection in neutropenic patientsCancer 1989- 64: 2030-4.
5. G. P. Bodey Fungal infection in neutropenicpatients: past achivements and future problems. In: Febrile neutropeniaEd: Klastersky J 1997 p.63-74.
6. G. P. Bodey Fungal infection in cancer patients-an overview. Made from Pfizer International Inc. 1990: 2-43.
7. D.Denning The human petri dish - non-pathogenicfungi becoming pathogenic (abstr 04-19) Proceedings of the 21stInternational Congress of Chemotherapy, Birmingham, UK, July 4-7,1999.
8. G.Greub, C.Durussel, I.Nahiman et al. Candidasake infections in neutropenic patients (abstr 8.29) Proceedingsof the 5th meeting Trends in Invasive Fungal Infections, Malta, October 14-16, 1999..
9. Ruhnken M. Initial diagnosis to differentidentification In book: The management of fungal infection inthe ICU Ed: Vincent J. 1999 p.23-32.
10. Lipton S.A., Hickey W.F., Morris J.H., LoscalzoJ. Candidal infection in the central nervous system Amer J Medicine1976- 76: 101-8.
11. Bowden R.A., Meyers J.D. Infectious complicationsfollowing marrow transplantation. Plasma Thermal Transfusion Technology1985-6: 285-302.
12. D.Denning Invasive aspergillosis ClinicalInfectious Diseases 1998- 26: 781-805.
13. Voss A. Therapeutic approach to the patientwith candidemia. Clinical Microbiology and Infection, 1999 5: 2S51-2S57.
14. Rex J., Walsh T., Sobel J. et al. Practiceguidelines for the treatment of candidiasis Clin Inf Dis 2000-30: 662-79.
15. Edwards J., Bodey G., Bowden R. et al. Internationalconference for development of a consensus on the management andprevention of severe candidal infections. Clin Infec Diseas 1997-25: 43-59.
16. Stevens D., Kan V., Judson M. et al. Practiceguidelines for diseases caused by Aspergillus Clin Inf Dis 2000-30: 662-79.
17. Mahlknecht U., Lintig F., Mertelsmann R.et al. Successful treatment of disseminated central nervous aspergillosisin a patient with acute myeloblastic leukemia. Leukemia and lymphoma1997- 27: 191-4.