Дефіцит 11-бета-гідроксилази - одна з причин вродженої гіперплазії кори надниркових залоз (вгкн)

Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз (ВГКН або ВМН) - Це загальний термін, яким позначають групу рідкісних захворювань, що супроводжуються збільшенням вироблення адренокортикотропного гормону (АКТГ) гіпофізу і гіперплазії надниркових залоз.

Однією з можливих причин ВГКН є дефіцит важливого ферменту - 11-бета-гідроксилази, який спостерігається в 5-8% випадків цього захворювання.

У хворих з дефіцитом 11-бета-гідроксилази спостерігаються ознаки надлишку андрогенів, включаючи передчасне статеве дозрівання у хлопчиків і ознаки маскулінізації у новонароджених дівчаток.

Причини дефіциту 11-бета-гідроксилази

Дефіцит 11-бета-гідроксилази відноситься до спадкових аутосомно-рецесивним захворюванням. Дефект є результатом мутації в гені, що кодує CYP11B1. Серед деяких етнічних груп (наприклад, марокканські євреї) дана мутація зустрічається набагато частіше, ніж серед інших народів.

Механізм розвитку захворювання

Кора наднирників в нормі виробляє гормони під впливом регулюючого адренокортикотропного гормону гіпофіза (АКТГ). Рівень останнього зменшується під впливом самого кортизолу - організм регулює цей процес за принципом зворотного зв`язку.

Тобто чим більше кортизолу, тим менше його треба виробляти, тим менше АКТГ виробляє гіпофіз.

Фермент 11-бета-гідроксилази бере участь в синтезі кортизолу. Втрата активності цього ферменту призводить до падіння рівня кортизолу в крові. У відповідь на це гіпофіз починає посилено виробляти АКТГ, який призводить до надмірної стимуляції і гіперплазії надниркових залоз.

Іншими словами, при дефіциті 11-бета-гідроксилази порушується механізм зворотного зв`язку.

В цей же час в організмі хворого накопичуються попередники кортизолу, які не можуть бути перетворені власне в кортизол. Ці речовини йдуть на вироблення інших гормонів - минералокортикоидов і андрогенів (чоловічих статевих гормонів), які в нормі виробляються залозами в невеликій кількості.

В результаті у хворих дівчаток виникає вирилизация, наявність вторинних чоловічих статевих ознак. Після народження у немовлят обох статей спостерігається посилений ріст, прискорений розвиток скелета, передчасне поява волосся на тілі. У хворих хлопчиків - передчасне статеве дозрівання. Часто виникає стійке підвищення артеріального тиску. У деяких хворих посилюється виведення солей з організму.

Легка, некласична форма дефіциту 11-бета-гідроксилази з пізнім початком зустрічається дуже рідко. Вона також супроводжується надлишком андрогенів, але хворі не страждають гіпертензією. Ця форма хвороби не викликає істотну вірилізацію у жінок.

Поширеність захворювання в світі

У західних країнах дефіцит 11-бета-гідроксилази зустрічається приблизно у 1 дитини на 100.000 новонароджених. У більшості регіонів світу цей показник приблизно такий же. Але серед деяких етнічних груп картина сильно відрізняється: серед марокканських євреїв хвороба зустрічається у 1 дитини на 5000-6000 новонароджених, тобто майже в 20 разів частіше.

Вважається, що частота хвороби не залежить від статі. Правда, у жінок дуже помітні ознаки вірилізації, тому у них частіше діагностують дефіцит 11-бета-гідроксилази.

Діагноз найчастіше встановлюють незабаром після народження або в ранньому дитинстві. У жінок з легкої (некласичної) формою хвороби єдиними ознаками можуть бути порушення менструального циклу і гірсутизм, тому діагноз зазвичай встановлюють в зрілому віці.

прояви захворювання

1. У дівчаток спостерігається маскулінізація зовнішніх статевих органів. Характерно збільшення клітора, яке може бути настільки істотним, що клітор стає схожий на невеликий пеніс. Іноді у дівчаток утворюється якась подоба чоловічої мошонки, але яєчка не промацуються. При цьому внутрішні статеві органи сформовані правильно, і хворі навіть можуть в майбутньому народжувати дітей.

2. У хлопчиків на 2-4 році життя виявляються ознаки надлишку андрогенів, що включають посилений ріст волосся на тілі і на лобку, швидкий розвиток скелета і мускулатури, збільшення пеніса, агресивна поведінка. У більш пізньому віці у чоловіків може погіршуватися сперматогенез (азооспермія, олігоспермія), що призводить до безпліддя.

3. При дефіциті 11-бета-гідроксилази з пізнім початком у дорослих жінок спостерігається збільшення м`язової маси, зміна поведінки, порушення менструального циклу і посилений ріст волосся на тілі (гірсутизм).

4. Приблизно у 60-70% хворих з класичним варіантом хвороби в молодому віці виникає гіпертензія. Вона зазвичай розвивається в перші роки життя. Підвищення тиску зазвичай помірне, в третині випадків воно ускладнюється ураженням нирок, ретинопатію, гіпертрофією лівого шлуночка і іншими ускладненнями. Точна причина розвитку гіпертензії залишається неясною.

5. Надлишок мінералокортикоїдних гормонів може призводити до гіпокаліємії (зниженого рівня калію в крові) і метаболічного алкалозу, який проявляється м`язовою слабкістю і порушенням стільця.

6. Рідкісним проявом хвороби може бути посилене виведення натрію з організму. Це проявляється гипонатриемией, гіперкаліємією і важкої гиповолемией (зменшенням об`єму крові). Точний механізм розвитку невідомий.

7. В результаті підвищеного рівня АКТГ може виникати гіперпігментація (потемніння) шкіри, схожа на ту, яка спостерігається при хворобі Аддісона. У хлопчиків характерно потемніння шкіри мошонки.

діагностика захворювання

1. Лабораторні аналізи.

Діагноз дефіциту 11-бета-гідроксилази встановлюється на підставі надлишку речовин-попередників кортизолу в крові. Вимірюють рівень 11-деоксікортізла, який при класичній формі хвороби істотно підвищено (до декількох тисяч нг / дл). При некласичної формі він може бути нормальним, але після стимуляції АКТГ все-таки виявляється підвищення його рівня. При класичній формі також виявляють підвищений вміст андрогенів і їх похідних в сечі хворого.

2. ДНК-аналіз.

Генетичний аналіз на дефіцит 11-бета-гідроксилази широко використовується в Ізраїлі, США і низці західних країн. Даний метод дозволяє провести діагностику хвороби ще в період внутрішньоутробного розвитку дитини. Це дає можливість розпочати лікування дексаметазоном ще в пренатальний період, а значить уникнути аномального розвитку геніталій і багатьох інших проблем.

3. Візуалізація.

Для підтвердження гіперплазії кори надниркових залоз і виявлення супутніх порушень використовують комп`ютерну томографію і ультразвукове дослідження.

Лікування дефіциту 11-бета-гідроксилази

Лікування дефіциту 11-бета-гідроксилази нагадує лікування інших видів вродженої гіперплазії кори надниркових залоз. Воно зосереджене на придушенні індукованої АКТГ гіперплазії кори, нормалізації рівня андрогенів і мінералокортикоїдів.

1. Замісна терапія (ЗГТ) глюкокортикоїдами.

Цей напрямок терапії життєво важливо, оскільки нормальний рівень глюкокортикоїдних гормонів пригнічує синтез АКТГ і все його небажані ефекти.

Американські фахівці рекомендують пероральні форми гідрокортизону (Гідрокорт, Кортеф) як ідеальний варіант, особливо для замісної терапії у дітей. При відсутності ефекту дорослим призначають сильніші препарати, такі як метилпреднізолон, і навіть дексаметазон.

Дозу глюкокортикоїдів повинен підбирати лікар. Слід уважно стежити за ознаками недостатньої ефективності лікування (вирилизация) або надлишку глюкокортикоїдів (ознаки хвороби Кушинга), навіть якщо дози препарату знаходяться в межах рекомендованих.

Потрібно пам`ятати, що неадекватна терапія глюкокортикоїдами пов`язана з низкою серйозних побічних ефектів:

• Підвищення артеріального тиску.
• Збільшення маси тіла.
• Уповільнення зростання у дітей.
• Гіперліпідемія.
• Остеопороз і інші.

2. Лікування артеріальної гіпертензії.

При необхідності хворим призначають такі групи препаратів:

• Калійзберігаючі діуретики (спіронолактон).
• Блокатори кальцієвих каналів (ніфедипін, верапаміл).

Для лікування стійкої гіпертензії можуть застосовуватися і препарати інших груп, але зазначені вище кошти є препаратами першого ряду при даному захворюванні.

3. Усунення явищ вірилізації.

Для усунення косметичних дефектів, таких як інтенсивний ріст волосся на тілі, жінкам можуть призначати оральні контрацептиви (ОК), що містять жіночі статеві гормони. Ці препарати усувають легкі ознаки вірилізації.

4. Пренатальна терапія.

Пренатальна терапія (під час внутрішньоутробного розвитку) останнім часом застосовується в ряді країн Заходу. Ця терапія є спірною, оскільки поки немає даних про її довгостроковий вплив на майбутню дитину.

Пренатальну терапію призначають тільки в тих випадках, коли обоє батьків достовірно є носіями генів захворювання. Також її призначають, якщо генетичний аналіз плода (після проведення амніоцентезу) підтвердив хвороба у дитини.

Для пренатального лікування матері призначають дексаметазон в дозі 20мкг / кг в день, розділеної на кілька прийомів. Лікування починають з 4 тижні гестації. Потрібен постійний моніторинг стану плода.

5. Хірургічне лікування.

Хірургічне лікування в основному полягає в реконструкції зовнішніх статевих органів у пацієнток жіночої статі. Хірургічні процедури включають кліторопластіку і вагінопластіку в ранньому дитячому і в підлітковому віці.

Одним із пропонованих на Заході радикальних варіантів лікування є двостороння адреналектомія - видалення обох наднирників. Це лікування все ще вважається експериментальним. Рекомендується тільки тим хворих, у яких важко контролювати хворобу за допомогою медикаментів.

6. Раціон харчування.

Хворі вродженої гіперплазією кори надниркових залоз зазвичай не потребують спеціального харчування. Але в разі стійкого підвищення тиску рекомендується дієта з низьким вмістом кухонної солі, аналогічна дієті для гіпертоніків.