Антагоністи леікотріенових рецепторів в лікуванні бронхіальнойастми

Бронхіальна астма - хронічне запальне захворювання дихательнихпутей, що є серйозною проблемою охорони здоров`я всіх країнсвіту [2]. Астма поширена у всіх вікових групах і частоімеет важке фатальне перебіг. Більше 100 млн. Чоловік страдаететім захворюванням, і їх число постійно зростає.

Провідна роль запалення в розвитку астми - визнаний факт, ввознікновеніі якого беруть участь багато клітин: еозинофіли, тучні клітини, Т-лімфоцтіи [25]. У схильних осіб це воспаленіепріводіт до повторюваних епізодів хрипів, задишки, тяжкості в груднойклетке і кашлю, особливо вночі та вранці ранковий час [3, 4] Ці симптоми супроводжуються поширеною обструкцією бронхіальногодерева, яка, принаймні частково, оборотна спонтанноілі під впливом лікування. Запалення також викликає посилення ответадихательних шляхів на різні стимули.

У розвитку запалення важливе значення мають генетичні чинники, зокрема, атопия. У той же час є велика колічестводоказательств, що фактори навколишнього середовища є фактораміріска і можуть призводити до дебюту захворювання.

Вдихання алергенів домашнього кліща, пасивне куріння являютсяособенно важливими. До факторів ризику також відносяться воздействіевибросов автомобілів і професійних сенсибілізаторів. Развівающеесявоспаленіе веде до розвитку гіперреактивності бронхів, їх обструкції, що підтримується тригерними механізмами [5].

Хронічне запалення характерно для астми незалежно отеє тяжкості. Запалення супроводжується розвитком гіперреактівностібронхов і бронхіальної обструкції, є двома определяющіміфакторамі, що лежать в основі порушення легеневої функції. Гіперреактівностьдихательних шляхів проявляється в надмірній бронхоконстрікторнойреакціі на різні подразники. Бронхи є важливим компонентомв цієї реакції. [5].

Бронхіальна гіперреактивність - обов`язкова ознака бронхіальнойастми і тісно пов`язана з тяжкістю захворювання і частотою вознікновеніясімптомов. Дані свідчать про те, що існує теснаясвязь між бронхіальною гіперреактивністю і запаленням слізістойдихательних шляхів [22], з інфільтрацією їх стінок ефферентниміклеткамі запалення, серед яких переважають гладкі клітини, еозинофіли і актівівірованние лімфоцити. Еозинофільна інфільтраціядихательних шляхів є характерною рисою при астмі і позволяетдіфференціровать це захворювання від інших запальних процессовдихательних шляхів. [28]. Клітини вивільняють різні медіаторивоспаленія, включаючи лейкотрієни - ЛТС4, ЛТВ4, тромбоксан, кіслородниерадікали, основні білки, еозинофільний катіонний білок, коториетоксічни для епітелію бронхів [23].

У патогенез бронхіальної астми залучені різні медіатори, продукуються цими клітинами, які вносять свій внесок в повишеніебронхіальной реактивності і клінічні прояви астми. Такіемедіатори, як гістамін, простагландини і лейкотрієни непосредственнопріводят до скорочення гладкої мускулатури дихальних шляхів, повишеніюпроніцаемості судин, збільшення секреції слизу в просвіт дихательнихпутей, активують інші запальні клітини, висвобождающіевторічние медіатори запалення.

Одним з механізмів порушення функції дихання є бронхіальнаяобструкція.

За даними P.Devillier і співавт. [17] в основі обструкції дихательнихпутей лежить скорочення гладкої мускулатури бронхів, набряк слизової, збільшення секреції слизу і інфільтрація дихальних шляхів клеткамівоспаленія (переважно еозинофілами).

В останні роки в патогенезі бронхіальної астми виявлено рольпосредніков запалення нового класу, які отримали назву лейкотрієни.

Історія відкриття лейкотрієнів [15, 22] пов`язана з ісследованіеммедленно реагує субстанції анафілаксії (SAS-A), Broklekast, 1960.

У 1983 р B.Samuelsson індентіфіціровать LTC4, LTD4 і LTE4. В1993 р L.Laltlnen і співавт. і в 1997 р Z.Diamant і співавт. [19] описали триггерную реакцію при активізації рецепторів цистеїн-лейкотріеновв дихальних шляхах і клітинах запалення, ефект бронхоконстрикции, набряк тканин, секрецію слизу в дихальних шляхах і стимуляцію клетоквоспаленія в легеневої тканини. Цистеїн-лейкотрієни були медіатораміобструкціі дихальних шляхів при астмі.

Лейкотрієни утворюються з арахідонової кислоти за участю ліпоксігенази.Лейкотріени синтезуються різними клітинами [31, 26] під воздействіемспеціфіческіх стимулів: IgE, IgJ, ендотоксинів, факторів фагоцитозу.

Основне місце синтезу лейкотрієнів в організмі людини - легкі, аорта і тонкий кишечник. Найбільш інтенсивно синтез лейкотріеновосуществляется альвеолярними макрофагами, нейтрофілами і еозинофілами.

Роль лейкотрієнів у патогенезі бронхіальної астми заключаетсяв посилення секреції слизу, придушенні її кліренсу, увеліченіівиработкі катіонних білків, які пошкоджують епітеліальні клеткі.Лейкотріени підсилюють приплив еозинофілів, підвищують проніцаемостькровеносних судин. Вони ведуть до скорочення гладких м`язів бронхів, сприяють міграції клітин, які беруть участь у розвитку воспалітельногопроцесса (активовані Т-клітини, гладкі клітини, еозинофіли) [13, 35, 39]. У ряді досліджень показано, що у хворих бронхіальнойастмой в сечі виявляється лейкотриен Е4 [20].

LTC4 і LTD4 мають потужний бронхоконстрікторним дією. Еффектбронхоспазма, на відміну від викликаного гістаміном, развіваетсямедленнее, але є більш тривалим. Лейкотрієни усіліваютпроніцаемость судин в 1000 разів ефективніше гістаміну. Повишеніепроніцаемості венул пояснюється утворенням щілин за рахунок сокращеніяендотелія. LTD4 більш активно впливає на процес посилення секрецііслізі слизовою оболонкою бронхів.

Встановлено, що лейкотрієни В4, С4, D4, Е4 грають важливу рольв механізмах запалення і викликають зміни, характерні длябронхіальной астми [6, 35]. Лейкотрієни С4, D4 призводять до раннімізмененіям і викликають міграцію клітин в зону запалення дихательнихпутей.

Клінічні ефекти лейкотриена В4 обумовлюють хемотаксис лейкоцитів, адгезію нейтрофілів до ендотелію, звільнення протеаз і образованіесупероксіда нейтрофилами. Це сприяє підвищенню проніцаемостікапілляров. Лейкотрієни D4, С4 і Е4 призводять до спазму гладкоймускулатури бронхів, розвитку набряку, залученню еозинофілів, підвищення секреції слизу і порушення її транспорту.

Встановлено, що лейкотрієни зв`язуються рецепторами, локалізованниміна плазматичних мембранах клітин [7]. Виділено три основнихтіпа рецепторів лейкотрієнів.

1. Рецептор LTI до лейкотрієнів LTC / D / E4. Даний рецептор опосредуетбронхоконстрікторний ефект лейкотрієнів.

2. Рецептор LT2 до LTC / D / E4- йому належить важлива роль в контроленад судинної проникністю.

3. Рецептор LTB4 опосередковує хемотаксический ефект лейкотрієнів.

Інгібітори рецепторів лейкотрієнів

Уявлення про лейкотрієнів, як про медіатори запалення, позволіліразработать концепцію створення нового класу лікарських препаратів, які отримали назву "антілейкотріеновие субстанції" [7, 12].

Антілейкотріеновие субстанції включають в себе антагоністи рецепторовк цістеінового лейкотрієнів і препарати, що пригнічують синтез лейкотрієнів [24].

Відео: Серцево-судинна патологія і хронічна хвороба почек.Арутюнов Г.П. д.м.н., Школа кардіолога.2014

Створення лікарських препаратів, що впливають на синтез лейкотрієнів, здійснюється в наступних напрямках. [1, 9, 21, 34, 36].

1. Створення антагоністів рецепторів лейкотрієнів. До них относятсязафірлукаст (акколат, субстанція 1С1204219) пранлукаст (субстанціяONO-1078) побілукаст (субстанція SKF 104353), монтелукаст (сингуляр, субстанція МЛ-0476).

2. Пошук інгібіторів 5-ліпоксигенази. Представником цієї группипрепаратов є зилеутон (субстанція Ф-64077).

Експериментальними дослідженнями показано, що антагоністи рецепторовлейкотріенов перешкоджали розвитку бронхоспазму, знижували колічествовоспалітельних клітин (лімфоцитів і еозинофілів) в бронхоальвеолярнойжідкості. Дані клінічних досліджень свідчать про те, що антагоністи лейкотрієнових рецепторів попереджають развітіесімптомов бронхіальної астми, покращують функцію легенів [40].

Показано, що in vitro антагоністи цистеїн-лейкотрієнів конкуріруютс лейкотрієнів D4 за зв`язок з рецепторами, які прісутствуютв мембранах клітин легенів морських свинок і людини [16]. Їх сходствос лейкотрієнів D4 перевищує природний ліганд приблизно в двараза. Антагоністи лейкотрієнів (зафирлукаст, монтелукаст, побілукаст) блокують лейкотрієни D4 і Е4, що викликають скорочення гладкої мускулатуриізолірованной трахеї морської свинки, але не блокують спазм, визваннийлейкотріеном С4. Під їх впливом зменшується концентрація медіатороввоспаленія в зоні розвитку запального процесу, тормозітсязаключітельная фаза антігеніндуцірованного бронхоспазму, обеспечіваетсязащіта при різних провокаціях. [8, 10, 11, 30, 32, 33, 36]

Всі інгібітори рецепторів лейкотрієнів з різним ступенем актівностіпредупреждают LTD4-індуковану бронхоконстрикцию [30]. Оніблокіруют ранній і пізній відповідь на вплив антигену, еффектина вплив холоду і аспірину, збільшують FEV при легкій і умереннойастме, знижують застосування бета-агоністів, підсилюють дію антігістаміннихпрепаратов.

Антілейкотріеновие препарати добре переносяться хворими, не приводиться до розвитку серйозних ускладнень [38]. Важливим єте обставина, що вони застосовуються в таблетованій формеодін-два рази на день.

Останні дослідження показують, що антагоністи лейкотріеновмогут бути використані в якості альтернативи кортікостероіднойтерапіі при стійкій астмі легкого перебігу [21, 27]. Антагоністилейкотріенов знижують дозу інгаляційних кортикостероїдів при обостренііастми.

Відео: Г П Арутюнов Сучасні рекомендації по діагностиці та лікуванню ФП фокус на антитромботичної терапії

Лейкотрієн D4, діючи на гладку мускулатуру бронхів, що не впливаєна синтез ДНК, зміст РНК, колагену, еластину, біглікана, фібронектину [29]. Деякі антілейкотріени активували в печенімікросомальную активність і амінотрансферази.

Антілейкотріени ефективні при індукції бронхоспазму алергенами, холодним повітрям, фізичними вправами, аспірином. Клініческіенаблюденія здійснені, як протягом короткого, так і длітельногонаблюденія [23].

Антагоністи лейкотрієнів дозволяють знизити дозування інших препаратів, які використовуються для лікування бронхіальної астми, зокрема, b2-агоністів [18]. В даний час визнано, що найкращим протівовоспалітельнимеффектом мають кортикостероїди. У той же час, при їх длітельномпрімененіі можуть виникати серйозні побічні ефекти [40]. Многіепаціенти зазнають труднощів при користуванні пристроями дляінгаляціі, так як її необхідно проводити кілька разів на день.Отмечени випадки розвитку локальної і системної толерантності ккортікостероідам [18, 41]. Необхідні подальші ісследованіяв метою визначення їх ефективності при спільному прімененііс інгаляційними кортикостероїдами [14, 39].

Таким чином, відкриття нового класу медіаторів запалення -лейкотріенов, ідентифікація зв`язують їх рецепторів позволілісоздать новий напрямок в лікуванні бронхіальної астми на основеразработкі препаратів, які є інгібіторами лейкотріеновихрецепторов. Клінічне застосування препаратів цієї групи - монтелукастанатрія, зафірлукаста, пранлукаста свідчать про несомненнойтерапевтіческой ефективності. Вони запобігають розвитку бронхоспазму (в т.ч., в нічний час), перешкоджають розвитку запалення, набряку, зменшують проникність судин, знижують секрецію слизу, улучшаюткачество сну, знижується використання бета-агоністів. Препаратиеффектівни при лікуванні пацієнтів, які страждають легкою і умеренновираженной на бронхіальну астму. Це є виключно важнимс точки зору запобігання прогресування захворювання і развітіятяжелих форм бронхіальної астми.

Відео: Складні питання призначення діуретиків у повсякденній практиці. Арутюнов Г.П.2014

література

1. Адо В.А., Мокроносова М.А., Перламутров Ю.Н. Алергія і лейкотрієни: огляд // Клінічна медицина, 1995, 73, N2, з 9-12
2. Актуальні проблеми пульмонології (Під ред. А.Г. Чучалина) // М., "універсум Паблішинг", 2000.
3. Бабак C.Л., Чучалин А.Г. Нічна астма // Рос. мед. журнал, 1998, 6, N7, з 11080-1114
4. Бабак С.Л. Клінічні аспекти терапії хворих з сіндромомобструктівного апное-гіпопное сну за допомогою неінвазивної вентіляціілегкіх постійним позитивним тиском в дихальних шляхах .// Автореферат дис. канд. мед. наук, М., 1997.
5. Бронхіальна астма. (Під ред. А.Г. Чучалина). М.,"агар", 1997.
6. Булкіна Л.С., Чучалин А.Г. Антілейкотріеновие препарати в леченіібронхіальной астми // Рос. мед. журн., 1998, т.6, N 17, з 1116-1120
7. Ковальова В.Л., Чучалин А.Г., Колганова Н.А. Антагоністи і інгібіторилейкотріенов в терапії бронхіальної астми // Пульмонологія, 1998,1, з 79-87
8. Колганова Н.А., Осипова ГОЛ., Горячкіна Л.А та ін. Аколат - антагоністлейкотріенов, новий препарат для базисної терапії бронхіальнойастми // Пульмонологія, 1998, N 3, з 24-28
9. Мокроносова М.А., Адо В.А., Перламутров Ю.Н. Роль лейкотріеновв патогенезі алергічних захворювань: огляд // Імунологія, 1996, N 1, з 17-28
10. Синопальников А.І. "аколат" - Антагоніст лейкотрієнів, препаратнового класу для базисної терапії бронхіальної астми // Моск.мед. журнал, 1999, лютий, з 28-29
11. Федосєєв Г.Б., Ємельянов А.В., Краснощекова О.І. Терапевтіческіевозможності антілейкотріенових препаратів у хворих бронхіальнойастмой: огляд // Терапевт, архів, 1998, 78, N8, з 81-84
12. Цой А.Н, Шор О.А. Нове в лікуванні бронхіальної астми: інгібіторилейкотріенов: огляд // Терапевт, архів, 1997, 69, N 2, з 83-88
13. Busse W. The role and contribution of leukotrienes in asthma.Ann Allerg. Asthma Immunol., 1998, 81 (1), p 17-26
14. Chanes P., Bougeard Y., Vachier I. et al. Leukotriene antagonists.A new therapeutic approach in asthma // Presse Med., 1997, 26 (5), p 234-239
15. Chung К., Holgate S. Leukotrienes: why are they importantmediators in asthma? // Eur. Respir. Rev., 1997, 7, 46, p 259-263
16. De Lepebire I, Reiss Т., Rochette F. et al. Montelukast causesprolonged, potent leukotriene D4-receptor antagonism in the airwaysof patients with asthma // Clin. Pharmacol. Ther., 1997, 61 (1), p 83-92
17. Devillier P., Baccard N., Advenier C. Leukotrienes, leukotrienereceptor antagonists and leukotriene synthesis inhibitors in asthma: an update. Part 1: synthesis, receptore and role of leukotrienesin asthma // Pharmacol. Res., 1999, 40 (1), p 3-13
18. Devillier P., Millart H., Advenier C. Les anti-leukotrienes-leur posifionnement dans I yasthma // Rev. Med. Brux., 1997, 18 (4), p 279-285
19. Diamant Z., Grootendorst D., Veselic-Charvat M. et al. Theeffect of montelukast (MK-0476), a cysteinyl leukotriene receptorantagonist, on allergen-induced airway responses and sputum cellin asthma // Clin. Exp. Allergy, 1999, 29 (1), p 42-51
20. Drasen L.M. Effects of Cysteinyl Leukotrienes on Human Airways // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceedingof a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October1996, p 189-201
21. Gani F., Senna G., Givellaro M. et al. New drugs in the treatmentof respiratory - allergic discases. Nuovi farmaci nella terapiadelle allergopatie respiratorie // Recenti-Prog. Med., 1997, 88 (7-8), p 333-341
22. Holgate S.T, Dahlen S-E. From Slow Reacting Substance to Leukotriene: A Testimony of Scientific Endeavour and Achievement // SRS-A toLeukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding of a scientificmeeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996 року, p 1
23. Ind P. Anti-leykotriene intervention: is there deguate informationfor clinical use in asthma // Respir. Med., 1996, 90 (10), p 575-586
24. Israel E. Leukotriene Inhibitors // Asthma, 1997, vol. 2, p1731-1736
25. MacKay TW, Brown P, Walance W, et aL Does inflammation playa role in nocturnal asthma? // Am. Rev. Respir. Dis., 1992, 145, A22.
26. Manisto J, Haahtela T. New drugs in astha treatment. Leukotreienereceptor blockers and leukotriene synthesis inhibitors // Nord, Med., 1997, 112 (4), p 122-125
27. Марр С. Ruolo degli antagonisti di un singolo mediatore nellaterapia dell asma // Ann. Ital. Med. Int., 1998, Jan-Mar, 13 (1), p 24-29
28. Oosterhoff Y, Kauffman HF, Rutgers et al. Inflammatory cellnumber and mediators m bronchoalveolar lavage fluid and peripheralblood in subjects with asthma with increased nocturnal airwaysnarrowing // Allergy Clin. Immunol., 1995, 96 (2), p 219-229.
29. Panettieri R., Tan E., Ciocca V et al. Effects of LTD4 onhuman airway smooth muscle cell proliferation matrix expressionand contraction in vitro differential sensitiviti to cysteinylleukotriene receptor antagonists // Am. J. Respir. Cell. Mol.Biol, 1998, 19 (3), p 453-461
30. Pauwels R. Treayment of asthma with anti-leukotrienes: currentand Future Trends // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning of a NewTreatment Proceeding of a scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October 1996 року, p 321-324
31. Pauwels R., Joos J., Kips J. Leukotrienes as therapentic targetin asthma // Allergy, 1995, 50, p 615-622
32. Reiss Т., Chervinsky P., Dockhorn R. et al. Montelukast, aonce-daily leukotriene receptor antagonists in the treatment ofchronic asthma: a multicenter, randomized, double-blind trial / Montelukast Clinical Research Study Group // Arch. Intern. Med., 1998, 158 (11), p 1213-1220
33. Reiss Т., Sorkness С., Stricker W. et al. Effects of montelukast (MK-0476): a potent systeinyl leukotriene receptor antagonist, on bronchodilation in asthmatic sybjects treated with and withoutinbhaled corticosteroids // Thorax, 1997, 52 (1), p 45-48
34. Samuelsson В. The Discovery of the Leukotrienes and the StructureElucidation of SRS-A // SRS-A to Leukotrienes. The Dawning ofa New Treatment Proceeding of a scientific meeting held at OakleyCoury, London, 8-10 October 1996 року, p 39-49
35. Smith J. Leukotrienes in asthma. The potential therapeuticrole ofantileukotriene agents // Arch. Intern. Med., 1996, 156 (19), p 2181-2189
36. Spector S. Management of asthma with zafirlukust. Clinicalexperience and tolerability profils // Drugs, 1996, 52, Suppl6, p 36-46
37. Tan R. The role ofantileukotrienes in asthma management // Curr. Opin. Pulm. Med., 1998, 4 (1), p 25-30
38. Tan R., Spector S. Antileukotriene agents // Curr. Opin.Pulm. Med., 1997, 3 (3), p 215-220
39. Taylor L.K. Measurements of Leukotrienes in Asthma // SRS-Ato Leukotrienes. The Dawning of a New Treatment Proceeding ofa scientific meeting held at Oakley Coury, London, 8-10 October1996, p 203-234
40. Wagener M. Neue Entwicklungen in der Asthma therapic, Wiewirken die sinzelnen Leukotrien antagonisten // Schweiz.-Rundsch.Med Prax., 1998, 87 (8), s 271-275
41. Wenzel S. New approaches to anti-inflammatory therapy forasthma // Am. J. Med 1998 104 (3), p 287-300