Діагностика феохромоцитоми (біохімічна та диференціальна)

Катехоламіни і Метанефрини
Кращим методом визначення рівня катехоламінів і метанефринів в сечі або плазмі є високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) з електрохімічної детекцией (ЕХД). Завдяки специфічності і простоті цей метод широко використовується і для визначення інших з`єднань. Однак підвищений рівень катехоламінів або метанефринів (по крайней мере, при одноразових визначеннях) виявляється також майже в 10% випадків гіпертонічної хвороби. Як правило, при цьому він перевищує верхню межу норми не більше ніж на 50% і виявляється нормальним, коли аналіз повторюють у хворих за відсутності медикаментозного лікування або впливів, стимулюючих секрецію катехоламінів. При феохромоцитома ж концентрація катехоламінів або метанефринів зазвичай перевищує норму більш ніж удвічі, особливо після нападу.

1. Катехоламіни, Метанефрини і дофамін в сечі. Роздільне визначення катехоламінів, метанефринів, дофаміну і креатиніну проводять в пробі добової сечі. У посудину для збору сечі додають 10-25 мл 6-нормальної НС1 для збереження катехоламінов- визначенням метанефринів і креатиніну кислота не заважає. При зборі сечі у дітей кислоту для безпеки можна не додавати, але тоді проби потрібно охолоджувати і аналізувати відразу ж. У лабораторії роздільне визначення катехоламінів, метанефринів і креатиніну слід проводити в одній і тій же пробі сечі методом ВЕРХ з ЕХД.
Для аналізу можна брати і разові ранкові порції сечі, а також зібраної після нападу. Підкислення в таких випадках не потрібно, але сечу при насувається нападі і всі наступні порції слід збирати окремо. У напрямку до лабораторії повинно бути спеціально зазначено, що це разові порції, а не добова сеча. При феохромоцитома екскреція метанефринів, як правило, перевищує 2,2 мкг / мг креатиніну.
Рівень дофаміну в сечі - малочутливі для феохромоцитоми показник. Однак нормальний його рівень з великою ймовірністю вказує на доброякісний характер пухлини, тоді як підвищена екскреція дофаміну зустрічається як при доброякісних, так і при злоякісних феохромоцитома.
Зміст метанефрину в сечі або плазмі, що перевищує 15% сумарної концентрації метанефринів (метанефрину + норметанефріна), свідчить про наявність надниркової феохромоцитоми, її рецидив або метастази.

2. Катехоламіни і Метанефрини в плазмі.
а. Катехоламіни в плазмі. Нормальні рівні катехоламінів в плазмі вказані в Додатку. Підвищення їх рівня часто обумовлене самою процедурою взяття крові (флеботомій).
б. Метанефрини в плазмі. Катехоламіни метаболізуються головним чином у тих же клітинах, в яких виробляються. Метаболізм катехоламінів в периферичних симпатичних нервах відрізняється від такого в парагангліях і мозковій речовині надниркових залоз. У симпатичних нервах норадреналін під дією МАО перетворюється в ДГФГ, тоді як в мозковій речовині надниркових залоз і тканц феохромоцитоми катехоламіни під дією КОМТ перетворюються в Метанефрини.
У нормі близько 90% метанефрину і близько 50% норметанефріна, присутніх в крові, надходять в неї прямо з мозкової речовини надниркових залоз. У крові метанефрин і норметанефріна присутні як у вільному вигляді, так і у вигляді кон`югатів з сірчаною кислотою. Кон`югація вільних метанефринів відбувається в тканини кишечника, і приблизно 97% цих сполук в крові доводиться на частку кон`югованих. Зміст метанефринів в плазмі зазвичай визначають після їх декон`югаціі- тому термін «Декон`югірованние» Метанефрини відображає в основному концентрацію їх кон`югатів з сірчаною кислотою.
в. Окремі Метанефрини в плазмі. Вміст вільних метанефрину і норметанефріна є дуже чутливим показником присутності функціонуючих феохромоцитом, парагангліїв або їх метастазів. Однак специфічність цього показника невелика. Тому підвищений рівень метанефринів в плазмі лише збільшує підозру на наявність активних пухлин і вимагає подальших досліджень, хоча нормальний їх рівень дозволяє виключити діагноз функціонуючої феохромоцитоми.
Визначення концентрацій вільних метанефрину і норметанефріна в плазмі використовують в діагностиці феохромоцитом, особливо у хворих з синдромом МЕН II (метанефрин) або БГЛ (норметанефріна). Рівень норметанефріна в плазмі відображає активність парагангліїв або їх метастазів. Нормальний вміст метанефринів в плазмі у дітей відрізняється від такого у дорослих. Зміст норметанефріна в плазмі зазвичай збільшується з возрастом- підвищений в порівнянні з «дитячої» нормою рівень норметанефріна виявляється приблизно у 16% дорослих ( «хибнопозитивні» результати), тоді як при дослідженні дітей такі результати отримують лише в 3% випадків. Рівень норметанефріна в плазмі не корелює з артеріальним тиском. Стимуляційні або супресивні проби в таких випадках не рекомендуються.
Не існує показника, абсолютно чутливого і специфічного для феохромоцитоми. Чутливість такого показника, як рівень метанефринів в сечі, при спорадичних феохромоцитома становить приблизно 97%. Чутливість інших показників ще нижче-для норадреналіну в сечі вона становить 93%, для норадреналіну плазми - 92%, для ВМК в сечі - 90%, для адреналіну в плазмі - 67%, для адреналіну в сечі - 64% і для дофаміну в плазмі - 63%.
Серед хворих з нирковою недостатністю, які перебувають на діалізі, підвищений рівень катехоламінів в плазмі знаходять в 58%, підвищений рівень вільних метанефринів - в 25% і підвищений рівень Декон`югірованние метанефринів - в 100% випадків. До помилкового висновку може привести визначення катехоламінів і їх метаболітів в плазмі і у хворих з частковим порушенням ниркової функції: вміст катехоламінів у них підвищений в 32%, вільних метанефринів - в 26% і Декон`югірованние - в 50% випадків. Таким чином, присутність феохромоцитоми у хворих з нирковою недостатністю найкраще відображає підвищення рівня вільних метанефринів в плазмі, але і цей показник ненадійний.
Зміст метанефринів в плазмі або сечі визначають методом ВЕРХ з ЕХД або рідинної хроматографією з мас-спектрометрією. Ці показники при феохромоцитомі більш чутливі і специфічні, ніж рівні катехоламінів.
Куріння завищує результати визначення вільних метанефринів в плазмі. Тому хворому забороняють курити, щонайменше, за 4 години до взяття проби крові. Адреналіноподобних лікарські речовини скасовують не пізніше ніж за 7 діб. До іншим речовинам, що викривляє результати визначення вільних метанефринів в плазмі, відносяться місцеві анестетики, кокаїн, чи-докаін, галотан, інгібітори МАО і ацетамінофен.
Синдроми відміни і стреси також викликають підвищення рівня вільних метанефринів в плазмі. Проби крові для їх аналізу слід брати через заповнений гепарином постійний венозний катетер при лежачому положенні хворого.

Хромогранин А в сироватці
ХгА визначають іммунорадіометріческім методом. Його рівень не завжди має діагностичне значення, оскільки він швидко руйнується пухлинної тканиною.
У нормі зміст ХгА в сироватці мінімально о 8 годині ранку і зростає після полудня, особливо до 11 години вечора. Середній нормальний «ранковий» рівень ХгА в нормі, за даними одного з досліджень, становить 43 нг / мл, а у хворих, які перенесли двосторонню адреналектомію, - 34 нг / мл. Для гіпертонічної хвороби підвищення рівня ХгА нехарактерно.
Концентрація ХгА в сироватці підвищена у переважної більшості хворих з феохромоцитомою і корелює з масою пухлини. Однак при невеликих пухлинах ступінь такого підвищення може бути незначною. Рівень ХгА в сироватці особливо високий при злоякісних феохромоцитома. За даними одного з досліджень, у здорових людей середній його рівень становив 48 нг / мл, у хворих з доброякісними феохромоцитома - 188 нг / мл, а при злоякісних феохромоцитома - 2932 нг / мл.
Концентрація ХгА в сироватці може бути підвищеною навіть при «біохімічно безмовних» пухлинах. Чутливість цього показника щодо діагнозу феохромоцитоми у хворих з нормальною функцією нирок становить 83-90%, а специфічність - 96%. Однак при будь-якого ступеня ниркової недостатності надійність цього показника зменшується, оскільки ХгА виділяється з організму нирками. Рівень ХгА в сироватці зростає навіть при легкій азотемии. При нормальній же функції нирок високий вміст ХгА в сироватці, поряд з підвищеним рівнем катехоламінів або метанефринів в сечі або плазмі, є діагностичною ознакою феохромоцитоми.

{Module дірект4}

Супресивні і стимуляційні проби
Стимуляционная проба з глюкагоном небезпечна і більше не проводиться. При сумнівах в діагнозі феохромоцитоми можна використовувати супресивну пробу з клонідином. Як правило, однак, в цьому немає необхідності-крім того, при її проведенні можливе різке падіння артеріального тиску, а результати проби ненадійні.
Проба з клонідином вимагає спеціальної підготовки хворого. Всі харчові продукти і медикаментозні засоби, що можуть вплинути на її результати, слід відміняти за тиждень. Від прийому таких препаратів, як (3-блокатори, три-циклічні антидепресанти і тіазидні діуретики, потрібно відмовитися, щонайменше, за 48 годин до проведення проби. Протягом ночі перед пробою не можна їсти і курити. У вену вводять постійний катетер з гепарином , і хворий повинен перебувати в лежачому положенні на всьому протязі проби. Через 30 хвилин після введення катетера беруть першу порцію крові (в охолоджену пробірку з ЕДТА) для визначення вихідної концентрації катехоламінів в плазмі. Потім хворому дають прийняти всередину 0,3 мг клонідину, і через 2 і 3 години повторно беруть порції крові для аналізу. Результати проби вважаються нормальними, якщо мінімальний рівень норадреналіну в плазмі:

1. не перевищує 500 нг / л;
2. становить менше 70% від початкового.

Однак в деяких випадках хвилювання хворого обумовлює підвищення концентрації катехоламінів, і відсутність її зниження після прийому клонідину може стати приводом для необгрунтованої діагностичної лапаротомії.

Інші лабораторні дослідження

1. ВМК в сечі. Діагностична чутливість та специфічність цього показника при ФЕО-хромоцітоме не перевищує 63%. Однак в деяких клініках продовжують визначати ВМК (разом з метанефрину і креатинином) в сечі, отримуючи при цьому досить надійні результати. При кімнатній температурі ВМК залишається стабільною протягом 5 діб-якщо аналіз передбачається провести пізніше, то до сечі додають 6-нормальну НС1. За 72 години перед збором сечі хворий повинен відмовитися від прийому саліцилатів, кофеїну, фенотіазинів і гіпотензивних засобів, а також від кави, чаю, шоколаду, бананів і ванілі. У нормі рівні ВМК в сечі залежать від віку.
2. Активність реніну плазми (АРП). При феохромоцитомі АРП, як правило, підвищена (або, у всякому разі, не знижуючи), оскільки катехоламіни стимулюють секрецію реніну нирками. Крім того, деякі пухлини самі секретують ренін.
3. Інші дослідження. У хворих з феохромоцитомою часто виявляється лейкоцитоз зі збільшенням абсолютного числа нейтрофілів (аж до 23600 / мкл). Іноді виявляється виражена еозинофілія. Приблизно в 35% випадків виявляється гіперглікемія, але явний цукровий діабет спостерігається рідко. У деяких хворих підвищена ШОЕ. Зазвичай має місце гіперкаль-ціемія, викликана кістковими метастазами пухлини або секрецією ПТГПП. Ектопічна секреція еритропоетину може обумовлювати еритроцитоз.

Фактори, що спотворюють результати біохімічних досліджень при феохромоцитомі
Зміст катехоламінів і метанефринів в сечі і плазмі можна визначати різними методами (з відповідними внутрішніми стандартами). В даний час найчастіше використовують ВЕРХ з ЕХД. На результати, одержані за допомогою цього методу, впливають багато лікарських речовин і харчові продукти, які змінюють форму піків на хроматограмі. Матеріал для аналізів краще направляти в спеціальні лабораторії, які мають необхідним обладнанням і досвідом.

речовини
Деякі рентгеноконтрастні засоби, в тому числі і містять ацетрізоат або діатризоатами меглумін (ренографін, кардиографии, урографін і ін.), Занижують результати визначення метанефринів в сечі, і їх ефект зберігається до 12 годин. Однак діатризоатами натрію позбавлений такого ефекту, і саме їм слід користуватися при КТ перед визначенням метанефринів.

Харчові продукти
Деякі харчові продукти спотворюють результати визначення катехоламінів і метанефринів навіть новітніми методами ВЕРХ з ЕХД. У кави (в тому числі декофеїнізованої) містяться речовини, які можуть перетворюватися в метаболіт катехоламінів (дегідро-кофеїнову кислоту) і давати незрозумілі піки на хроматограмі. Кофеїн пригнічує дію аденозину, один з ефектів якого полягає в придушенні секреції катехоламінів. Часте споживання великих кількостей кофеїну обумовлює хронічне підвищення продукції норадреналіну і збільшує артеріальний тиск в середньому на 4 мм рт. ст. Банани містять багато тирозину, який в ЦНС перетворюється в дофамін, а останній - в норадреналін і адреналін. У перці присутній З-метокси-4-гідроксібензіламін (МГБА), який спотворює результати визначення метанефринів деякими методами.

захворювання
Продукція катехоламінів і метанефринів зростає при будь-якому важкому стресі. При нирковій недостатності екскреція цих сполук з сечею знижується.

Диференціальна діагностика феохромоцитоми

Прояви феохромоцитом настільки різноманітні, що при їх диференціальної діагностики слід виключати безліч захворювань і станів. Гіпертонічна хвороба поширена дуже широко, і досліджувати всіх хворих з підвищеним артеріальним тиском на феохромоцитому неможливо. Однак такі дослідження необхідні у будь-якого хворого з артеріальним тиском вище 180 ммрт.ст., а також у всіх випадках артеріальної гіпертонії при наявності однієї з таких симптомів: головного болю, серцебиття, нападів пітливості або непояснених переймоподібних болів в животі або грудей.
Гостро виникають тривожні (панічні) стану можуть супроводжуватися тахікардією, задишкою і неприємними відчуттями в грудях, т. Е. Симптомами, характерними для феохромоцитоми. Однак нападів тривоги часто передують соціальні конфлікти- хворі відчувають себе знесиленими більше 2 годин після нападу, живуть в постійному страху перед наступними нападами і часто змінюють поведінку, прагнучи уникнути провокують напад ситуацій.
Стеноз ниркової артерії і захворювання паренхіми нирок призводять до посилення секреції реніну і важкої артеріальної гіпертонії. Однак високий рівень реніну в сироватці не виключає феохромоцитому, так як катехоламіни стимулюють його секрецію, і сама феохромоцитома може ектопічні секретировать ренін. Крім того, великі феохромоцитоми і парагангліоми, що розвиваються поблизу ниркових воріт, можуть здавлювати ниркову артерію, викликаючи супутню Реноваскулярна гіпертонію.
Гипогонадизм, як у жінок, так і у чоловіків, супроводжується вазомоторной лабільністю, і його прояви (почервоніння обличчя, пітливість і серцебиття) можуть імітувати симптоми феохромоцитоми. Таємний прийом деяких препаратів може зумовити неправдиві симптоми феохромоцитоми. Непереносимість тепла, пітливість, серцебиття і систолічна гіпертонія зі збільшенням пульсового артеріального тиску характерні для гіпертиреозу. Під час нападів карциноїдного синдрому виникають гарячі припливи, але блідість, підвищення артеріального тиску, серцебиття або пітливість зазвичай відсутні.
При диференціальної діагностики слід враховувати також можливість внутрішньочерепної патології, прееклампсії-еклампсії, наслідки відміни клонідину або прийому інгібіторів МАО, аритмій серця, нестабільної стенокардії, гіпоглікемії, судинної або хортоновской головного болю, діенцефальной епілепсії, мастоцитоз, гострої переміжної порфірії, отруєння свинцем, енцефаліту і табетических кризу. Підвищення артеріального тиску може бути наслідком обструктивних апное уві сне- повторні напади гіпоксії ночами з частими тривожними пробудженнями можуть посилювати секрецію катехоламінів, особливо адреналіну, і обумовлювати підвищення їх екскреції з сечею.
Напади підвищення артеріального тиску спостерігаються і при ерітромелалгію, але при цьому відбувається приплив крові до обличчя і ніг, тоді як при феохромоцитомі особа під час нападів блідне. Ерітромелалгія супроводжується болючою еритемою і набряком ніг, які знімаються крижаними пов`язками, що для феохромоцитоми нехарактерно.
У деяких хворих періодично виникають незвичайні симптоми, що супроводжуються підвищенням артеріального тиску. У тих випадках, коли тиск під час таких нападів не підвищується, присутність феохромоцитоми малоймовірно.
При феохромоцитомі часто виникають болі в животі і блювота, що можна сплутати з симптомами гострого живота, особливо при наявності лейкоцитозу і лихоманки. У таких випадках показано КТ черевної порожнини, яка, як правило, дозволяє виявити феохромоцитому або параганглія. Однак навіть при такому дослідженні феохромоцитому і околопочечную параганглія можна сплутати з раком нирки. Великі лівобічні феохромоцитоми часто важко відрізнити від раку хвоста підшлункової залози.
нейробластоми - Це другі за частотою зло якісні солідні пухлини, які виявляються у дітей. Вони можуть розвиватися в надниркової залози: або симпатичних нервових гангліях поблизу шийних або грудних хребців, а також в тазу, і давати метастази в кістки, лімфовузли, печінка і шкіру. Шкірні метастази виявляються численними блакитними вузликами, за що таким хворим дають прізвиська «чорничних пирогів». Якщо ці вузлики потерти, вони біліють, і навколо них з`являються червоні обідки. Нейробластоми зазвичай проявляються болями, і при МРТ часто мають вигляд гантелеобразная потовщень. Секреціякатехоламінів підвищена приблизно у 85% хворих дітей але не в такій мірі, щоб викликати артеріальну гіпертонію або характерні для феохромоцитоми напади. нейробластоми нагромаджую ¹²³I-МЙБГ, але їх можна відрізнити від парагангліїв за клінічними і гістологічним ознаками.

Відео: Біохімічний аналіз крові у тварин