Акушерство і гінекологія лікування раку молочної залози в період вагітності з використанням єдиного протоколу

Рак молочної залози, діагностований у времябеременності, може стати для сім`ї справжнім стихійним бедствіем.Актівная протипухлинна терапія і збереження вагітності чащевсего представляються як два взаємовиключних процесу, вибормежду якими визначається скоріше прагненням зберегти жізньматері, а не її ще не народженої дитини. З огляду на ізвестнийфакт гормонозависимое ряду пухлин молочної залози, а такжерезкое підвищення в крові рівня естрогену і прогестерону у времябеременності, таким пацієнткам частіше пропонується перервати вагітність, що, з одного боку запобігає можливу подальшу гормональнуюстімуляцію пухлини, а з іншого - дозволяє без будь-яких ограніченійпроводіть стандартну протипухлинну терапію. Однак, сегоднянет переконливих доказів того, що переривання беременностісущественно впливає на виживаність цієї категорії пацієнток (1-4).

Рак молочної залози є найбільш частойформой злоякісних пухлин, діагностованих під час вагітності, і зі збільшенням віку жінки починає превалювати в структурезаболеваемості. З огляду на тенденцію до збільшення віку рожающіхженщін, рак молочної залози може стати однією з основних онкологіческіхпроблем у вагітних. Хоча частота виникнення цієї патології даний час складає 1 на 3 тис. Вагітних жінок, некоториеакушери, хірурги і онкологи мають досвід ведення таких пацієнток (6).

Оптимальне лікування раку молочної залози включаетхірургіческое втручання, променеву терапію і системну лекарственнуютерапію. Ці ж методи можуть бути використані при лікуванні злокачественнихопухолей молочної залози в період вагітності. У той час каклучевая терапія протипоказана вагітним жінкам, хіміотерапіяможет бути успішно використана без будь-якої шкоди для плода (6-8). Для деяких цитостатиків встановлено тератогенну действіепрі використанні в перший триместр вагітності. Разом з тим, Weibe і Sipila (7) показали безпеку використання большінствапротівоопухолевих препаратів при призначенні в другому і третьемтріместрах вагітності.

Незважаючи на наявний ретроспективний матеріалпо лікування раку молочної залози у вагітних, сьогодні не ведетсянікакіх стандартизованих проспективних досліджень, коториепозволілі б оцінити ефективність проведеного лікування і його впливна плід. У даній роботі представлений досвід 8-річного продолжающегосястандартізованного багатопрофільного дослідження по вивченню проблемилеченія раку молочної залози у вагітних жінок.

Матеріали та методи.

На початку 1992 р спільними зусиллями хірургів, радіологів та медичних онкологів був розроблений клініческійпротокол дослідження з лікування раку молочної залози у беременних.Все пацієнтки, які взяли участь в дослідженні були ознакомленис планом лікувально-діагностичних заходів та дали пісьменноесогласіе на участь в дослідженні.

До включення в дослідження всі пацієнтки биліполностью обстежені і оглянуті онкологами і хірургамі- імеющіесяпроявленія хвороби (первинна пухлина і метастази) оценівалісьс допомогою ультрасонографії, мамографії та рентгенографіі- функціяпечені, нирок і кровотворення визначалися за допомогою соответствующіхлабораторних тестів. У всіх випадках діагноз злоякісної опухолімолочной залози був підтверджений морфологічно.

Після встановлення діагнозу пацієнтка направляласьк фахівця акушерсько-гінекологічного профілю, який з помощьюультразвукового дослідження встановлював точний термін беременності.Обязательной була також генетична консультація, в процессекоторой пацієнтці роз`яснювалися як очікувана користь в отношенііее здоров`я, так і потенційну шкоду для плода від планіруемойхіміотерапіі. Після цього жінці пропонувалося зробити вибір междупрериваніем вагітності і її збереженням в поєднанні з актівнойпротівоопухолевой хіміотерапією або без неї. У кожному разі женщінаполностью володіла інформацією щодо потенційної пользиі ризику кожного з можливих варіантів.

Жінки з операбельними формами пухлини, решівшіесохраніть вагітність, оглядалися хірургом, і в більшостівипадків, незалежно від терміну вагітності, їм були виконані модіфіцірованниерадікальние мастектомії з пахвовій лімфаденектоміей. Послеопераціоннийматеріал аналізувався з позицій післяопераційного уточненіястадіі хвороби, гістологічної форми пухлини, ступеня її диференціювання рецепторного статусу. Всі зразки пухлин, отримані при оператівнихвмешательствах в інших лікувальних установах, також аналізіровалісьв M.D. Anderson Cancer Center. У хворих з IV стадією або рецідівомзаболеванія також проводилася морфологічна верифікація діагнозу, якщо цього вимагала клінічна ситуація-в цій групі больнихпроводілась хіміотерапія. Пацієнтки з III стадією заболеваніяперед проведенням місцевого лікування отримували неоад`ювантну хіміотерапію (до 4 курсів).

Хіміотерапія призначалася під час другого і третьеготріместров вагітності, включаючи 37 тиждень, і проводилася амбулаторнопо схемою FAC: циклофосфамід 500 мг / м2 в / в в 1 день, доксорубіцін50 мг / м2 в / в 72-годинна інфузія і два в / в введення 5 фторурацілапо 500 мг / м2 в 1 і 4 дні. Цикли повторювалися кожні 21-28 дней.Для введення препаратів кожної пацієнтці встановлювався центральнийвенозний катетер тривалого використання. Під час лікування осуществлялсяконтроль за лабораторними показателямі- профілактика нудоти ірвоти проводилася з використанням стандартних антиеметиків. Прериваніеілі відстрочка лікування допускалися тільки у випадках токсичності, зумовленої хіміотерапією, або відмови пацієнтки.

За всіма жінками був встановлений тщательнийакушерскій контроль, в якому особливе значення надавалося наблюденіюза нормальною життєдіяльністю плода. З цією метою кожні 3-4недель або частіше, якщо цього вимагала клінічна ситуація, проводілосьультразвуковое дослідження, а між 28 тижнем і закінченням срокабеременності вивчалися біофізичні показники функціонірованіяплода. Амніоцентез і передчасні пологи проводилися по стандартнимакушерскім показаннями. При ідіопатичною передчасної родовойдеятельності з метою зменшення наслідків народження недоношенногоплода проводилися активні лікувальні заходи, що включали внутрівенноевведеніе токолитики і кортикостероїдів аж до 34 тижня вагітності.

В кінцевому підсумку оцінці піддавалися предродовиеі післяпологові ускладнення, активність пологової діяльності, доношенностьплода, його вага, стан за шкалою Апгар. Оцінювалися також продолжітельностьжізні і тривалість безрецидивного періоду у матері. Статістіческаяобработка проводилася за допомогою параметричних і непараметріческіхметодов.

результати.

З квітня 1989 г. 26 вагітних жінок, страдающіхраком молочної залози, взяли участь в дослідженні. Дві паціенткібилі виключені з аналізу: одна отримувала цитостатическую терапіюв минулому, друга лікувалася і спостерігалася в іншій клініці, і результатитерапіі були недоступні. Таким чином, 24 пацієнтки були включення аналіз. Характеристика хворих та первинних пухлин представленав таблиці 1.

У 22 пацієнток рак молочної залози на моментвключенія в дослідження було встановлено вперше, у 2 жінок імелісьрецідіви захворювання. Модифікована радикальна мастектоміяпосле хіміотерапії була виконана 18 з 22 пацієнток з впервиеустановленним діагнозом (14 - під час вагітності та 4 - післяпол) і ні в одному випадку не супроводжувалася якимись осложненіямі.Оператівное лікування в першому триместрі вагітності було проізведеноу 4 з 14 жінок (29 %) і ні в одному випадку не супроводжувалося викідишамі.У інших 10 жінок (71%) оперативне втручання було виполненово другому і третьому триместрах вагітності і також не отразілосьна стані плода і подальшої родової діяльності. Двом больнимдо пологів була виконана секторальна резекція і пахвова лімфаденектоміяс подальшою хіміотерапією та променевою терапією в послеродовомперіоде. У трьох пацієнток з IV стадією захворювання хірургіческоелеченіе не входило в план лікування-одна жінка відмовилася отопераціі і локорегіональной променевої терапії після пологів.

Проведена хіміотерапія задовільно переносіласьпаціенткамі і не супроводжувалася якимись серйозними осложненіямі.Развівавшаяся гранулоцитопения не вимагала будь-яких вмешательств.Основние дані по проведеним лікуванню ліками наведеної таблиці 2.

У процесі лікування одна пацієнтка була госпіталізірованаіз що розвилася діареї і підозри на пієлонефрит, которийв надалі не був подтвержден- стан її нормалізовалосьна тлі симптоматичної терапії. У однієї хворої госпіталізаціябила обумовлена необхідністю гепаринотерапії в зв`язку з тромбофлебітомглубокіх вен гомілки, яким вона страждала і раніше. Преждевременниероди настали у 3 (12%) жінок: у двох внаслідок ідіопатіческойпреждевременной родової діяльності, у однієї хворої була діагностірованапрееклампсія тяжкого ступеня. Жодне з цих ускладнень не було пов`язано в часі з проведеним хірургічним або цітостатіческімлеченіем. Середній термін вагітності до моменту пологів склав у всій групі 38 тижнів. (33-40 тиж.). У двох пацієнток мало месторазвітіе післяпологового ендометриту, який був куповані назначеніемантібіотіков внутрішньовенно. Лактація в післяпологовому періоді билаослаблена, а годування груддю не дозволялося через можливі неблагопріятнихпоследствій хіміотерапії.

У народжених дітей не спостерігалося розвитку будь-лібонеобичних ускладнень. Стан новонароджених за шкалою Апгар составіло9 і вище. У жодного з 24 народжених дітей не було отмеченоуродств. Лише в однієї дитини вага при народженні був на 10% ніжесоответствующего терміну вагітності. У одного новонародженого биладіагностірована вторинна патологія гіалінових мембран. Дитина, що народилася на 33 тижні вагітності в результаті прееклампсії, надалі розвивався без ускладнень. Двом дітям потребовалоськратковременное вдихання кисню в зв`язку з тимчасовим тахіпноев момент народження-в обох випадках стан нормалізувався напротязі 48 годин. Єдине ускладнення, яке дійсно можносвязать з відзначенням хіміотерапією, розвинулося у преждевременнородівшегося дитини на 2 день після останнього введення цітостатіковматері- воно проявилося розвитком лейкопенії без інфекції . Прицьому максимальне падіння числа лейкоцитів було подібним у матерії дитини і не вимагало ні у кого з них лікарського леченія.Несмотря на алопецію, що розвинулася в результаті хіміотерапії уматерей, лише у 2 дітей зазначалося випадання волосся.

До моменту написання даної роботи середній возрастродівшіхся дітей склав 4,5 року (від 6 міс. До 8 років). Три жінки, у яких на момент включення в дослідження були діагностірованирецідіви або IV стадія захворювання, загинули протягом 2 років послеустановленной діагнозу. У хворої з I стадією рецидив зафіксірованчерез 37 міс. При середньому терміні спостереження 44 міс. (9-88 міс.) 6 з 9 (67%) пацієнток з II стадією живі без проявів болезні.Прі середньому терміні спостереження 36 міс. (14-73 міс.) 9 з 11 (82%) хворих з III стадією живі, з них 8 (72%) - без проявів болезні.В цілому в групі при середньому терміні спостереження 40 міс. загальна вижіваемостьдля жінок з II-III стадіями хвороби склала 75%, безрецідівнаявижіваемость - 70%.

Обговорення результатів.

Частота випадків раку молочної залози в періодбеременності коливається від 1 випадку на 1360 до 1 випадку на 3200женщін. (10-12). За даними White, заснованим на спостереженні за45881 жінкою, рак молочної залози розвивається на тлі вагітності незабаром після пологів у 2,8% (11). Аналогічно цьому, до 7,3% жінок молодше 45 років, які страждають на рак молочної залози, являютсябеременнимі або годують (13).

Пізня діагностика захворювання в період беременностіявляется типовою ситуацією. Гіпертрофія і набухання молочнихжелез у відповідь на гормональну стимуляцію ускладнює їх оглянь мамографічне обстеження. Збільшення маси молочної железиво час вагітності та лактації не завжди беруть до уваги може бути розцінено як нормальне фізіологічне явище (6). Додайте сюди небажання лікаря і пацієнтки виконувати якісь лібодіагностіческіе процедури, такі як біопсія, і стане ясно, почемус моменту появи перших симптомів до встановлення діагнозау вагітної жінки проходить набагато більше часу, ніж в обичнойсітуаціі: 11 і 4 міс. відповідно (13). Тим часом, необходімопомніть, що показання для виконання мамографії, пункції і біопсіімолочной залози, в тому числі і відкритою, для вагітної і кормящейженщіни є абсолютно такими ж, як і в звичайній онкологіческойпрактіке.

Вважається, що прогноз при поєднанні раку молочноїзалози з вагітністю в цілому гірше. Проте, не дивлячись начувствітельность пухлинної тканини до гормональної стимуляції впериод вагітності і лактації, при порівнянні рівнозначних повозрасту і стадії захворювання груп хворих виживаність средібеременних і невагітних жінок виявилася однаковою (4,14,15) .Показано також, що переривання вагітності з подальшим проведеніемстандартной хіміотерапії не покращує прогноз захворювання (16) .Даже при поширених формах хвороби вибіркове прериваніебеременності з подальшою кастрацією позбавила змоги существенноулучшіть виживання (17,18). Таким чином, переривання вагітності жінки, яка страждає на рак молочної залози, не є еффектівнойі адекватним заходом боротьби із захворюванням.

Оскільки променева терапія може привести до вознікновеніюразлічних дефектів розвитку у дитини слід обмежити іспользованіерентгеновскіх діагностичних (19). Ми використовували екранірованіепрі рентгенографії грудної клітини, снижавшее загальну променеву нагрузкуна плід до 0,00008 Гр, що значно менше загальноприйнятою допустімойвелічіни, рівної 0,05 Гр (20). При обстеженні молочних железв зв`язку з високою чутливістю їх до опромінення предпочтеніеотдавалось ультразвукової томографії. Слід зазначити, однак, що мамографія при адекватному екранування створює мінімальнийріск опромінення плоду. Оцінка віддалених метастазів в черевній порожнині малому тазі без особливого ризику може бути проведена з помощьюультразвуковой і магнітно-резонансної томографії (21). Скеннірованіескелета, хоча і виконується порівняно рідко, несе в собі всего0,00194 Гр променевого навантаження на плід (6). Незважаючи на те, що лучеваятерапія досить часто використовується в звичайній онкологіческойпрактіке, у вагітних пацієнток вона може викликати чрезмерниеповрежденія, в зв`язку з чим цей метод не був включений в план леченіяі нашому дослідженні.

Об`ємні хірургічні втручання не було являютсястандартнимі у вагітних жінок. Разом з тим, їх не следуетсчітать і винятковими. Так, Нaagensen і Stout (22) показали, що виконання мастектомії цілком допустимо в період вагітності лактації. Це твердження було в подальшому неодноразово перевірено, і багато авторів підтвердили, що мастектомія під час беременностібезопасна, не несе в собі ризику щодо плоду і не приводитк розвитку викидня (1,11,18,19,24). Загальна анестезія у времямастектоміі також є безпечною як для організму матері, так і плода (25).

Спірними питаннями є безпека і возможниепобочние дії цитостатиків при проведенні хіміотерапії в періодбеременності. Weibe і Sipila (7) в своєму огляді описані дії організм вагітної жінки і плоду кожного з найбільш частоіспользуемих в такій ситуації цитостатиків. На жаль, основоюдля цього огляду послужили ретроспективні звіти і висновки. Вомногих проаналізованих випадках мало місце вплив многіхцітостатіков в поєднанні з променевою терапією в різні срокібеременності. Найбільший ризик розвитку вад у плода вознікалпрі проведенні хіміотерапії в поєднанні з променевою терапією в первомтріместре вагітності. На противагу цьому ні в одному случаене було зафіксовано виникнення вад у плода, якщо спеціфіческоелеченіе проводилося в другому або третьому (не в першому!) Тріместрахбеременності. Вибір цитостатиків і дозовий режим хіміотерапії нашому дослідженні відповідали стандартним протоколом леченіянебеременних жінок, які страждають на рак молочної залози. Едінственноеограніченіе стосувалося часу проведеної терапії (другий-третійтріместри вагітності). Лише одній пацієнтці з усієї групи хіміотерапіябила розпочато в першому триместрі (з 11 тижня). Все іспользованниев дослідженні препарати відносяться до категорії D, тобто продемонстріровалітератогенное дію на тварин. При цьому жоден з них небув оцінений в проспективних дослідженнях у людини. Пріведенниездесь дані показали, що режим FAC при призначенні в другому-третьемтріместрах вагітності не призводить до розвитку аномалій развитияи плода. Крім того, частота передчасних пологів і прееклампсііу наших пацієнток відповідали таким в популяції в цілому, що свідчить про відсутність побічних дій акушерскогохарактера (26,27).

У 1968 р Nicholson (28) повідомив про зниження ваги 40% новонароджених, чиї матері отримували хіміотерапію у времябеременності. На противагу цим даними, ми не отметіліучащенія випадків зниження ваги у наших новонароджених.

Подібно ситуації в популяції в цілому, у большінстванашіх пацієнток було діагностовано протоковая аденокарцінома.В більшості випадків ці пухлини погано диференційовані і немають рецепторів ні до естрогенів, ні до прогестерону (3). Частотаінфільтратівно-оточених форм раку молочної залози в нашій групі (4,2%) також відповідала даним літератури (1,5-4,0%) (29-31) .Большой частота випадків з позитивними пахвовими лімфоузламітакже близька до повідомляються в літературі цифрам ( 13,17,30) і пов`язана, швидше за все з труднощами діагностики у вагітних, про що ужеговорілось вище.

Як уже згадувалося, прогноз при поєднанні ракамолочной залози з вагітністю вважається найгіршим. Проте, багато авторів повідомляють про однакову в рамках однієї стадії вижіваемостісреді вагітних і невагітних жінок, які страждають на цю недугу (3,13,15). Тривалість життя наших пацієнток обнадежівает.Прі цьому слід нагадати, що лише 8 жінок з II-III стадіямінаблюдаются нами протягом 5 років. Безперечно, необхідно большееколічество пацієнток і більш тривалий термін спостереження за німії їхніми дітьми, щоб зробити якісь би там не було серйозні висновки.

Наша робота є першим стандартізованнимпроспектівним дослідженням, що свідчить про те, що леченіерака молочної залози може успішно проводитися в період беременностібез якого-небудь збитку для організму матері і дитини. Несмотряна передбачуваний ризик щодо плоду, ні в одному випадку наминаючи було зафіксовано розвитку каліцтв або іншої патології брехні післяпологовому періоді. Ретельне багатопрофільне наблюденіеза цією групою жінок дозволило зберегти вагітність. При такойорганізаціі медичної допомоги можливе ефективне лікування ракамолочной залози без особливої шкоди для організму матері і дитини.

Література.

1. Hubay CA, Barry FM, Marr CC: Pregnancy andbreast cancer. Surg Clin North Am 58: 819-831, 1978

2. Ribeiro G, Jones DA, Jones M: Carcinoma ofthe breast associated with pregnancy. Br J Surg 73: 607-609, 1986

3. Nugent P, O`Connell TX: Breast cancer andpregnancy. Arch Surg120: 1221-1224, 1985

4. Barnovan Y, Wallack MK: Management of thepregnant patient with carcinoma of the breast. Surg Gynecol Obstet171: 347-352, 1990

5. Ries LAG, Hankey BF, Miller BA, et al (eds): Cancer Statistics Review 1973-1988. Bethesda, MD, National CancerInstitute, NIH publication 91-2789, III.39, 1991

6. Donegan WL: Breast carcinoma and pregnancy, in Donegan WL, Spratt JS (eds): Cancer of the Breast (ed 4). Philadelphia, PA, Saunders, 1995, pp 732-741

7. Weibe VJ, Sipila PEH: Pharmacology of antineoplasticagents in pregnancy. Crit Rev Oncol Hematol 16: 75-112, 1994.

8. Gilliland J, Weinstein L: The effects ofcancer chemotherapeutic agents on the developing fetus. ObstetGynecol Surv 38: 6-13, 1983

9. Lubchenco LO, Hansman C, Boyd E: Intrauterinegrowth in length and head circumference as estimated from livebirths at gestational ages from 26 to 42 weeks. Pediatrics 37: 403-408,1966

10. Finn WF: Pregnancy complicated by cancer.Bull Margaret Hague Maternity Hosp 5: 2-6, 1952

11. White TT: Prognosis for breast cancer forpregnant and nursing women: Analysis of 1413 cases. Surg GynecolObstet 100: 661-666, 1955

12. Parente JT, Amsel KM, Lerner R, et al: Breastcancer associated with pregnancy. Obstet Gynecol 71: 861-864, 1988

13. Applewhite RR, Smith LR, DiVencenti F: Carcinomaof the breast associated with pregnancy and lactation. Am Surg39: 101-104, 1973

14. Rissanen PM: Carcinoma of the breast duringpregnancy and lactation. Br J Cancer 22: 663-668, 1968

15. Peters MV: The efTect of pregnancy in breastcancer, in Forrest APM, Kunkler PB, (eds): Prognostic Factorsin Breast Cancer. Edinburgh, United Kingdom, Livingstone, 1968, pp 65-89

16. Bush H, McCredie JA: Carcinoma of the breastduring pregnancy and lactation, in Allen HH, Nisker JA (eds): Cancer in Pregnancy: Therapeutic Guidelines. Mount Kisco, NY, Futura, 1986, pp 91-101

17. Holleb AI, Farrow JH: The relation of carcinomaof the breast and pregnancy in 283 patients. Surg Gynecol Obstet115: 65-71, 1962

18. Bunker ML, Peters MV: Breast cancer associatedwith pregnancy or lactation. Am J Obstet Gynecol 85: 312-321, 1963

19. Theriault RL, Hortobagyi GN: When breastcancer complicates pregnancy: What options are available? PrimCare Cancer 9: 27-32, 1989

20. Brent RL: Ionizing radiation. Contemp Ob / Gyn30: 20-29, 1987

21. Cunningham FG, McDonald PC, Gant NF, etal: Neoplasticdiseases, in Williams Obstetrics (ed 19). Norwalk, CT, Appleton and Lange, 1993, pp 1267-1270

22. Haagensen CD, Stout AP: Carcinoma of thebreast: Criteria of operability. Ann Surg 118: 859-870, 1943

23. Haagensen CD: Diseases of the Breast (ed1). Philadelphia, PA, Saunders, 1956, p 538

24. Kilgore AR, Bloodgood JC: Tumors and tumor-likelesions of the breast `in association with pregnancy and lactation.Arch Surg 18: 2079-2098, 1929

25. Mazze RI, Kallen B: Reproductive outcomeafter anesthesia and operation during pregnancy: A registry studyof 5405 cases. Am J Obstet Gyneco1 161: 1178-1185,1989

26. Creasy RK: Preterm labor and delivery, inCreasy RK, Resnik R (eds): Maternal-Fetal Medicine: Principlesand Practice (ed 3). Philadelphia, PA, Saunders, 1994, p 494

27. American College of Obstetricians and Gynecologists: Hypertension in Pregnancy. ACOG Technical Bulletin 219. Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists, 1996.

28. Nicholson HO: Cytotoxic drugs in pregnancy.J Obstet Gynecol Br Commonw 75: 307-312, 1968

29. Clark RM, Reid J: Carcinoma of the breastin pregnancy and lactation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 4: 693-698,1978

30. Montgomery TL: Detection and disposal ofbreast cancer in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 81: 926-933, 1961

31. Rosemond GP: Management of patients withcarcinoma of the breast in pregnancy. Ann NY Acad Sci 114: 851-860,1964

Переклад СТЕНІН М.Б., 1999.