Альдостеронізм

В останнє десятиліття зріс інтерес до прямої дії альдостерону на серце і ендотелій судин (незалежного від впливу артеріальної гіпертонії). У тварин надлишок альдостерону викликає фіброз міокарда- у хворих на первинний альдостеронізмом виявляються ехокардіографічні зрушення, що вказують на зміну структури тканини міокарда. Дисфункція ендотелію при гиперальдостеронизме також не залежить від супутнього підвищення артеріального тиску. Багато досліджень свідчить про важливу роль альдостерону в патогенезі серцевої недостатності-антагоністи минералокортикоидов прямо покращують прогноз тяжкої серцевої недостатності (наприклад, після інфаркту міокарда).

Первинний альдостеронизм

Раніше майже в 75% випадків первинного альдостеронизма знаходили доброякісну альдостеронпродуцірующую аденому наднирників (вперше описану Кінному). У теперішній же час такі аденоми виявляються при первинному альдостеронизме набагато рідше, оскільки з`явилася можливість діагностувати легші ( «идиопатические») випадки захворювання, не пов`язані з аденомою. При ідіопатичному гиперальдостеронизме наднирники або не змінені, або (частіше) виявляється їх двостороння (а іноді і одностороння) мікро- або макроузелковая гіперплазія.
затримка Na⁺ в нирках призводить до збільшення об`єму позаклітинної рідини і загального змісту Na⁺ в організмі. Хоча, з кількісної точки зору, основне значення мають ниркові ефекти альдостерону, до процесу залучаються і інші тканини-мішені минералокортикоидов. Так, екскреція Na⁺ з калом може падати майже до нуля, що супроводжується значною зміною різниці потенціалів в клітинах прямої кишки. Аналогічні електролітні зрушення відбуваються і в слині. Збільшення обсягу позаклітинної рідини і плазми активує рецептори розтягування в юкстагломерулярном апараті і змінює потік Na⁺ на рівні щільного плями нефрона, що призводить до гальмування секреції реніну і зниження активності реніну плазми (АРП). Хоча саме по собі придушення ренінангіотензинової системи недостатньо для діагнозу первинного альдостеронизма, воно є одним з найбільш яскравих його ознак.
Крім затримай Na⁺, розвивається і втрата До⁺ зі зниженням його загальних запасів в організмі і концентрації в плазмі. вихід До⁺ з клітин супроводжується надходженням в них Н⁺. Поряд з альдосте-ронзавісімим збільшенням секреції Н + в нирках, це призводить до метаболічного алкалозу. При помірній втрати К + порушується толерантність до глюкози і розвивається резистентність до вазопресину (порушення здатності концентрувати сечу). Різкий дефіцит К + порушує і функцію барорецепторів, що іноді призводить до постуральноїгіпотензії.
Первинний альдостеронизм - захворювання клубочкової зони наднирників. У крові або сечі хворих зростає вміст і інших стероїдів, що виробляються в цій зоні, - ДОК, кортикостерону і 18-гідроксікортікостерона. У клітинах клубочкової зони через відсутність CYP17 (17 -гідроксилази) кортизол не синтезується. Тому рівень кортизолу в плазмі і сечі залишається нормальним.

Клінічні прояви альдостеронизма

Скарги хворих, як правило, неспецифічні (стомлюваність, слабкість, апатія) і обумовлені дефіцитом калію. Можуть мати місце посилення спраги, поліурія (особливо вночі), парестезії і головний біль.
Середній артеріальний тиск в групі з 136 хворих з первинним альдостеронізмом становило 205/123 мм рт. ст. і практично не відрізнявся у хворих з аденомою і гіперплазію кори надниркових залоз. Злоякісна артеріальна гіпертонія зустрічається вкрай рідко. Ретинопатія виражена слабо, і крововиливу в очі або мозок виявляються тільки в окремих випадках. Через порушення функції барорецепторів при важкому дефіциті До⁺ постуральна гіпотензія не супроводжується рефлекторною тахікардією. Алкалоз, супутній важкого дефіциту До⁺, проявляється позитивними симптомами Труссо або Хвостека. Розміри серця зазвичай дещо збільшені, а при ехокардіографічні дослідженні знаходять ознаки помірної гіпертрофії лівого шлуночка. Набряки спостерігаються рідко.

діагностика альдостеронизма

гіпокаліємія
Гіпокаліємія у хворих з артеріальною гіпертонією часто є першою вказівкою на можливість первинного альдостеронизма. Під час дослідження необхідно виключити дієту з високим вмістом К⁺. Не менш ніж за 3 тижні скасовують будь-яку діуретичну терапію, так як саме вона найчастіше обумовлює гипокалиемию у хворих з підвищеним артеріальним тиском.
У деяких дослідженнях майже у 20% хворих з первинним альдостеронізмом виявлявся нормальний рівень До⁺ в сироватці. Його концентрація в великій мірі залежить від споживання NaCl. При дієті з низьким вмістом Na⁺ його надходження в дистальнівідділи нефрона (чутливі до альдостерону) зменшується, що знижує екскрецію К⁺ і підвищує його рівень в плазмі. І навпаки, підвищене надходження Na⁺ в дистальнівідділи нефрона (при дієті з високим вмістом Na⁺) Збільшує втрату До⁺, особливо у випадках автономної, нерегульованої секреції альдостерону. Ці приклади ілюструють необхідність контролю за споживанням Na⁺ при дослідженні хворих з підозрою на первинний альдостеронизм. При нормальній функції нирок і автономної продукції альдостерону сольова навантаження зазвичай дозволяє переконатися в наявності гіпокаліємії.

споживання солі
У США, Японії і багатьох європейських країнах середнє споживання Na⁺ на душу населення в добу перевищує 120 ммоль, що досить для виявлення гіпокаліємії. Нормальна концентрація К⁺ в сироватці на тлі високого споживання Na⁺ практично виключає діагноз первинного альдостеронизма. Хворих, які споживають мало Na⁺ за 4 дні до дослідження переводять на необмежену дієту з додаванням 1 г NaCl при кожному прийомі їжі. Проби крові для визначення електролітів беруть на наступний ранок до сніданку. Такий режим створює оптимальні умови і для визначення рівнів реніну та альдостерону в плазмі.

Оцінка стану ренін-ангіотензин-альдостеронової системи
Про стан ренін-ангіотензин-альдостеронової системи можна судити за результатами випадкового визначення АРП. Якщо у хворого, яка не брала діуретики, щонайменше, протягом 3 тижнів до дослідження, АРП нормальна або підвищена, то присутність альдостеронпродуцірующей аденоми малоймовірно. Однак у деяких хворих з ідіопатичним гиперальдостеронизмом АРП може перебувати на нижній межі норми. З іншого боку, саме по собі зниження АРП недостатньо для встановлення діагнозу первинного альдостеронизма, так як цей показник знижений в значній кількості випадків гіпертонічної хвороби.
При виявленні гіпокаліємії і зниженою АРП слід визначати вміст альдостерону в плазмі і сечі, дотримуючись при цьому описані вище умови споживання NaCl. Це вкрай важливо, оскільки на тлі малого споживання солі концентрація альдостерону в плазмі і швидкість його продукції збільшуються і в нормі. Первинний альдостеронизм діагностують лише в разі зниження АРП і підвищення продукції альдостерону, що не пригнічується високим споживанням солі.
Продукцію альдостерону найкраще оцінювати за його добової екскреції з сечею. У більшості лабораторій визначають екскрецію 18-глюкуроніду альдостерону. У нормі його вміст в сечі коливається від 5 до 20 мкг (14-56 нмоль). За даними одного великого дослідження, середня добова екскреція цієї речовини у хворих з альдостеронпродуцірующей аденомою і идиопатическим гиперальдостеронизмом становила відповідно 45,2 ± 4 мкг (125 ± 9 нмоль) і 27,1 ± 2 мкг (75 ± 5 нмоль). Результати визначення альдостерону в сечі краще відображають його продукцію, ніж одноразові визначення його рівня в плазмі, хоча не завжди дозволяють відрізнити альдостеронпродуцірующую аденому від ідіопатичного гиперальдостеронизма.
В ідеальному випадку проби крові для визначення вмісту альдостерону в плазмі повинні бути отримані приблизно о 8 годині ранку після перебування хворого в лежачому положенні не менше 4 годин і при тій же дієті, яка потрібна для визначення гормону в сечі. Результати таких досліджень дозволяють не тільки підтвердити наявність первинного альдостеронизма, але і допомагають встановити його причину. Концентрація альдостерону в плазмі вище 25 нг% (695 пмоль / л) зазвичай свідчить про присутність альдостеронпродуцірующей аденоми.
Деякі автори рекомендують використовувати в якості діагностичного показника відношення рівня альдостерону в плазмі (в нг%) до АРП (в нг / мл на годину). При первинному альдостеронизме дане відношення зазвичай перевищує 30. Однак оскільки при низькій АРП (наприклад, 0,1 нг / мл на годину) це відношення може бути підвищеним, навіть у хворих з нормальним рівнем альдостерону (наприклад, 3 нг%), цей показник не можна вважати надійним.
Визначення концентрації альдостерону в плазмі через 2-4 години після вставання з ліжка (що в нормі активує секрецію реніну і призводить до підвищення рівня альдостерону) використовують і для з`ясування причини первинного альдостеронизма, хоча в амбулаторних умовах така процедура не завжди можлива. У 90% хворих з аденомою концентрація альдостерону в плазмі не змінюється або навіть знижується, тоді як при ідіопатичному гиперальдостеронизме вона майже завжди зростає.

Ця різниця зумовлена:

1. різким пригніченням секреції реніну надлишком альдостерону при аденомі наднирників;
2. ослабленням впливу АКТГ, до якого аденома все ще зберігає чутливість (в нормі рівень АКТГ між 8 і 12 годинами ранку знижується);
3. ослабленою реакцією аденоми на ангіотензин II.

У хворих же з ідіопатичним гиперальдостеронизмом чутливість надниркових залоз до невеликого підвищення рівня реніну (і, ймовірно, ангіотензину II), характерному для вертикального положення тіла, зростає, що і призводить до підвищення концентрації альдостерону. Одночасно слід визначати вміст кортизолу в сироватці. Підвищення його рівня свідчить про викид АКТГ, і проба в таких умовах втрачає інформативність.

{Module дірект4}

Уточненню діагнозу допомагає визначення і інших надниркових стероїдів. При аденомі рівні ДОК, кортикостерону і, особливо, 18-ги-дроксікортікостерона в плазмі зазвичай зростають, тоді як при ідіопатичному гиперальдостеронизме вони практично завжди залишаються нормальними. Підвищена екскреція з сечею 18-гідроксікор-Тізол і 18-оксокортізола (характерна для подавляемой дексаметазоном форми первинного альдостеронизма) має місце і у деяких хворих з альдостеронпродуцірующей аденомою.
Описані підходи можуть підтвердити діагноз первинного альдостеронизма і допомагають відрізнити аденому наднирників від ідіопатичного гіпер-альдостеронизма. У сумнівних випадках проводять пробу з інфузією ізотонічного сольового розчину. Остаточний висновок про причини первинного альдостеронизма вимагає візуалізації наднирників.

Проба з інфузією ізотонічного розчину NaCl
Навантаження фізіологічним сольовим розчином дозволяє виявити нечутливість секреціїальдостерону до збільшення обсягу плазми і, тим самим, довести автономність секреції цього гормону. Протягом 2-4 годин внутрішньовенно вводять 2 л ізотонічного розчину NaCl. Проби крові для визначення концентрації альдостерону та кортизолу беруть до і після закінчення інфузії. При гіпертонічній хворобі збільшення позаклітинного об`єму швидко знижує рівень альдостерону, але при аденомі або гіперплазії наднирників його рівень не знижується. Більше того, ця проба дозволяє відрізнити первинний альдостеронизм навіть від гіпореніновой гіпертонічної хвороби. При альдостеронпродуцірующей аденомі ставлення альдостерону до кортизолу в плазмі після введення сольового розчину, як правило, перевищує 3,0, відображаючи слабкий ефект збільшення обсягу плазми в умовах різкого придушення активності ренін-ангіотензинової системи.

Рідкісні форми первинного альдостеронизма

Альдостеронізм, піддається глюкокортикоидной терапії
Альдостеронізм, піддається терапії дексаметазоном, - це рідкісна форма спадкової артеріальної гіпертонії. В останні роки, завдяки з`ясуванню молекулярної основи даного захворювання, його стали діагностувати частіше. Захворювання успадковується як аутосомно-домінантна ознака. В його основі лежить нерівний кросинговер, в результаті якого регуляторна область гена 11 -гідроксилази приєднується до кодує гена альдостеронсінтази. Освіта химерного гена призводить до АКТГ- залежною експресії альдостеронсінтази в пучковій зоні кори надниркових залоз і синтезу в ній альдостерону, 18-гідроксікортізола і 18-оксокортізола (фенотипічних маркерів цього захворювання). У хворих реєструються артеріальна гіпертонія і біохімічні ознаки надлишку мінералокортикоїдів (наприклад, зниження АРП і підвищення рівня альдостерону), які можна усунути введенням глюкокортикоїдів. У багатьох хворих, проте, реакція на дексаметазон згодом слабшає, що вимагає додаткової гіпотензивної терапії. Альдостеронізм, піддається глюкокортикоидной терапії, слід підозрювати у будь-якого хворого, серед членів сім`ї якого є хоча б ще один хворий з первинним альдостеронізмом. Діагноз легко встановити по підвищеної концентрації стероїдів-маркерів (18-оксокортізолаілі 18-гідроксікортізола) або за допомогою аналізу ДНК з лейкоцитів периферичної крові.

Альдостеронпродуцірующій рак кори надниркових залоз
На частку злоякісних пухлин кори надниркових залоз, які продукують тільки альдостерон (без кортизолу) припадає не більше 3% випадків первинного альдостеронизма. Біохімічні та гормональні зміни при таких пухлинах практично не відрізняються від характерних для альдостеронпродуцірующіх аденом, хоча зазвичай виражені більшою мірою. На пізніх стадіях хвороби може мати місце і гіперкортизолемія, і гіперандрогенія або гіперестрогенія.

Лікування альдостеронпродуцірующіх аденом

локалізації аденоми
Після встановлення біохімічного діагнозу слід з`ясувати локалізацію аденоми, щоб вибрати хірургічний підхід до її видалення. Для цього запропоновано багато методів, включаючи венографію і сцинтиграфію наднирників, катетеризацію надниркових вен з визначенням рівня альдостерону, а також КТ і МРТ. Діагностична інформація, що отримується за допомогою КТ або МРТ, досить точна, і дослідження починають саме з спроб візуалізації аденоми. При венографии наднирників можливі екстравазація контрасту, крововиливи і інфаркт залоз, що змусило відмовитися від цього методу. сцинтиграфія з <sup>131</sup>I-йодхолестеріном дозволяє визначити локалізацію аденоми приблизно в 80% випадків, але займає багато часу і при пухлинах діаметром менше 1 см дає набагато менше надійні результати. При використанні міченого <sup>131</sup>I 6 -йодметіл-19-норхолестеріна інтервал між введенням мітки і сцинтиграфией скорочується до 3-7 днів.
На альдостеронпродуцірующую аденому вказує молодий вік хворого, більш виражені артеріальна гіпертонія і гіпокаліємія і більш високий рівень альдостерону. У таких випадках при виявленні вузла в одному з надниркових залоз проводять лапароскопічну односторонню адреналектомію. У хворих з менш тяжкими біохімічними зрушеннями може мати місце ідіопатичний гіперальдостеронізм з одночасною інціденталомой надниркової залози. У цих випадках, а також при недостатньо певних результатах КТ (наприклад, вузол менше 1 см або двосторонні зміни надниркових залоз) відбір проб крові з надниркових вен дозволяє з більшою точністю відрізнити альдостеронпродуцірующую аденому від ідіопатичного альдостеронизма.
Якщо інші способи з`ясування локалізації пухлини не дають результату, а біохімічні дослідження підтверджують діагноз аденоми, проводять катетеризацію надниркових вен з визначенням і порівнянням рівня альдостерону в крові, що відтікає від обох залоз. Успіх цієї процедури багато в чому залежить від досвіду рентгенолога. Одночасно в одержуваних пробах крові необхідно визначати кортизол, щоб переконатися в правильному положенні катетера і ступеня розведення проби венозною кров`ю не з надниркових залоз. Для усунення впливу ендогенного АКТГ за 30 хвилин до дослідження рекомендується починати інфузію тетракозактидом (синтетичного аналога АКТГ) зі швидкістю 50 мкг / год. Якщо концентрація кортизолу в крові катетерізіруемой вени перевищує його концентрацію в крові з нижньої порожнистої вени більш ніж в 5 разів, катетеризацію можна вважати успішною. При порівнянні концентрації альдостерону в крові з двох надниркових вен результати слід співвідносити з рівнем кортизолу в пробах. Якщо концентрації альдостерону в крові різних надниркових вен (з відповідною поправкою) розрізняються більше, ніж в 4 рази, то діагноз односторонньої альдостеронпродуцірующей аденоми можна вважати доведеним.

Можливі способи лікування
Вибір методу лікування багато в чому залежить від точності діагнозу. У випадках альдостеронпродуцірующіх аденом і відсутності протипоказань до хірургічної операції рекомендується одностороння адреналектомія. Ступінь зниження артеріального тиску і корекції гіпокаліємії під впливом попередньої терапії спіроно-лактоном дозволяють передбачити успіх хірургічного лікування. Більш ніж у 70% хворих видалення аденоми призводить до повної нормалізації артеріального тиску, а у інших воно значно знижується.
У хворих з ідіопатичним гиперальдостеронизмом субтотальная адреналктомія усуває гіпокаліємію, але артеріальний тиск часто залишається підвищеним. Тому в таких випадках замість операції зазвичай використовують гіпотензивні засоби (включаючи спіронолактон). Субтотальная або тотальна адреналектомія допомагає і деяким хворим з первинним альдостеронізмом, у яких не вдається виявити аденому. Такі хворі, як правило, реагують на стимуляційні і супресивні проби так само, як і хворі з альдостеронпродуцірующей аденомою. Під час гістологічного дослідження видаленої тканини наднирників звичайно знаходять мікро- або макроузелковую гіперплазію. Автономну секреціюальдостерону в цих випадках пояснити важко-це можна порівняти з вузликової гіперплазією наднирників, що супроводжується автономної продукцією кортизолу і синдромом Кушинга.

передопераційна підготовка
В ідеальному випадку передопераційна підготовка хворих антагоністами минералокортикоидов (спиронолактоном або еплереноном) призводить до повної нормалізації артеріального тиску і рівня До⁺ в сироватці. З`єднання цієї групи блокують мінералокортикоїдні рецептори і, тим самим, перешкоджають реалізації ефектів альдостерону. Крім того, застосування таких засобів протягом 1-2 місяців «розгальмовує» ренін-ангіотензинову систему і, отже, секреціюальдостерону контрлатеральний надпочечником, що перешкоджає розвитку гіпоаль-достеронізма і гіперкаліємії після операції. Спіронолактон і еплеренон зазвичай добре переносяться хворими. Еплеренон є селективним блокатором мінералокортикоїдних рецепторів. На відміну від спіронолактону, він не взаємодіє з рецепторами андрогенів, і тому, позбавлений таких побічних ефектів, як ослаблення лібідо, імпотенція і гінекомастія. Однак цей препарат доріг, і для передопераційної підготовки зазвичай все ж використовують саме спиронолактон. Його призначають в початковій дозі 200-300 мг / добу, і після нормалізації артеріального тиску і рівня До⁺ в сироватці дози поступово зменшують, доводячи їх до моменту операцію приблизно до 100 мг / добу. При виникненні побічних ефектів можна використовувати еплеренон. Ще одна можливість полягає в застосування калійзберігаючимидіуретиками амилорида. Іноді для оптимального зниження артеріального тиску доводиться призначати і інші гіпотензивні засоби, наприклад антагоністи кальцію.

Хірургічна операція і післяопераційний медикаментозне лікування
Коли діагноз і локалізація аденоми встановлені, показано її хірургічне видалення. У переважній більшості випадків операцію можна проводити лапароскопічно.
Односторонню аденому знаходять більш ніж у 70% хворих з первинним альдостеронізмом. Двосторонні пухлини зустрічаються рідко. Аденому легко відрізнити по характерному золотисто-жовтого кольору. Часто виявляються дрібні додаткові аденоми, що можна сплутати з мікро- або макро-вузликової гіперплазією наднирників. Тканина навколо аденоми зазвичай дифузно гіперплазованого. Гіперплазія нерідко відзначається і в контрлатеральной залозі, але це, як правило, не позначається на результатах видалення односторонньої аденоми.
Якщо передопераційні дослідження вказують на одностороннє ураження наднирників, і під час операції пухлина знаходять саме в цій залозі, то оглядати і пальпувати другий наднирник не потрібно. При протипоказання до операції або відмову хворого від неї слід продовжувати лікування спіронолактоном. Повний ефект препарату щодо артеріального тиску при прийомі його в початкових дозах 200-400 мг / добу проявляється лише через 4-6 тижнів. На тлі тривалого лікування продукція альдостерону не збільшується, незважаючи на нормалізацію рівня До⁺ в сироватці і активацію ренін-ангіотензинової системи. Крім того, спіронолактон прямо пригнічує синтез альдостерону в клітинах аденоми. Для підтримки артеріального тиску на нормальному рівні при хронічному лікуванні спіронолактоном зазвичай достатньо приймати його в дозах 75-100 мг / добу.
Після видалення односторонньої аденоми тимчасово може мати місце відносна минералокортикоидная недостатність з негативним балансом Na⁺, затримкою До⁺ і легким ацидозом. Повне відновлення функції клубочкової зони контрлатерального надниркової залози після операції відбувається зазвичай через 4-6 місяців (а іноді і пізніше). Функція пригнобленої ренінангіотензинової системи відновлюється точно так же, як функція гіпофіза після видалення кортізолпродуцірующей аденоми при синдромі Кушинга. У цей період зазвичай потрібно тільки достатнє вживання Na⁺. Приблизно у 1% хворих ренін-ангіотензинової системи після операції залишається пригніченою, і в таких випадках доводиться довічно приймати мінералокортикоїди (флудро-кортизон). Це особливо характерно для хворих з предсуществующим порушенням секреції реніну через патологію нирок.