Протигрибкові препарати для прийому всередину: лікування, препарати

Амфотерицин В - ефективний, але щодо токсичний препарат, довго був основою протигрибкової терапії при инвазивном і важкому мікозі. Однак більш нові потужні і менш токсичні триазоли і Ехінокандіни тепер часто рекомендуються як препарати першого ряду проти багатьох інвазивних грибкових інфекцій. Ці препарати помітно змінили підхід до протигрибкової терапії, іноді навіть дозволяючи пероральне лікування хронічного микоза.

Відео: протигрибкові препарати від грибка нігтів

амфотерицин В

Амфотерицин В був основою протигрибкової терапії при инвазивном і важкому мікозі, але інші протигрибкові препарати (наприклад, вориконазол, позаконазол, екхінокандіни) тепер вважають препаратами першого ряду при багатьох з цих інфекцій.

При хронічному микозе стандартний амфотерицин В зазвичай призначають з gt; 0,3 мг / кг, збільшують по переносимості до бажаної дози- в перший день багато пацієнтів переносять необхідну дозу. Якщо пацієнти переносять необхідну дозу, таку ж дозу можна дати двічі при більш зручному додатковому денному графіку. Розширені курси лікування можуть бути ще рідше.

При гострому, небезпечному для життя микозе амфотерицин В починають з 0,6-1,0 мг / кг. При певних швидкопрогресуючих опортуністичних мікозах (наприклад, інвазивний аспергільоз), щоденні дози, що досягають 1,5 мг / кг, зазвичай діляться на 2 або 3 вливання.

При хронічному менінгіті можна використовувати інтратекальні ін`єкції амфотерицину В, але тепер це рідко необхідно, тому що потужні триазоли (наприклад, вориконазол, позаконазол) є ефективною альтернативою. Призначення зазвичай через пряму інтрацистернально ін`єкцію або через підшкірний резервуар типу Оммайя, пов`язаний з внутрішньошлуночкових катетером. Головний біль, нудота і блювота можуть з`явитися, але додатково дексаметазон до кожної інтратекальної ін`єкції може зменшити ці ефекти. Амфотерицин В можна також давати як поперекові інтратекальні ін`єкції. Під час ін`єкції gt; 10 мл ЦСР забирають в шприц, що містить амфотерицин В, розчинений в 5% -м D / W до 0,2 мг / мл. Дози потім вводять через 2 хв або більше. Дози поступово збільшуються в міру переносимості, досягаючи максимуму.

склади. Існують дві лікарські форми амфотерицину:

• стандартна (деоксихолат),
• ліпідні.

Стандартний склад, колоїдний амфотерицин В дезоксихолат, повинен завжди даватися в 5% -ому розчині глюкози, тому що солі можуть преципітувати препарат. Його зазвичай дають протягом 2-3 ч, хоча більш швидкі вливання через 20-60 хв можна використовувати у окремих пацієнтів. Однак більш швидкі вливання зазвичай мають небажані явища. Багато пацієнтів відчувають озноб, лихоманку, нудоту, блювоту, анорексію, головний біль і іноді гіпотонію під час і протягом декількох годин після вливання. Амфотерицин В може також викликати хімічний тромбофлебіт при введенні через периферійні вени. Попереднє лікування ацетамінофеном або нестероїдними протизапальними препаратами часто використовується- якщо ці препарати неефективні, гідрокортизон 25-50 мг або діфенгідрамін 25 мг додають до вливання або дають як окремий внутрішньовенний болюс. Часто на тлі гідрокортизону доза може бути поступово зменшена і зведена нанівець під час розширеної терапіі.Тяжелие озноб і м`язова ригідність можуть бути зменшені або запобігти мепердіном 50-75 мг внутрішньовенно.

Деякі ліпідні препарати зменшують токсичність амфотерицину В (особливо нефропатию і пов`язані з вливанням симптоми). Три препарату доступні:

• Амфотерицин В ліпідний комплекс.
• Ліпосомний амфотерицин В.
• Амфотерицин В холестери сульфат.

Перші 2 ліпідних складу переважні в порівнянні зі звичайним амфотерицином В, тому що вони викликають менше пов`язаних з инфузиями симптомів і менше нефропатії. Амфотерицин В холестери сульфат не забезпечує переваг у порівнянні зі звичайним амфотерицином В.

Побічна дія. Основні побічні дії такі

• нефропатія (найбільш поширене),
• супрессия кісткового мозку.

Порушення нирок - головний токсичний ризик терапії амфотерицином В. Креатинін сироватки і залишковий азот повинні перевірятися перед лікуванням і регулярно під час лікування: кілька разів на тиждень на перших 2-3 тижнів, потім 1-4 рази на місяць за клінічними показаннями. Амфотерицин В унікальний серед неф-ротоксічних антибактеріальних препаратів, тому що він не виводиться через нирки і не накопичується в міру погіршення ниркової недостатності. Однак дозування повинні бути знижені, якщо креатинін сироватки підвищується до gt; 3,0-3,5 мг / дл (gt; 265-309 ммоль / л) або залишковий азот підвищується до gt; 50 мг / дл (gt; 18 ммоль в мочевине / л). Гостра нефропатія може бути зменшена активної внутрішньовенної гідратації фізрозчином перед вливанням амфотерицину В- принаймні 1 л нормального фізіологічного розчину потрібно дати перед вливанням амфотерицину. Легкі - помірної тяжкості відхилення ниркової функції, викликані амфотерицином В, зазвичай поступово зникають після того, як терапія закінчена. Непоправні порушення спостерігаються насамперед при пролонгації терапії-після gt; 4-грамової сумарною дози приблизно у 75% пацієнтів спостерігається постійна ниркова недостатність.

Амфотерицин В також часто пригнічує функцію кісткового мозку, що проявляється насамперед анемією. Гепатопатія або інші несприятливі впливу на печінку не характерні.

протигрибкові азоли

Азолів блокують синтез ергостеролу, важливого компонента грибкової клітинної мембрани. Їх можна давати перорально для лікування хронічного микоза. Перший такий пероральний препарат, кетоконазол, був в значній мірі витіснений більш ефективними, менш токсичними похідними триазолу. Лікарські взаємодії характерні для всіх азолов, але менш імовірні для флуконазолу.

флуконазол. Цей розчинний у воді препарат всмоктується майже повністю після перорального прийому. Він виводиться практично незміненим із сечею і має період напіврозпаду gt; 24 ч, що дозволяє застосовувати одноразові щоденні дози. У нього висока проникність в ЦСР (gt; 70% рівня сироватки), і це особливо корисно при лікуванні криптококового менінгіту і кокцідіоідоменінгіта. Це також один з препаратів першого ряду для лікування кандидемії у нейтропенічного пацієнтів. Дози коливаються до високих у тяжкохворих пацієнтів і пацієнтів, заражених Candida glabrata або іншим представником виду Candida (НЕ С. albicans) `, дають щоденні дози gt; 1000 мг без помітних токсичних ефектів.

Побічні дії, які зазвичай фіксуються, - дискомфорт з боку шлунково-кишкового тракту і висип на шкірі. Серйозніші токсичні прояви не характерні. Однак зустрічаються зрідка некроз печінки, синдром Стівенса - Джонсона, анафілаксія, облисіння, а при прийомі в першому триместрі вагітності - вроджені аномалії плоду.

Взаємодії ліків менш характерні для флуконазолу, ніж для інших азолів. Флуконазол іноді сприяє підвищенню в сироватці рівня циклоспорину, рифабутину, фенітоїну, такролімусу, пероральних антикоагулянтів типу варфарину, сульфонілурейних препаратів (наприклад, тольбутомід) і зидовудину. Ріфампін може знизити рівень флуконазолу в крові.

ітраконазол. Цей препарат став стандартним для лікування лімфокожного споротрихозу, а також гістоплазмозу, бластомікозу і паракокцидіоїдомікоз легкої форми - помірної тяжкості. Він також ефективний при легкій формі інвазивного аспергільозу, при деяких випадках кокцидіоїдомікоза і певних типах хромобластомікоза. Ітраконазол може з успіхом застосовуватися при деяких типах грибкового менінгіту, але це не препарат вибору. Через його високою жирорастворимое і зв`язування білками, рівень препарату в крові може бути низьким, але рівні в тканини-зазвичай високі. Рівень препарату незначний в сечі і ЦСР. Використання Ітракон-зола, ймовірно, зменшиться в міру впровадження позаконазол і вориконазолу.

Побічні дії при дозах до 400 мг у день зазвичай представляють собою симптоматику з боку шлунково-кишкового тракту. Деякі чоловіки відзначали дисфункцію ерекції, а більш високі дози можуть викликати гіпокаліємію, гіпертонію і набряки. Інші негативні впливи, про які повідомляють - це алергічний висип, гепатит і галюцинації.

Лікарські взаємодії та взаємодії з їжею може бути суттєвим. Кислі напої (наприклад, кола, кислі фруктові соки) або їжа покращують всмоктування в шлунково-кишковому тракті. Однак абсорбція може бути знижена, якщо ітраконазол приймають паралельно з призначеними або безрецептурних препаратами, які знижують шлункову кислотність. Кілька препаратів, включаючи ріфампін, рифабутин, діданозин, фенітоїн і карбамазепін, можуть зменшити рівень ітраконазолу в сироватці. Ітраконазол також пригнічує метаболічну деградацію інших препаратів, піднімаючи рівні в крові з потенційно серйозними наслідками. Важкі, часто навіть смертельні серцеві аритмії можуть проявлятися, якщо ітраконазол використовується з цисапридом (недоступний в США) або деякими антигістамінними (наприклад, терфенадин, астемізол, можливо, лоратадин). Гострий некроз скелетних м`язів пов`язують з викликаними ітраконазолом підвищеннями рівнів в крові циклоспорину або статинів. Рівні в крові дигоксину, такролімусу, пероральних антикоагулянтів або сульфаніламідних препаратів можуть збільшитися, коли ці ліки використовуються спільно з ітраконазолом.

позаконазол. Триазол позаконазол є пероральної суспензіей- цей препарат недоступний в таблетках або внутрішньовенної формі. Препарат є дуже активним проти дріжджових і цвілевих грибів і ефективно лікує різні опортуністичні інфекції, викликані пліснявими грибами, такими як наприклад, вид Cladophialophora. Позаконазол також оцінюється як профілактичний засіб для пацієнтів з нейтропенією у хворих з різними онкологічними процесами.

Негативні впливи при позаконазол, як і при інших Триазолам, включають подовження інтервалу QT і взаємодія з багатьма препаратами, включаючи ріфампін, статини, різні імуносупресори та барбітурати.

вориконазол. Цей триазол широкого спектру може використовуватися в якості терапії першої лінії при важких інфекціях, викликаних Aspergillus- більшість клініцистів-мікологів вважають його препаратом вибору при лікуванні інфекцій, викликаних Aspergillus у імунокомпетентних людей і у пацієнтів з ослабленим імунітетом. Вориконазол може також застосовуватися при інфекціях, зумовлених Scedosporium apiospermum і Fusarium. На додаток до цього препарат ефективний при кандидозний езофагіт і інших кандидозних інфекціях він впливає проти більш широкого спектра виду Candida, в порівнянні з флуконазолом.

Побічні дії, які потрібно перевіряти, включають гепатотоксичность, порушення зору, галюцинації і дерматологічні реакції. Цей препарат може призвести до подовження QТ-інтервалу. Крім того, описані численні взаємодії препарату з імуносупресорами, використовуваними після трансплантації органу.

Відео: Олена Малишева. Симптоми і лікування грибка стопи

Ехінокандіни

Ехінокандіни - розчинні у воді ліпопептіди, які пригнічують синтез глюкана. Їх механізм впливу унікальний серед протигрибкових препаратів-Ехінокандіни спрямовані на клітинну стінку гриба, що дає їм перевагу, тому що у них немає перехресної резистентності з іншими препаратами. Ехінокандіни, доступні в США, це - анідулафунгін, каспофунгін і мікафунгін. Існує мало доказів для того, щоб припустити, який з них краще, але анідулафунгін взаємодіє з меншою кількістю препаратів, в порівнянні з іншими двома.

Ці препарати можна використовувати, щоб лікувати різні форми кандидозу, аспергиллеза і інші мікози.

флуцітозін

Флуцітозін, аналог нуклеїнової кислоти, розчиняється в воді і добре поглинається після перорального прийому. Існуюча раніше або з`являється резистентність поширена, таким чином, препарат майже завжди використовується з іншим протигрибковим засобом, зазвичай амфотерицином В. Флуцітозін плюс амфотерицин В використовується перш за все, щоб лікувати криптококкоз, але також ефективний при дисемінованому кандидозі та інших інфекціях, що викликаються дріжджовими грибами, а також при важкому инвазивном аспергиллезе. Флуцітозін плюс протигрибкові азоли можуть бути використані при лікуванні криптококкоза і деяких інших мікозів.

Звичайна доза призводить до високих рівнів препарату в сироватці, сечі і ЦСР. Головні негативні впливи - придушення кісткового мозку, гепатотоксичність і ентероколіт- ступінь придушення кісткового мозку пропорційна рівням сироватки. Оскільки флуцітозін виводиться перш за все нирками, підвищення рівня в крові відзначається, якщо нефротоксичність розвивається під час паралельного використання з амфотерицином В, особливо коли амфотерицин В застосовується в дозах gt; 0,4 мг / кг / день. Рівні флуцитозину в сироватці повинні бути перевірені, і дозування повинна бути підібрана, щоб тримати рівні между40 і 90 мг / мл. Біохімічний аналіз крові і аналізи функції печінки і нирок повинні проводитися двічі на тиждень. Якщо інформація за рівнями в крові недоступна, терапія починається з 25 мг / кг 4 рази на день, і дозування зменшується, якщо погіршується ниркова функція.