Акушерство і гінекологія- принципи замісної гормонотерапії урогенітальних розладів

Естрогенний дефіцит - встановлена і доведена многочісленниміісследованіямі причина розвитку урогенітальних розладів (УГР) у жінок в клімактерії [1, 2].
Проблема лікування УГР є дискутабельной. Обсуждаетсяв основному питання про те, який вид терапії можна вважати оптімальним- системне або локальне введення естрогенів [1, 3-5]. Існує кілька причин наявних до теперішнього часу розбіжностей. Основнаязаключается в тому, що лікарі і ряд вчених розглядають УГР какісключітельно локальну проблему у жінок в постменопаузі, що виникає, коли рівень утворених ендогенно естрогенів не стане нижче естрогеннойактівності, необхідної для стимуляції проліферації ендометрія, що становить близько 50 нг / мл [1, 3, 5 ]. Крім того, длітельноевремя вважалося, що на відміну від естрадіолу, що входить в составпрепаратов для замісної гормонотерапії, специфічним вагінотропнимсвойством володіє тільки естріол. E. Bergnik і співавт. [6] биловиявлено специфічне зв`язування естріолу в тканинах піхви женщінв постменопаузі, які не виявлене в матці. Це і зробило його предпочтітельнимпрепаратом для лікування УГР. Дослідженнями останніх років було доведено, що естріол і естрадіол зв`язуються з одним і тим же спеціфіческімрецептором, так як не було знайдено ніяких відмінностей в фізико-хіміческіхсвойствах рецептора естрогену в піхву і матці [7].
Незважаючи на многолетнійопит використання, інтерес клініцистів до естріолу не тільки нев`янучий, а й збільшується відтоді, як були продемонстрірованиего ефективність щодо урогенітальної атрофії і сніженіeв кілька разів споживання антибіотиків у пацієнтів старческоговозраста з країнами, що розвиваються рецидивуючими інфекціями мочеполовоготракта [8, 9].
Найбільш широко пріменяемимів Європі естрогенами компонентами в складі препаратів, іспользуемихдля замісної гормонотерапії (ЗГТ), є 17b-естрадіол його попередник - естрадіолу валерат. При оральному прімененііпоследнего велика частина його швидко всмоктується і метаболізіруетсяв слизовій оболонці кишечника і печінковими факторами при прохожденіічерез печінку [10, 11]. Так як після прийому всередину естрадіолу валератабистро гидролизируется, його доза еквівалентна дозі естрадіолу, афармакокінетіка і ефекти обох препаратів ідентичні. Біологіческаяактівность орального естрадіолу, за даними тих же авторів, составляет5%.
При одночасному використанні естрадіолу і естріолу последнійне дає більш-менш значимого біологічного ефекту, він не усіліваеті придушує дію естрадіолу [10, 11], що дає возможностьпріменять їх спільно при УГР, що поєднуються з іншими клімактеріческімірасстройствамі.
Місцеве прімененіеестрогенов при УГР вважається оптимальним у лікуванні атрофіческіхурогенітальних змін в структурах урогенітального тракту. Еффектестрогенов, що вводяться місцево, досягається двома способами: локальнойдіффузіей або вагінальної абсорбцією [5]. При локальної діффузііестрогени здатні дифундувати з піхви в структури ніжнейтреті урологічного тракту, досягати там адекватних концентрацій, взаємодіяти з рецепторами і викликати закономірну ответнуюреакцію в цих структурах. Однак цей механізм ставиться під сумнів, можливо, і в зв`язку з порушенням кровообігу в структурах урогенітальноготракта [12]. Разом з тим виражена вагінальна абсорбція естрогеновпозволяет припускати, що локально застосовані естрогени абсорбіруютсяі досягають структур урогенітального тракту через загальний кровотік [5].
Локально пріменяютсяі низькі дози естрадіолу (8 мкг в день) [13]. Виражена еффектівностьстоль низьких доз вагінально застосовуваних естрогенів недостаточноясна [14]. Однак численними дослідженнями встановлено, чтодля клінічного зниження інтенсивності симптомів УГР достаточновсего 10-15% від прийнятої оральної дозування [15]. Такий низький уровеньвводімого естрадіолу або естріолу не вимагає призначення гестагенов.Кроме того, для вагінально вводяться нізкодозірованних естрогеннихпрепаратов не існує ні абсолютних, ні відносних протипоказань [4, 14]. Однак відсутність їх системного впливу робить нееффектівнимпрімененіе цих з`єднань при клімактеричному синдромі і профілактікеостеопороза і серцево-судинних захворювань [14].
З 1991 р нізкодозірованниеестрогени для вагінального застосування були оголошені в Швеції лекарственниміпрепаратамі, що відпускаються без рецепта і не вимагають медіцінскогомоніторного спостереження. У численних дослідженнях була продемонстрірованаеффектівность лікування низькими дозами естрогенів атрофічного вагініту, атрофічного цістоуретріта і нетримання сечі [8, 14].
Деякі авториполагают, що локальне застосування естрогенів ефективно лише для лікування атрофічного вагініту і цістоуретріта, а препаратис системним впливом кращі при істинному недержаніімочі при напрузі і невідкладному неудержании сечі, думки про еффектівностізаместітельной гормонотерапії (ЗГТ) при істинному нетриманні мочіпрі напрузі неоднозначні. Однак аналіз даних літератури показав, що до сих пір відсутні великі плацебо-контрольовані ісследованія.Едінственное подвійне сліпе плацебо-контрольоване ісследованіеJ.Fante і співавт. [16] продемонструвало відсутність об`ектівногоулучшенія у 83 жінок в постменопаузі з істинним нетриманням мочіпрі напрузі після 3 міс системної ЗГТ, що, на нашу думку, явно недостатньо, так як об`єктивне збільшення Муд відзначено намітолько через 6 міс від початку лікування.
Значення метаболізмаестрогенов в піхву і участь в ньому специфічних ензимів продолжаютісследоваться.
Для лікування УГР одінаковоеффектівнимі вважають системні і локальні препарати для ЗГТ [3,5], а на думку C.Sultana (1994), важливими для лікування є типи доза естрогену, а не шлях його введення.
Однак якщо роль естрогенів в лікуванні симптомів постменопаузальнойурогенітальной атрофії на сьогоднішній день не викликає сумнівів [3, 17], то роль прогестерону і андрогенів в терапії цих состоянійсчітается вивченої недостатньо [5].
Встановлено виборча редукція прогестероном рецепторовестрогенов тільки в матці, а не в піхву або уретрі, що огранічіваетпрімененіе гестагенів без поєднання з естрогенами в лікуванні УГР.
Роль андрогенів вЗГТ при клімактеричних розладах до теперішнього часу окончательноне вивчена. Думки клініцистів з цього приводу вельми суперечливі: частина авторів вважають, що додавання андрогенів в препарати дляЗГТ не представляє інтересу, тоді як інші [18] вважають, чтоандрогени у жінок є "ключем" у підтримці життєвої енергії, когнітивної (пізнавальної) функції і лібідо.
Андрогени в постменопаузепродуціруются клітинами theca interna строми і залозами. Андрогениявляются основним джерелом естрогенів у жінок цієї возрастнойгруппи. Існують три клінічно значущі групи андрогенів:
- попередники дегідроепіандростерон (ДГЕА), дегідро-епіандростерон-сульфат (ДГЕА-С), андростендіон-
- тестостерон - класичний андроген;
- многочісленниеметаболіти тестостерону, до яких відноситься андростендион.
Андростендіон, тестостерон ДГЕА у жінок секретируются і залозами, і яєчниками, а ДГЕА-С виключно залозами. Крім яєчників і надпочечніковтретьім місцем продукції андрогенів є жирова тканина [18].
Метаболізм андрогеновпроісходіт в основному в печінці. На тканинному рівні тестостерон можетметаболізіроваться в естрадіол або, піддаючись впливу 5a-редуктази, конвертуватися в ДГЕА. Тестостерон, що приймається орально, бистрометаболізіруется і інактивується в печінці. Період напіврозпаду егосоставляет 10-20 хв. Екскреція андрогенів здійснюється нирками [18]. У зв`язку з цим використовують його олійні форми або медленновисвобождающіе препарат капсули.
Однак половина тестостеронаплазми утворюється в результаті перетворення андростендіону і ДГЕА периферичних тканинах. У клітинах-мішенях тестостерон трансформіруетсяв 5a-дегидротестостерон, який є активним метаболітом.
У плазмі тільки 1% тестостерону є вільним, 20% пов`язано з альбуміном, а 80% - з ПССГ, що володіє обмеженою зв`язує здатністю, але високойаффінностью до тестостерону. Біологічно активним є толькосвободний тестостерон.
З віком уровеньандростендіона знижується незначно, а рівень ДГЕА-С уменьшаетсясо швидкістю 2% в рік і до 80 років становить лише 20% від таковогоу молодих жінок.
Винятковим є вплив андрогенів на когнітівниефункціі, що погіршуються з віком. Особливо це стосується короткойі довгострокової пам`яті, а також здатності до логічних міркувань.
Однак спірним остаетсявопрос, чи є це прямою дією андрогенів або результатоміх конверсії в естрогени. Вважають, що у жінок в постменопаузес розвиваються депресивними симптомами саме андрогени, модуліруясінтез і обмін b-ендорфінів, сприяють поліпшенню настрою іуменьшенію ознак депресії.
З виявленням рецепторовк андрогенів на остеобластів пов`язують їх позитивне впливна кістковий метаболізм, ремоделирование і формування кісткової тканини.
Є достаточноеколічество робіт, в яких показано, що під впливом андрогенів [19] поліпшуються трофічні властивості структур урогенітального тракту, симптоми атрофічного вагініту і цістоуретріта стають менеевираженнимі.
У частини жінок, незважаючина адекватну ЗГТ, контрольовану зниженням індексу Куппермана, дискомфорт в урогенітальному тракті не знімається [2]. У цій ситуації, як показали дослідження із застосуванням подвійного сліпого методу, додавання андрогенів позитивно впливає на симптоми поллакіуріі, никтурии, діспареуніі і сухості в піхві, а також на псіхологіческіепроблеми, пов`язані з урогенітальною атрофією.
У жінок, незважаючи на позитивний вплив андрогенів, при клімактеричних розладах існують і побічні еффектитерапіі андрогенами (метаболічні, косметичні та психологічні) .Большой побоювань викликає можливий несприятливий воздействіеандрогенов на профіль ліпідів, вазодилатацію та атерогенез коронарнихартерій.
Дані літератури, присвяченої цьому питанню, досить суперечливі. Hichkok і співавт. (1993) відзначили негативний вплив комбінації метілтестостеронаі естрогенів на метаболізм ліпопротеїнів - зниження концентрацііхолестеріна ліпопротеїнів високої щільності та аполіпопротеїну-1.Позднее Barrett-Connor і співавт. (1996) порівняли профілі ліпідові ліпопротеїнів у жінок в постменопаузі, які отримували поєднання естрогенового метилтестостерона, з такими у жінок, які отримували тільки кон`югірованниеестрогени.
Поєднання андрогенів з естрогенами знижувало концентраціюхолестеріна ліпопротеїнів високої щільності практично на 18%, в той час як кон`юговані естрогени збільшували ці концентрацііпріблізітельно на ті ж 18%.
Однак сочетаніеестрогенов з андрогенами не впливає на інші антісклеротіческіееффекти естрогенів, не пов`язані з метаболізмом ліпопротеїнів плазми, до яких відноситься придушення утилізації ліпопротеїнів низької щільності коронарних артеріях і підтримання нормальної судинної резистентності [21, 22].
Дослідженнями последніхлет було показано, що несприятливий вплив андрогенів наліпідний профіль крові у жінок в постменопаузі пов`язано ісключітельнос оральним прийомом метилтестостерона. Парентеральні форми андрогеновне надають несприятливої дії на рівень ліпідів в плазмі [23].
При порівнянні соотношенійліпідов в плазмі жінок в постменопаузі, які отримували парентеральнотолько естрогени і естрогени в поєднанні з андрогенами в теченіе2 років, не було виявлено відмінностей в рівнях загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїнів високої і низької щільності.
В даний час великий інтерес проявляється до іспользованіюпарентеральних форм, що містять поєднання природних естрогенового дегідроепіандростендіона або його сульфату [24], що надають мінімальноеотріцательное вплив на ліпідний спектр крові, виражене положітельноевоздействіе на формування кісткової тканини, депресивні стани, ментальні функції і трофіку структур урогенітального тракту. Етоблагопріятное поєднання дозволяє широко використовувати парентеральниеформи андрогенів при урогенітальних розладах, сочетающіхсяс іншими клімактеричних розладами.
Нами встановлено, що у жінок урогенитальная атрофія поєднується з клімактеріческімсіндромом (79,4%), дислипопротеинемией (86,25%) і остеопорозом (56,2%). При виборі типу препарату для ЗГТ ці фактори необхідно враховувати.
Якщо урогенітальниерасстройства розвиваються у жінки в клімактерії ізольовано, вопросможет вирішуватися на користь локального застосування естрогенів. У случаесочетанія симптомів урогенітальної атрофії з клімактеричним синдромом, необхідності проведення профілактики або лікування серцево-сосудістихзаболеваній і остеопорозу питання вирішується на користь застосування сістемнойЗГТ.
За даними M.Notelovitz [3], D. Barlow та співавт. [25, 26] і G. Bachman [1], у 40-55% женщінс атрофическим вагінітом і цістоуретріта, які отримують сістемнуюЗГТ, відзначали неповне зникнення симптомів. У цих випадках іспользуетсясочетаніе системної і місцевої ЗГТ, причому сприятливим являетсяназначеніе препаратів, що містять естрадіол як составляющіхпрепарата для системного впливу, і естріолу - локально, таккак при одночасному використанні їх біологічний ефект не посилюється [11].
Призначення системної ЗГТ має відповідати общепрінятимправілам з урахуванням абсолютних і відносних протипоказань.
Узагальнюючи дані літератури і результати власних досліджень, механізми дії естрогенів на структури урогенітального трактаможно представити таким чином:
- проліферація вагінального епітелію, збільшення сінтезаглікогена, відновлення популяції лактобацил у вагінальному біотопі, а також відновлення кислого рН вагінального вмісту;
- поліпшення кровоснабженіявлагаліщной стінки, відновлення транссудации і її еластичності, що призводить до зникнення сухості, диспареунії, підвищенню сексуальнойактівності-
- поліпшення кровопостачання всіх шарів уретри, восстановленіеее м`язового тонусу, якості колагенових структур, проліфераціяуротелія, збільшення кількості слизу. Опосередкований ефект естрогеновпроявляется збільшенням внутриуретрального тиску і уменьшеніемсімптомов істинного нетримання сечі при напрузі;
- нормалізація скоротливої активності детрузора путемулучшенія трофіки і розвитку адренорецепторів, що підвищує способностьмочевого міхура відповідати на ендогенну - адренергічну стімуляцію.Обладая властивостями інгібіторів кальцієвих каналів, естрогени способствуютсніженію симптомів гіперактивності сечового міхура;
- поліпшення кровообігу, трофіки та скорочувальної актівностімишц тазового дна, колагенових структур, що входять до складу связочногоаппарата малого таза, що також сприяє утриманню сечі і препятствуетопущенію стінок піхви і розвитку цістоцеле;
- естрогени вліяютна активність ефективних компонентів Т-клітинної ланки локальногоіммунітета, що може бути одним з факторів, препятствующіхразвітію висхідній урологічної інфекції.
ЗГТ урогенітальних розладів може здійснюватися препаратамікак з системним, так і з місцевою дією. До перших відносяться всепрепарати, що містять естрадіол, естрадіолу валерат або кон`югірованниеестрогени, андрогени, до других - препарати, що містять естріол- естроген, що володіє вибірковою активністю щодо урогенітальноготракта. Вибір системної або місцевої ЗГТ для лікування УГР являетсястрого індивідуальним і залежить від віку пацієнтки, длітельностіпостменопаузи, провідних скарг, а також необхідності профілактики лікування системних змін: клімактеричного синдрому, дислипопротеинемий остеопорозу. Вибір терапії залежить також від ступеня тяжкості УГР.
Підбір препаратів для системної терапії осуществляетсяследующім чином:
- у жінок послегістеректоміі системний вплив здійснюється застосуванням монотерапіінатуральнимі естрогенами в циклічному або безперервному режимі оральноілі трансдермально (естрофем, прогинова, клімара, дівігель) -
- при наявності інтактнойматкі застосовується комбінована терапія препаратами, содержащіміестрогени і гестагени - двофазні (дивина, фемостон, клімонорм, Климов, ціклопрогінова), трифазні - трісеквенс або непреривнаякомбінірованная терапія (гінодіан-депо, лівіал, кліогест) -
У зв`язку з тим, чтопрімененіе як дво-, так і трифазних препаратів для ЗГТ визиваетзакономерную менструальноподібна реакцію, в більшості случаевоні застосовуються або в перименопаузі, або до тих пір, поки женщінапсіхологіческі готова відповідати менструальноподобной реакцією напроведеніе терапії.
Безперервна комбінірованнаятерапія проводиться препаратами, що містять в кожній таблетці іестрогенний, і гестагенний компоненти, або препаратами, оказивающіміодновременно естрогенну, гестагенну і андрогенну дію. Учітиваяналічіе в структурах урогенітального тракту рецепторів НЕ толькок естрогенів, а й до прогестерону та андрогенів, препаратами виборадля лікування урогенітальних розладів в постменопаузі являютсялівіал (тиболон) і гінодіандепо, особлива ефективність последнегосвязана також з його андрогенну компонентом - прастерон енантатомілі ДГЕА.
Місцева терапія проводиться в наступних випадках:
- при наявності ізолірованнихУГР-
- при наявності абсолютнихпротівопоказаній до призначення системної ЗГТ-
- коли при прімененіісістемной терапії симптоми атрофічного вагініту і цістоуретрітакупіруются в повному обсязі, можливо поєднання як системної, так имісні терапії-
- при небажанні паціенткіпрінімать системну ЗГТ-
- при першому зверненні до гінеколога-ендокринолога по поводуУГР у віці старше 65 років.
При місцевому застосуванні естріолу і дотриманні правил і інтерваловлеченія побічні дії практично відсутні.
Найбільш часто дляместного застосування використовуються естріол - "овестин", свічки. У некоторихпаціенток з вираженими атрофічними змінами шкіри наружнихполових органів доцільно використання крему "овестин" з дополнітельнимувлажняющім ефектом. У деяких випадках на початку місцевого прімененіяестріола (свічки, крем) можуть посилитись свербіж і дискомфорт у влагаліще.В такій ситуації краще використовувати естріол в таблетованій формі;"овестин" (2 мг). У літніх (старше 65 років) і огрядних жінок местноеіспользованіе відповідних форм можуть перешкоджати поетомувозможно зменшення дозування вдвічі - до 1 мг. При іспользованіілюбой форми естріолу препарат призначається 1 раз на добу. Сочетаніеразлічних форм "овестіна" системного і місцевого застосування неприпустимо.
На нашу думку, ЗГТ при УГР призначається тривало, практично довічно. Однаковід терапії і спосіб введення препарату можуть змінюватися в теченіежізні.
Ефективність леченіяУГР тим вище, чим раніше воно розпочато. Раннє призначення ЗГТ при УГРявляется профілактикою розвитку важких форм УГР. У призначенні терапііпрі середнього та тяжкого ступеня УГР повинен брати участь уролог.Вибор селективних модуляторів негормональних рецепторів мочевоготракта повинен грунтуватися на результатах комплексного уродінаміческогоісследованія.
література:
1. Bachman G. Maturitas. 1995- 22 (Suppl.): 1-5.
2. Samsioe G. Int J Fertil 1996- 41 (2): 136-41.
3. Notelovitz M. Maturitas 1995- 22: 31-3.
4. Ulmsten U. Maturitas 1995- 21: 163-9.
5. Alsina CJ. Maturitas 1996- 33: 51-7.
6. Bergnik EW, Kloosterboer HS, Van Der Vies H.J Steroid Biochem 1997 20: 1057-60.
7. Payne DW, Katzenellenbogen JA. Endocrinology1980- 166: 1345-52.
8. Heimer GM, Eglund DE. Maturitas 1992 14: 171-9.
9. Raz R., Stamm W. N Engl J Med 1993- 329: 753-6.
10. Kaufman JM. Gur Menopause J 1997 4: 14-22.
11. Kuhl H. Maturitas 1990- 12: 171-97.
12. Van Der Rest M, Garrone R. FASEB J 1991- 5: 2814-23.
13. Nilsson K. Ed. By Moprlis Notelovitz Proceedingof the first international workshop on estring 1993- 11-7.
14. Samsioe G. Menopause Review 1998 3 (1): 9-17.
15. Smith P, Heimer G, Norgren A, Ulmsten U. GynecolObstet Invest 1990 30: 127-30.
16. Fante JA, Kaschak DK et al. Clinical practiceguideline number 2, update, Rocville, Maryland: Us Department ofHealth and Human Services, Publie Health Service, Agency for healthCar Policy and Research, 1996..
17. Smith P. Acta Obstet Gynecol Scand 1993- 157: 1-26.
18. Planffe L, Cohen DP. New York. - Springer-Verlag1994.
19. Coope J. Maturitas 1996- 23: 159-68.
20. Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE. N EnglJMed 1996- 335: 453-61.
21. Wagner JD, Clarkson TB, St. Clair RW, SchwenkeDC, Shively CA, Adams MR. JClin Invest 1991- 88: 1995-2002.
22. Williams JK, Adams MR, Klopfenstein HS. ArteriosclerThrombVasc 1996- 16: 1473-80.
23. Gambrell RD. Am Fam Physician 1992 4 (Suppl5): 87-96.
24. Mortola JF, Yeu SS. J Clin Endocrinol Metabol1990- 71: 696-704.
25. Barlow DH, Brockie JA, Rees CM. Br Med J 1991 Feb 2: 274-6.
26. Barlow DH, Samsioe G, Geelen MS. Maturitas1997- 27.