Онкологія-

К. Пунт

Нідерланди

джерело RosOncoWeb.Ru

Паліативна хіміотерапія в лікуванні поширеного колоректальногорака (РКР) призначається вже протягом декількох десятиліть. Несмотряна це, до сих пір залишався неясним реальний успіх від хіміотерапії, так як не було великих проспективних рандомізованих досліджень, які порівнюють хіміотерапію з наглядом. Нещодавно проведений мета-аналізная основі даних про 866 пацієнтів, які брали участь в 7 дослідженнях, показав збільшення медіани загального виживання (ОВ) на 3,7 міс. іабсолютний зростання 6 і 12-місячної виживаності на 16% (1).

Основним критерієм порівняння результатів рандомізованих ісследованійпродолжает залишатися ОВ. Однак, у зв`язку з появою нових еффектівнихпрепаратов другий і, навіть, третин лінії терапії важко рассчітиватьна те, що новий препарат в першій лінії зможе поліпшити ОВ. Вдань випадку більш показовим буде або визначення временідо прогресування (ВДП) (що є прямим відображенням непосредственногоответа пухлини), або проспективная оцінка подальшого леченія.В одному з мета-аналізів була показана залежність між об`ектівнимеффектом (ОЕ) і ОВ (2). Що ж стосується часу початку хіміотерапііу дисемінованих хворих, то лише в одному дослідженні билопродемонстріровано перевага її негайного призначення при відсутності симптомів захворювання (3), що не підтвердилося даннимівиполненного пізніше мета-аналізу (4). У цих дослідженнях оценівалісьрезультати лікування хворих оцінюються проявами болезні.Значеніе хіміотерапії при відсутності симптомів хвороби і ізолірованномповишеніі рівня пухлинних маркерів (РЕА), які є едінственнимкрітеріем оцінки перебігу захворювання, залишається неясним. Немногоданних відомо також про оптимальну тривалості хіміотерапіі.В недавньому дослідженні пацієнти рандомізованих на групи лібонепреривной хіміотерапії до прогресування, або на 12-недельноелеченіе з відновленням такого ж режиму при прогресуванні (5) .Вижіваемость в обох групах виявилася ідентичною з ухудшеніемкачества життя при безперервній терапії. Ці результати требуютподтвержденія. Основний висновок з вищесказаного: палліатівнаяхіміотерапія є методом лікування з доведеною еффектівностью.Далее наводиться огляд даних, що стосуються доступних препаратові їх комбінацій.

5-фторурацил. Хіміотерапія на основі 5-фторурацилу (5-ФУ) долгоевремя була стандартом в лікуванні РКР. Коли інші препаратибилі невідомі, широко розроблялися різні возможностіулучшенія методик введення 5-ФУ. Роботи велися в трьох основнихнаправленіях: біохімічна модуляція ефекту 5-ФУ, длітельниевнутрівенние інфузії 5-ФУ, і внутрішньоартеріальне інфузії 5-ФУ пріметастазах в печінку.

Біохімічна модуляція 5-ФУ

Лейковорин (ЛВ) надає модулюючий дію, формуючи комплексс FdUMP (метаболитом 5-ФУ) і ферментом тимідилат синтетазой (ТС), що призводить до пригнічення синтезу тимідину. Мета-аналіз 9 рандомізірованнихісследованій, які включили 1381 хворого, показав достовірне повишеніеобщей ефективності (ОЕ) 5-ФУ / ЛВ над 5-ФУ (23% і 11%) без улучшеніямедіани ОВ (6). Це перевага виявилася найбільш яскравим в дослідженнях, де використовувалися однакові дози 5-ФУ в обох групах. Відомо, що додавання ЛВ знижує максимально переноситься дозу (МПД) 5-ФУ.В кількох дослідженнях, які порівнюють 5-ФУ / ЛВ з 5-ФУ, де вобе лініях 5-ФУ призначався в МПД, ОЕ була ідентичною (6). У рандомізірованномдвойном сліпому дослідженні (218 пацієнтів) "5-ФУ + плацебо"vs "5-ФУ + ЛВ" з ескалацією доз 5-ФУ для досягнення одінаковойтоксічності в порівнюваних групах не вдалося показати разлічійні в частоті ОЕ, ні в ОВ (7). Незважаючи на ці спостереження, іспользованіе5-ФУ / ЛВ швидко увійшло в повсякденну практику. Застосовуючи болюснийрежім введення 5-ФУ, важливо обмежувати час його введення 4 хвилинами, т.к. більш тривала інфузія може знизити ефективність (8) .Разлічние методики введення 5-ФУ (пероральні та внутрішньовенні, L-ізомер ЛВ) активно досліджувалися, але не було показано явногопреімущества якого-небудь одного з них (9-11). Вважається, що пріболюсном введення 5-ФУ використовуються низькі дози ЛВ, тоді какпрі тривалих інфузіях 5-ФУ показано призначення високих доз ЛВ.

Метотрексат (MTX) пригнічує синтез пуринів, що приводить до внутріклеточномунакопленію фосфорибозил пірофосфату (ФРПФ), що, в свою чергу, призводить до посилення утворення метаболіту 5-ФУ FUTP, встраівающегосяв РНК. Модулирующий ефект МТХ на 5-ФУ заперечувався на основанііпредположенія про підвищення ефективності через ЛВ, що вводиться вкомбінацію МТХ / 5-ФУ для зниження токсичності МТХ. Мета-аналіз8 рандомізованих досліджень, які включили 1 178 хворих, показалдостоверное перевага комбінації 5-ФУ / МТХ над монотерапіей5-ФУ як по ОЕ (19% і 10%), так і по медіані ОВ (10,7 міс. І 9,1мес.) (12). Інше дослідження не змогло продемонструвати будь-лібопреімуществ 5-ФУ / МТХ над 5-ФУ (13). За даними мета-аналізу, нідоза МТХ і 5-ФУ, ні інтервал між їх введеннями щоб привести дозміни в частоті ОЕ, хоча інше дослідження виявило, что24-годинний інтервал призводить до підвищення ОЕ і медіани ОВ в сравненііс 1-годинним інтервалом (14) .

Триметрексат (ТМТХ) - некласичний антіфолат, інгібірующійдігідрофолат редуктазу (ДФР) і приводить до накопичення актівногометаболіта 5-ФУ FdUMP (15). На відміну від МТХ, ТМТХ володіє четкімсінергізмом щодо 5-ФУ, так як ТМТХ не конкурує з ЛВза надходження в клітину і метаболізм: ТМТХ не потребує актівномтранспорте, потрапляючи в клітину пасивно і не потребуючи пассівнойполіглутамаціі. Незважаючи на обнадійливі результати II фазиісследованій, два рандомізованих дослідження не змогли показатьпреімущества комбінації TMTX / 5-ФУ / ЛВ над 5-ФУ / ЛВ у хворих РКР (16-18).

Інші препарати також вивчалися з метою модуляції ефекту 5-ФУ, але не підтвердили свою активність в рандомізованих ісследованіях.Однім із прикладів може служити інтерферон? (ІФН-?), Який, за першими повідомленнями, в комбінації з 5-ФУ / ЛВ демонстрував до63% (!) ОЕ. Проведений пізніше мета-аналіз 12 досліджень з участіемв цілому 1766 пацієнтів показав навіть меншу частотуОЕ для ІФН -? - Містять режимів і велику токсичність цієї комбінації (19) .є чи ІФН-? модулятором 5-ФУ, досі невідомо.

Тривалі внутрішньовенні інфузії

Є трохи даних, що демонструють відмінності в механізмедействія 5-ФУ, також як і в механізмах резистентності до нього, в залежності від болюсного або тривалого внутрішньовенного введенія.Более важливим є можливість досягнення значно большейдозовой інтенсивності (ДІ) 5-ФУ. Було розроблено безліч режімовінфузій: від інтенсивного високодозової 24-годинного режиму до пролонгірованногонепреривного введення протягом багатьох тижнів. Найбільша ДІ 5-ФУдостігается при щотижневому 24-годинному режимі, іспользованномвпервие Ardalan`ом з співавт. (20) і в подальшому адаптірованномАссоціаціей Медичної Онкології Онкологічного Товариства Німеччини (AIO). При цьому режимі МПД 5-ФУ без ЛВ становить 3000-3500мг / м2 / 24-48г (21), а з високими дозами ЛВ - 2600 мг / м2. Незважаючи на високі дози, токсичність тривалих інфузій 5-ФУ менше, ніж при болюсному, за винятком специфічного ускладнення - синдрому "кисть-стопа"(Hand-foot syndrome). Французька комбінація, відома як режімde Gramont, являє собою поєднання болюсного і інфузіонногоспособа введень (22). Відомі кілька модифікацій цього режіма.Мета-аналіз 6 рандомізованих досліджень, які порівнюють болюснийі інфузійний режими введення 5-ФУ і включають 1219 хворих, показав достовірне збільшення частоти ОЕ (14 і 22%) і незначітельнийрост медіани ОВ з 11,3 до 12,1 міс . при тривалому введенні 5-ФУ (23) Слід зазначити, що ні AIO режим, ні режим de Gramont`a НЕ включалісьв даний аналіз, однак результати останніх досліджень такжене показали відмінностей в виживаності (24, 25).

Хрономодуляція 5-ФУ

Клітинний метаболізм і механізми проліферації, як відомо, мають біологічний 24-годинний ритм. Так звана хрономодуляціязаключается у введенні препаратів у відповідність з цими ритмами, що може підвищити переносимість та ефективність хіміотерапіі.Для реалізації цього завдання необхідна наявність центральних венознихкатетеров і програмованих портативних інфузоматів. У большінствеісследованій застосовувалася комбінація оксаліплатину з 5ФУ / ЛВ (такзваний FOLFOX-режим). У рандомізованих дослідженнях, сравнівающіххронотерапію з "звичайними" тривалими інфузіями, не було показано поліпшення виживаності, хоча спостерігалася лучшаяпереносімость і велика частота ОЕ (26, 27).

Найбільш часто використовувані комбінації 5ФУ / ЛВ:

1. Режим клініки Мейо: ЛВ болюсно 20 мг / м2 + 5ФУ болюсно 425мг / м2, 1-5 дні, інтервал 4 тижні (28).

2. Режим De Gramont: ЛВ 200 мг / м2 у вигляді 2-годинної інфузії + 5ФУ 400 мг / м2 болюсно з подальшою 22-годинний інфузією 5ФУ 600мг / м2. Аналогічне введення проводиться і на другий день. Інтервал2 тижні (22);

3. Режим AIO: ЛВ 200 або 500 мг / м2 у вигляді 1-годинної інфузії + 5ФУ 2600 мг / м2 у вигляді 24-годинної інфузії. Введення повторяютсяеженедельно 6 разів з наступним 2-тижневим перервою (20).

4. Режим Roswell Park: ЛВ 200 або 500 мг / м2 у вигляді 2-часовойінфузіі + 5-ФУ болюсно 600 мг / м2 через 1 годину після введення ЛВ, щотижня 6 разів з наступним 2-х або 3-тижневим перервою (29) .

5. Режим Lokich: 5ФУ 300 мг / м2 / добу у вигляді безперервної інфузії протягом 10 тижнів і більше (30).

6. MFL-режим: МТХ 250 мг / м2 у вигляді 2-годинної інфузії з последующімвведеніем 5ФУ 500 мг / м2 болюсно через 3 і 23 години (від початку введеніяМТХ) з подальшою підтримкою ЛВ по 15 мг х 3 рази на день (24- 36часов від початку ХТ) (31).

В цілому, режими з тривалими інфузіями 5ФУ залучають лучшейпереносімостью і підвищенням частоти ОЕ в порівнянні з болюснимікомбінаціямі. З іншого боку, для перших необхідно налічіеінфузоматов, центральних венозних катетеров- останні создаютопределенную загрозу ускладнень. Для щотижневого болюсного введенія5ФУ характерна найбільша частота діареї, тоді як для режімовтіпа Мейо - зростання частоти стоматитов і мієлосупресії (32). Виборонкологом режиму залежить як від його досвіду, так і від необходімихусловій для його проведення.

Локорегіонарная перфузия при метастазах в печінку

Печінка є основним і, найчастіше, єдиним поражаемимметастазамі органом при РКР. Неодноразово попитокулучшіть результати терапії метастазів в печінці за рахунок большейконцентраціі, створюваної при регионарной перфузії. У качестведоступа використовувалися печінкова артерія або воротная вена. Главнимінедостаткамі цих методик були технічна складність і отсутствіедостаточного системного ефекту, що призводило до реалізації внепеченочнихметастазов. Результати багатьох рандомізованих досліджень, які порівнюють реґіонарну і системну терапію, складно оцінити через занеоптімальних режимів, які застосовуються в системній терапії. Мета-аналізетіх досліджень показав достовірно більшу частоту об`ектівнихответов без поліпшення показників виживання (33). У недавнопроведенном дослідженні з використанням внутрішньоартеріальної ілісістемной хіміотерапії, при яких спеціально досягалися схожіеконцентраціі 5ФУ в обох групах, не було продемонстровано достовернихразлічій в показниках ОВ (34). Таким чином, локорегіонарнаятерапія не може бути рекомендована для рутинного застосування.

Системна терапія іншими препаратами. Багато препаратів сталісегодня доступні для лікування РКР, огляд механізмів їх действіяпредставлен раніше (35). Нижче обговорюються результати посвященнихім клінічних досліджень.

аналоги фторпіримідинів

Ралтітрексед (томудекс) є прямим інгібітором ТС і обладаетсравнімой активністю і деяким великим зручністю, заключающімсяв можливості його введення 1 раз в 3 тижні. В одному з трьох рандомізірованнихісследованій в групі ралтітрексед ОВ виявилася гіршою, ніж в группе5ФУ / ЛВ, що пояснювалося частим передчасним припинення терапії експериментальної лінії (37). У Великобританії в зв`язку з високойлетальностью від ралтітрексед, пов`язаної з порушенням правил егоіспользованія, було передчасно зупинено велике рандомізірованноеісследованіе по ад`ювантноїтерапії.

Капецитабін (кселода) являє собою пероральний деріватфторпірімідіна, який вже в пухлини в результаті трьох ферментатівнихізмененій перетворюється в 5ФУ, що обумовлено значно большейконцентраціей тимідинфосфорилази в пухлини (38). Постійний пріемкапецітабіна, таким чином, імітує тривалу інфузію 5ФУ.В порівнянні з болюсним введенням 5ФУ / ЛВ при прийомі капецітабінанаблюдается менше диарей, стоматитів, нейтропенія і алопеціі.Чаще спостерігаються лише гіпербілірубінемія і синдром "кисть-стопа".У Двох рандомізованих дослідженнях, які порівнюють капецітабінс режимом Мейо, ОВ не розрізнялася, хоча частота ОЕ в одному зних була достовірно вище (39, 40).

UFT являє собою комбінацію урацила і тегафуру (фторафура) в співвідношенні 4: 1 (41). Тегафур є "про-ліками", Яке in vivo перетворюється в 5ФУ. У комбінації з тегафур урацілувелічівает концентрацію 5ФУ всередині клітини. Токсичність UFT / ЛВсущественно не відрізняється від 5ФУ / ЛВ. Рандомізовані дослідження, які порівнюють UFT / ЛВ з 5ФУ / ЛВ, показали кращу переносимість пероральнойкомбінаціі і відсутність відмінностей в ОВ (42).

Пероральний 5ФУ + енілураціл. Прийнятий внутрішньо в монотерапії, 5ФУ володіє непередбачуваною фармакокинетикой. Енілураціл, блокіруяфермент дигідропіримідини дегідрогеназу, дозволяє досягти стабільнойконцентраціі в крові (43). Однак, за даними двох рандомізірованнихісследованій, ефективність пероральної комбінації виявилася даженіже, ніж 5ФУ / ЛВ (44, 45).

Нефторпірімідіновие цитостатики

Іринотекан - інгібітор топоізомерази I, який показав свою актівностьпрі різних пухлинах. Головною токсичністю є холінергіческійсіндром, відстрочена діарея, нудота / блювання, депресія кісткового мозку, алопеція.Прі РКР цей препарат зміг першим продемонструвати невелике, але достовірне поліпшення ОВ серед хворих, прогресуючих на першій лінії ХТ з використанням болюсного режиму 5ФУ / ЛВ. У обоіхрандомізірованних дослідженнях (46, 47) зафіксоване невелике, але достовірний приріст ОВ. Після цього иринотекан був "введений"в першу лінію терапії. Вже відомі результати двох рандомізірованнихісследованій з цього приводу (48, 49). В обох з них також отмеченонезначітельное, але достовірне збільшення ОВ в групах иринотекан-содержащіхрежімов. З цього часу в багатьох країнах комбінація ірінотеканас тривалими інфузіями 5ФУ / ЛВ стала стандартом першої лінії хіміотерапііРКР. Однак до сих пір залишається неясним, чи дійсно совместноепрімененіе іринотекану і 5ФУ / ЛВ краще послідовного (50), таккак в двох останніх дослідженнях (48,49) проспективно НЕ ізучалосьзначеніе іринотекану в якості другої лінії після прогрессірованіяв групі 5ФУ / ЛВ. Єдиним дослідженням, присвяченим етомувопросу, є проведене у Великобританії дослідження FOCUS, в якому в 4 групах порівнюється иринотекан і оксаліплатин спільно / последовательнос 5ФУ / ЛВ. Нещодавно з`явилося повідомлення про високу частоту летальностіпрі використанні комбінації іринотекану з болюсним 5ФУ / ЛВ (51), що ще раз підкреслює необхідність проведення такої хіміотерапіітолько під наглядом досвідчених онкологів.

Оксаліплатин є похідним платини, що відрізняються від цісплатінаотсутствіем нефротоксичности, а від карбоплатина - значітельноменьшей мієлотоксичністю. Головним побічною дією являетсяобратімая сенсорна нейропатія. Оксаліплатин активний при РКР верб якості монотерапії, але, з огляду на синергізм з 5ФУ / ЛВ, наіболеечасто використовується в комбінації з ними. Дані рандомізірованнихісследованій з оксаліплатином в якості першої лінії терапііпоказалі значне збільшення частоти ОЕ, але без ізмененіяОВ (52, 53). Хоча активність оксаліплатину при РКР НЕ визиваетсомненій, необхідно його порівняння з іринотеканом, щоб далееговоріть про введення його в першу лінію хіміотерапії.

біотерапія

Імунотерапія протягом останніх десятиліть продолжаетактівно привертати до себе увагу. І хоча колоректальний ракне вважається високо иммуногенной пухлиною, існують достаточниеоснованія для її застосування (54). Як і у випадку з іммунотерапіейв цілому, більшою мірою сподіватися на успіх можна у больнихс мінімальними проявами хвороби (54). Це підтверджується положітельнимірезультатамі ад`ювантної специфічної імунотерапії у больнихII і III стадіями, пухлинні клітини яких після опромінення смешівалісьс БЦЖ (55). Для підтвердження цих результатів розпочато III фазаісследованія при III стадії раку ободової кишки. Первоначальниеобнадежівающіе повідомлення про ад`ювантної використанні анти-17-1Амоноклональних антитіл (edrecolomab) (56) в великому рандомізірованномісследованіі не підтвердилися (57).

Судинний ендотеліальний фактор росту (СЕФ) експрессіруетсямногімі типами пухлин, в тому числі і на колоректальний рак іявляется маркером поганого прогнозу. Лікування анти-СЕФ антітеламів комбінації з 5ФУ / ЛВ в даний час досліджується в рандомізірованнихісследованіях, заснованих на позитивних результатах предидущіхнебольшіх робіт.

На останній конференції ASCO були представлені цікаві результатио можливості зняття рефрактерности до іринотекану у хворих РКРпосредством моноклональних антитіл С225 (Cetuximab) до рецепторуепідермального фактора росту (58). Це дозволяє говорити про блокірующемдействіі антитіл на механізми репарації в пухлинної клітці, чтоделает привабливою ідею поєднання імуно-та хіміотерапіі.III фаза відповідного дослідження вже розпочато.

висновок

Незважаючи на безліч варіантів введення 5ФУ / ЛВ, до сих пір нетполной ясності про кращому з них. У зв`язку з появою пероральнихфторпірімідінов можна очікувати, що препарати типу капецітабінасо часом замінять схеми з 5ФУ / ЛВ. Іринотекан у даний времяявляется стандартом другої лінії після прогресування на 5ФУ / ЛВ.Оксаліплатін з 5ФУ / ЛВ також є активною комбінацією, Проте його не був такий ретельно вивчений в якості другої лінії, як ірінотекан.І хоча ці два препарати активно впроваджуються в першу лінію терапії, до сих пір немає переконливих даних, які говорять про превосходствеіх поєднаного застосування над послідовним (в якості второйі третин ліній). Нещодавно було повідомлено про використання в первойлініі комбінації оксаліплатин / 5ФУ / ЛВ, що дозволило у 5% больнихс первинно нерезектабельними метастазами в печінку виконати іхрезекцію і досягти тривалої виживаності у третини пацієнтів (59) .Однак ці дані вимагають обережного вивчення в многоцентровихісследованіях.

Багато варіантів біотерапії демонструють обнадійливі результати, і її можливі перспективи представляються пов`язаними з ад`ювантнойтерапіей. Для підтвердження цих даних необхідно обязательноепроведеніе рандомізованих досліджень.

Необхідно виділити два важливих аспекти для правильної інтерпретаціірезультатов цих досліджень. По-перше, необхідно обращатьвніманіе на критерії відбору хворих, так як в деяких ісследованіявключаются пацієнти з хорошими прогностичними характерістікамі.Во-друге, з появою нових активних препаратів поточні ісследованіядолжни враховувати вплив терапії другої і третьої лінії терапіі.Такім чином, в рандомізованих дослідженнях, що стосуються первойлініі хіміотерапії, необхідно, як частина дизайну, впроваджувати проспектівнуюоценку (в ідеалі - вторинну рандомізацію) подальшої терапіі.Особенно це необхідно при незначних відмінностях в виживання (як у випадку з іринотеканом).

Список літератури:

1. Colorectal Cancer Collaborative Group. Palliative chemotherapyfor advanced colorectal cancer: systemic review and meta-analysis.BMJ 2000-321: 531-5.

2. Buyse M, Thirion P, Carlson RW, Burzykowski T, MolenberghsG, Piedbois P. Relation between tumor response to first-line chemotherapyand survival in advanced colorectal cancer: a meta-analysis. Lancet2000-356: 373-8.

3. The Nordic Gastrointestinal Tumor Adjuvant Therapy Group.Expectancy or primary chemotherapy in patients with advanced asymptomaticcolorectal cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1992-10: 904-11.

4. Ackland SP, Moore M, Jones M, Tu D, Simes RJ, Yuen J, et al.A meta-analysis of two randomized trials of early chemotherapyin asymptomatic metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20: 132a (abstract).

5. Maughan T, James R, Kerr D, Ledermann J, McArdle C, SeymourM, et al. Continuous vs intermittent chemotherapy for advancedcolorectal cancer: preliminary results of the MRC Cr06b randomizedtrial. Proc Am Soc Clin Oncol 2001-20: 125 (abstract).

6. Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project. Modulationof fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectalcancer: evidence in terms of response rate. J Clin Oncol 1992-10: 896-903.

7. Laufman LR, Bukowski RM, Collier MA, Sullivan BA, McKinnisRA, Clendennin NJ, et al. A randomized, double blind trial offluorouracil plus placebo versus fluorouracil plus oral leucovorinin patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 1993-11: 1888-93.

8. Glimelius B, Jakobsen A, Graf W, Berglund A, Gadeberg C, HansenP, et al. Bolus injection (2-4 min) versus short-term (10-20 min) infusion of 5-fluorouracil in patients with advanced colorectalcancer: a prospective randomized trial. Eur J Cancer 1998-34: 674-8.

9. Jager E, Heike M, Bernhard H, Klein O, Bernhard G, Lautz D, et al. Weekly high-dose leucovorin versus low-dose leucovorincombined with fluorouracil in advanced colorectal cancer: resultsof a randomized multicenter trial. J Clin Oncol 1996-14: 2274-9

10. Labianca R, Cascinu S, Frontini L, Barni S, Fiorentini G, Comella G, et al. High- versus low-dose levo-leucovorin as a modulatorof 5-fluorouracil in advanced colorectal cancer: a GISCAD phaseIII study. Ann Oncol 1997-8: 169-74.

11. Goldberg RM, Hatfield AK, Kahn M, Sargent DJ, Knost JA, O`ConnellMJ, et al. Prospectively randomized North Central Cancer TreatmentGroup trial of intensive-course fluorouracil combined with thel-isomer of intravenous leucovorin, oral leucovorin, or intravenousleucovorin for the treatment of advanced colorectal cancer. JClin Oncol 1997-15: 3320-9.

12. The advanced colorectal cancer meta-analysis project. Meta-analysisof randomized trials testing the biochemical modulation of fluorouracilby methotrexate in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol1994-12: 960-9.

13. Glimelius B. Biochemical modulation of 5-fluorouracil: arandomized comparison of sequential methotrexate, 5-fluorouraciland leucovorin versus sequential 5-fluorouracil and leucovorinin patients with advanced symptomatic colorectal cancer. Ann Oncol1993: 4: 235-40.

14. Marsh JC, Bertino JR, Katz KH, Davis CA, Durivage HJ, RomeLS, et al. The influence of drug interval on the effect of methotrexateand fluorouracil in the treatment of advanced colorectal cancer.J Clin Oncol 1991-9: 371-80.

15. Bertino JR. Biomodulation of 5-fluorouracil with antifolates.Semin Oncol 1997-5 (suppl.18): 52-6.

16. Punt CJA, Keizer HJ, Douma J, Skovsgaard T, Schuller J, MullerEW, et al. Trimetrexate as biochemical modulator of 5-fluorourail / leucovorinin advanced colorectal cancer: final results of a European phaseIII study. Ann Oncol 2002- in press.

17. Blanke CD, Shultz J, Cox J, et al. A double-blind placebo-controlledrandomized phase III trial of 5-fluorouracil and leucovorin, plusor minus trimetrexate, in previously untreated patients with advancedcolorectal cancer. Ann Oncol 2002- in press.

18. Punt CJA, Blanke C, et al. Integrated analysis on overallsurvival of two randomized trials comparing 5-fluorouracil / leucovorinwith or without trimetrexate in patients with advanced colorectalcancer. Ann Oncol 2002- in press

19. Thirion P, Piedbois P, Buyse M, O`Dwyer PJ, Cunningham D, Man A, et al. Alpha-interferon does not increase the efficacyof 5-fluorouracil in advanced colorectal cancer. Br J Cancer 2001-84: 611-20

20. Ardalan B, Chua L, Tian E, Reddy R, Sridhar K, BenedettoP, et al. A phase II study of weekly 24-hour infusion with high-dosefluorouracil with leucovorin in colorectal carcinoma. J Clin Oncol1991-9: 625-30.

21. Aranda E, Diaz-Rubio E, Cervantes A, Anton-Torres A, CarratoA, Massuti T, et al. Randomized trial comparing monthly low-doseleucovorin and fluorouracil bolus with weekly high-dose 48-hourcontinuous-infusion fluorouracil for advanced colorectal cancer: a Spanish Cooperative Group for Gastrointestinal Tumor Therapy (TTD) study. Ann Oncol 1998-9: 727-31.

22. De Gramont A, Krulik M, Cady J, Lagadec B, Maisani JE, LoiseauJP, et al. High-dose folinic acid and 5-fluorouracil bolus andcontinuous infusion in advanced colorectal cancer. Eur J Cancer1988-24: 1499-1503.

23. The Meta Analysis Group in Cancer. Efficacy of intravenouscontinuous infusion of fluorouracil compared with bolus administrationin advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1998-16: 301-8.

24. De Gramont A, Bosset JF, Milan C, Rougier P, Bouche O, EtiennePL, et al. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorinand fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin andfluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectalcancer: a French Intergroup study. J Clin Oncol 1997-15: 808-15.

25. Schmoll HJ, Kohne CH, Lorenz M, Schoffski P, Voigtmann R, Bokemeyer C, et al. Weekly 24h infusion of high-dose 5-fluorouracil (5FU) with or without folinic acid (FA) versus bolus 5FU / FA (NCCTG / Mayo) in advanced colorectal cancer: a randomized phase III study ofthe EORTC GITCCG and the AIO. Proc Am Soc Clin Oncol 2000-19: 241 (abstract).

26. Levi F, Zidani R, Misset JL. Randomized multicentre trialof chronotherapy with oxaliplatin, fluorouracil and folinic acidin metastatic colorectal cancer. International Organization forCancer Chronotherapy. Lancet 1997-350: 681-6.

27. Levi FA, Zidani R, Vannetzel JM, Perpoint B, Foxcan C, FaggiuoloR, et al. Chronomodulated versus fixed-infusion-rate-deliveryof ambulatory chemotherapy with oxalipatin, fluorouracil, andfolinic acid (leucovorin) in patients with colorectal cancer metastases: a randomized multi-institution trial. J Natl Cancer Inst 1994-86: 1608-17.

28. Poon MA, O`Connell MJ, Moertel CG, Wieand HS, Cullinan SA, Everson LK, et al. Biochemical modulation of fluorouracil: evidenceof significant improvement of survival and quality of life inpatients with advanced colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1989-7: 1407-17.

29. Petrelli N, Herrera L, Rustum Y, Burke P, Creaven P, StulcJ, et al. A prospective randomized trial of 5-fluorouracil versus5-fluorouracil and high-dose leucovorin versus 5-fluorouraciland methotrexate in previously untreated patients with advancedcolorectal carcinoma. J Clin Oncol 1987- 5: 1559-65.

30. Lokich JJ, Ahlgren JD, Gullo JJ, Philips JA, Fryer JG. Aprospective randomized comparison of continuous infusion fluorouracilwith a conventional bolus schedule in metastatic colorectal carcinoma: a Mid-Atlantic Oncology Program study. J Clin Oncol 1989-7: 425-32.

31. Nordic Gastrointestinal Tumor Adjuvant Therapy Group. Sequentialmethotrexate / 5-fluorouracil / leucovorin (MFL) is superior to 5-fluorouracilalone in advanced symptomatic colorectal carcinoma: a randomizedtrial. J Clin Oncol 1989-7: 1437-46.

32. Buroker TR, O`Connell MJ, Wieand HS, Krook JE, Gerstner JB, Mailliard JA, et al. Randomized comparison of two schedules offluorouracil and leucovorin in the treatment of advanced colorectalcancer. J Clin Oncol 1994-12: 14-20.

33. Meta-Analysis Group in Cancer. Reappraisal of hepatic arterialinfusion in the treatment of non-resectable liver metastases fromcolorectal cancer. J Natl Cancer Inst 1996-88: 252-8.

34. McArdle C, Kerr D, Ledermann J, Mirza D, Sherlock D, TaylorI, et al. Intravenous versus intrahepatic arterial 5FU / leucovorininfusion for colorectal cancer liver metastases: preliminary resultsof the MRC CR05 / EORTC 40972 randomized trial. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20: 126 (abstract).

35. Punt CJA. New drugs in the treatment of colorectal cancer.Cancer 1998-83: 679-82.

36. Cunningham D, Zalcberg J, Smith I, Gore M, Pazdur R, BurrisIII H, et al. `Tomudex` (ZD1694): a novel thymidylate synthesesinhibitor with clinical antitumor activity in a range of solidtumors. Ann Oncol 1996-7: 179-82.

37. Cunningham D. Mature results from three large controlledstudies with raltitrexed ( `Tomudex`). Br J Cancer 1998-77 (suppl.2): 15-21.

38. Budman DR, Meropol NJ, Reigner B, Creaven PJ, Lichtman SM, Berghorn E, et al. Preliminary studies of a novel oral fluoropyrimidinecarbamate: capecitabine. J Clin Oncol 1998-16: 1795-1802.

39. Hoff PM, Ansari R, Batist G, Cox J, Kocha W, Kuperminc M, et al. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracilplus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastaticcolorectal cancer: results of a randomized phase III study. JClin Oncol 2001-19: 2282-92.

40. Van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, Allman D, Bajetta E, Boyer M, et al. Oral capecitabine compared with intravenous 5-fluorouracilplus leucovorin (Mayo Clinic regimen) in patients with metastaticcolorectal cancer: results of a large phase III study. J ClinOncol 2001- in press.

41. Sulkes A, Benner SE, Canetta RM. Uracil-ftorafur, an oralfluoropyrimidine active in colorectal cancer. J Clin Oncol1999-17: 3362-5.

42. Pazdur R, Douillard JY, Skillings JR, Eisenberg PD, DavidsonN, Harper P, et al. Multicenter phase III study of 5-fluorouracilor UFT in combination with leucovorin in patients with metastaticcolorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999-18: 263 (abstract)

43. Schilsy RL, Hohneker J, Ratain MJ, Janisch L, Smetzer L, Lucas VS, et al. Phase I clinical and pharmacologic study of eniluracilplus fluorouracil in patients with advanced cancer. J Clin Oncol1998-16: 1450-7.

44. Van Cutsem E, Sorensen J, Cassidy J, Daniel F, Harper P, Bailey N, et al. International phase III study of oral eniluracilplus 5-fluorouracil versus intravenous 5-fluorouracil plus leucovorinin the treatment of advanced colorectal cancer. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20: 131 (abstract).

45. Levin J, Schilsky R, Burris H, Wong A, Colwell B, ThirwellM, et al. North American phase III study of oral eniluracil plusoral 5-fluorouracil versus intravenous 5-fluorouracil plus leucovorinin the treatment of advanced colorectal cancer. Proc Am Soc ClinOncol 2001-20: 132 (abstract).

46. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E, Niederle N, PossingerK, Labianca R, et al. Randomized trial of irinotecan versus fluorouracilby continuous infusion after fluorouracil failure in patientswith metastatic colorectal cancer. Lancet 1998-352: 1407-12.

47. Cunningham D, Pyrhonen S, James RD, Punt CJA, Hickish TF, Heikkila R, et al. Randomized trial plus supportive care versussupportive care alone after fluorouracil failure for patientswith metastatic colorectal cancer. Lancet 1998-352: 1413-8.

48. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, Navarro M, James RD, Karasek P, et al. Irinotecan combined with fluorouracil comparedwith fluorouracil alone as first-line treatment for metastaticcolorectal cancer: a multicentre randomized trial. Lancet 2000-355: 1041-7.

49. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, Rosen LS, Fehrenbacher L, MooreMJ, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastaticcolorectal cancer. N Engl J Med 2000-343: 905-14.

50. Punt CJA. `Hold the Mayo`: solid facts or pulp fiction? AnnOncol 2000-11: 919-20.

51. Sargent DJ, Niedzwiecki D, O`Connell MJ, Schilsky RL. Recommendationfor caution with irinotecan, fluorouracil, and leucovorin forcolorectal cancer. N Engl J Med 2001-345: 144-5.

52. Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R, Le Bail N, FaggiuoloR, Focan C, et al. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatinadded to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-linetreatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2000-18: 136-47.

53. de Gramont A, Figer A, Seymour M, Homerin M, Hmissi A, CassidyJ, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatinas first-line treatment in advanced colorectal cancer. J ClinOncol 2000-18: 2938-47.

54. De Kleijn EMHA, Punt CJA. Biologic therapy of colorectalcancer. Eur J Cancer 2002- in press.

55. Vermorken JB, Claessen AME, van Tinteren H, Gall HE, EzingaR, Meijer S, et al. Active specific immunotherapy for stage IIand III human colon cancer: a randomized trial. Lancet 1999-353: 345-50.

56. Riethmuller G, Holz E, Schlimok G, Schmiegel W, Raab R, HoffkenK, et al. Monoclonal antibody therapy for resected Dukes `C colorectalcancer: seven-year outcome of a multicenter randomized trial.J Clin Oncol 1998-16: 1788-94.

57. Punt C, Nagy A, Douillard JY, Figer A, Skovsgaard T, MonsonJ, et al. Edrecolomab (17-1A antibody) alone or in combinationwith 5-fluorouracil and leucovorin in the adjuvant treatment ofstage III colon cancer: results of a multinational phase III study.2001-submitted

58. Saltz L, Rubin M, Hochster H, Tchekmeydian NS, Waksal H, Newedle M, et al. Cetuximab (IMC-C225) plus irinotecan (CPT-11) is active in CPT-11-refractory colorectal cancer that expressesepidermal growth factor receptor (EGFR). Proc Am Soc Clin Oncol2001-20: 3 (abstract).

59. Adam R, Avisar E, Ariche A, Giacchetti S, Azoulay D, CastaingD, et al. Five-year survival following hepatic resection afterneoadjuvant therapy for nonresectable colorectal cancer. Ann SurgOncol 2001-8: 347-53.