Генетичні синдроми, ассоціірованньн з феохромоцитомою і парагангліоми

Виходячи з даних сімейного анамнезу, раніше вважали, що лише у 10% хворих такі пухлини складають частину генетичних синдромів. Однак з впровадженням методів генетичного аналізу з`ясувалося, що 20-30% хворих з феохромоцитомою і парагангліоми є носіями зародкових мутацій, що обумовлюють розвиток сімейних синдромів. Так, приблизно у 9% хворих з односторонньою феохромоцитомой, у яких пухлина здається спорадичною, виявляються мутації гена VHL (ген хвороби Гіппеля-Ліндау). Тому генетичний аналіз рекомендується проводити у всіх хворих з феохромоцитомою або парагангліоми, особливо при вненадпочечніковой парагангліоми, многоочаговостью пухлинах, при появі симптомів в молодому віці (до 50 років) або при наявності таких пухлин в сімейному анамнезі. Генетичні дослідження проводять також у хворих з іншими проявами спадкових синдромів, намагаючись виявити мутації протоонкогена RET (синдром МЕН II), генів VHL (хвороба Гіппеля-Ліндау), NF-1 (нейрофіброматоз) і генів СДГ (СДГВ, СДГD і СДГС).

Множинна ендокринна неоплазія 2-го типу (МЕН II)

В основі аутосомно-домінантного синдрому МЕН II (медулярний рак щитовидної залози, феохромоцитома і ряд інших патологічних проявів) лежить активує мутація про-тоонкогена RET, розташованого на хромосомі 10 і кодує трансмембранний рецепторну тирозинкіназ, яка експресується в тканинах, що утворюються з нервового гребеня. Розрізняють два підтипи цього синдрому - МЕН Па (90% випадків) і МЕН пь (10%). Для хворих з синдромом МЕН Па характерні різні міссенс-мутації, що призводять до заміни однієї амінокислоти в позаклітинному домені молекули тирозинкінази, які обумовлюють її гомодімерізацію і конститутивний активацію. У хворих з синдромом МЕН пь виявляється міссенс-мутація (кодон 918, екзон 16), яка змінює структуру внутрішньоклітинного каталітичного домену тирозинкінази і також призводить до її конститутивний активації. При обох підтипів синдрому зазвичай розвиваються феохромоцитоми в надпочечніках- вненадпочечніковой парагангліоми зустрічаються рідко. Артеріальна гіпертонія, як правило, характеризується пароксизмальних течією. Кожна мутація визначає своєрідний фенотип (вік початку захворювання і агресивність медуллярного раку щитовидної залози).
Конститутивний активацію тирозинкінази викликають лише мутації небагатьох екзонів гена RET. Вони зазвичай зачіпають Екзони 10, 11, 13, 14 і 15. Тому генетичні дослідження можна обмежити лише цими екзонами. Якщо мутації в них не виявляються, то в спеціальних лабораторіях проводять секвенування інших 15 екзонів. Коли мутація в родині заздалегідь відома, генетичний аналіз у конкретного хворого з цієї сім`ї обмежується пошуком саме даної мутації.
Більшість випадків феохромоцитоми при синдромі МЕН II обумовлено мутаціями до дона 634 гена RET. Хворих з цими мутаціями необхідно спостерігати і обстежити особливо ретельно з метою виявлення феохромоцитоми. Оскільки в цих випадках така пухлина розвивається в ранньому віці (близько 5 років), її пошуки потрібно починати з дитинства, регулярно вимірюючи артеріальний тиск і визначаючи рівень метанефрину в плазмі.
Феохромоцитоми характерні для всіх сімей з синдромом МЕН II, за винятком випадків, асоційованих з мутаціями гена RET в кодонах 609, 768, вал804мет і 891. Хворих з такими мутаціями можна обстежити рідше.
Метастази феохромоцитоми при синдромі МЕН II виявляються приблизно лише в 4% випадків, що пов`язано, ймовірно, з раннім виявленням цих пухлин. Двосторонні феохромоцитоми знаходять майже у 70% хворих, але чим раніше починають обстеження, тим частіше можна виявити односторонню пухлина. Після односторонньої адреналектоміі феохромоцитома в другому наднирнику розвивається приблизно у 50% хворих (в середньому через 12 років). Надниркових феохромоцитоми при синдромі МЕН II секретують норадреналін і адреналін (і його метаболіт метанефрин). Зміст катехоламінів в плазмі може бути нормальним, але рівень метанефрину зазвичай підвищений. Тому саме цей показник є найкращим маркером невеликих феохромоцитом. У деяких випадках, однак, феохромоцитому вдається виявити тільки при роздільному визначенні метанефринів, катехоламінів і креатиніну в сечі.

1. МЕН IIa (Синдром Сіппла). При цьому синдромі медулярний рак щитовидної залози виявляється у 95-100% хворих, гіперпаратиреоз (внаслідок гіперплазії паращитовидних залоз) - у 35%, а феохромоцитома або гіперплазія мозкової речовини надниркових залоз - у 50% (з коливаннями від 6% до 100% в різних сім`ях ). У таких хворих дуже часто виявляється також червоний плоский лишай і хвороба Гиршспрунга. Феохромоцитоми зазвичай виникають в середньому віці і далеко не завжди супроводжуються артеріальною гіпертонією. Аналіз протоонкогена RET у членів сім`ї з синдромом МЕН Па слід проводити до 6-річного віку. Це дозволяє визначити необхідність профілактичної тиреоїдектомії і ретельних досліджень, спрямованих на виявлення феохромоцитоми і гиперпаратиреоза.
2. МЕН IIb. Цей синдром зазвичай включає медулярний рак щитовидної залози, множинні невроми слизових (помітні на очах і в роті), потовщення нервів рогівки, Гангліоніт-роми кишечника, Марфаноідний зовнішність і феохромоцитому або гіперплазію мозкової речовини надниркових залоз. Медулярний рак щитовидної залози протікає агресивніше і розвивається в більш ранньому віці, ніж при синдромі МЕН Па. Можливість носійства сімейної мутації протоонкогена RET у хворого необхідно перевіряти відразу ж після виявлення феохромоцитоми. При виявленні такої мутації показана профілактична тіреоідектомія. Всі носії відповідної мутації потребують ретельного лікарського нагляду і обстеженні.

Хвороба Гіппеля-Ліндау (ВГЛ)

БГЛ - успадковується як аутосомно-домінантна ознака, що обумовлює схильність його носіїв до розвитку пухлин багатьох тканин. Однак феохромоцитома характерна лише для хворих з БГЛ 2-го типу. На відміну від спорадичних феохромоцитом, в цих випадках вона рідше буває злоякісної, рідше локалізується поза наднирників, частіше виникає з обох сторін і в більш ранньому віці. Середній вік її прояви у хворих з БГЛ 2-го типу - 28 років, а найменший - 5 років.
БГЛ зустрічається з частотою 2-3 випадки на 100000 населення. У хворих часто розвиваються мультіцентріческого гемангіобластоми (ангіоми) в сітківці, мозочку і спинному мозку, кісти і світлоклітинний рак нирок, множинні кісти і функціонуючі нейроендокринні пухлини підшлункової залози. Пухлини ендолімфатичного мішечка призводять до втрати слуху, запаморочень або атаксії. У багатьох жінок з БГЛ в яєчниках, широкій зв`язці матки, піхві, шийці матки і статевих губах виявляються цистаденоми, ймовірно, мезонефрального походження. У чоловіків їх еквівалентом є цистаденоми придатків яєчок.
Для генетичного аналізу кров дитини першого тижня життя (в пробірці з ЕДТА) направляють в лабораторію, де досліджують ДНК лімфоцитів на мутації гена VHL. У дитини, яка народилася в родині з БГЛ, шукають вже відому мутацію. При підозрі на ВГЛ у дитини з сім`ї з невідомої мутацією проводять пряме секвенування всієї кодує області гена VHL і ділянок сплайсингу в пошуках точкових мутацій.
Клінічний діагноз БГЛ встановлюють в тих випадках, коли у хворого з родини з відомою мутацією цього гена розвивається одна їх пухлин, типова для даної хвороби. За відсутності БГЛ в сімейному анамнезі її імовірно діагностують при виявленні або двох або більше гемангіобластом, або однієї з них в поєднанні з феохромоцитомою або світлоклітинним раком нирки. БГЛ слід підозрювати також у хворих з множинними пухлинами, що проявляються у відносно молодому віці (менше 50 років для феохромоцитоми або гемангіобластоми і менше 30 років для светлоклеточного раку нирки). У таких випадках необхідно секвенування гена VHL.
Ген VHL (супресор пухлинного росту), локалізований на хромосомі 3 (сегмент Зр26-25), кодує два різних білки, що складаються з 213 і 160 амінокислотних залишків. Обидва вони беруть участь в руйнуванні факторів, індукованих гіпоксією (HIF-1 і HIF-2 ) - -домени цих білків зв`язуються з елонгіном, а -домени - з гідроксильованим HIF (реакція вимагає присутності кисню). Цей комплекс потім приєднує убиквитин, який полегшує внутрішньоклітинний протеоліз HIF. Таким чином в присутності кисню відбувається руйнація HIF. Кисневе голодування клітин або відсутність функціональних продуктів гена VHL сприяє накопиченню HIE HIF є фактори транскрипції, що індукують синтез фактора росту ендотелію (ФРЕ), еритропоетину, рецептора еритропоетину, GLUT-1 і тромбоцитарного фактора росту-В. Всі ці білки адаптують клітини до гіпоксії, але їх надлишок, як вважають, сприяє розвитку пухлин.
У хворих з БГЛ розвиток гемангіобластом, кіст і светлоклеточного раку нирок зазвичай вимагає соматичних мутацій залишився алелі дикого типу гена VHL (втрата гетерозиготності) або гіперметілірованіе його промотора (так зване «друге потрапляння»). Іншими словами, достатню для розвитку цих пухлин накопичення HIF відбувається лише при дефектах обох алелей гена VHL. Феохромоцитоми ж у хворих з БГЛ 2-го типу розвиваються при нормальному стані другого алеля гена. Звідси виникло припущення, що деякі міссенс-мутації цього гена, що зумовлюють розвиток феохромоцитом, реалізують свій вплив іншим механізмом, а саме - шляхом порушення зв`язування синтезованих білків з фібронектином.
Спадкові (зародкові) мутації гена VHL виявляються в більшості сімей з БГЛ. Приблизно в 60% з них знаходять мутації з втратою функції (в 30% випадків синтезуються укорочені білки, і в 30% - мають місце великі розподілі гена), що обумовлює БГЛ 1-го типу. Близько 40% хворих є носіями міссенс-мутацій, що призводять до заміни амінокислот в білках, що синтезуються. У цих випадках розвивається БГЛ 2-го типу.

{Module дірект4}

У 53% з 36 хворих з БГЛ, які спостерігаються у Франції, першими виявленими пухлинами були саме феохромоцитоми, які часто виявлялися в ранньому віці і в 42% випадків були двосторонніми. Одночасно у 11% хворих виявлялися парагангліоми. Злоякісні феохромоцитоми мали місце у трьох з 36 хворих-в 18% випадків феохромоцитома була єдиним проявом хвороби. Приблизно 9% хворих з односторонніми феохромоцитома (удаваними спорадичними) виявилися носіями зародкової мутації гена VHL. У деяких регіонах Європи число таких хворих сягає 20%, що обумовлено "ефектом засновника» (заміною Тір98Гіс в продукті гена VHL, так званої «мутацією Шварцвальда», поширеної в сім`ях німецького походження).
Феохромоцитоми при БГЛ продукують тільки норадреналін і його метаболіт - норметанефріна, рівень якого в плазмі в таких випадках зазвичай зростає. Тому у хворих з БГЛ 2-го типу (міссенс-мутацій гена VHL) слід регулярно визначати концентрацію норметанефріна в плазмі.
Найбільшу небезпеку для життя хворих з БГЛ представляє світлоклітинний рак нирки. Будь-яка солідна пухлина нирки, що виявляється при КТ живота, підлягає видаленню. Навіть кістозні утворення в нирках таких хворих вважаються передраковими, і їх краще видаляти. При виявленні таких утворень кожні 6 місяців необхідно проводити КТ з високою роздільною здатністю, щоб виявити ознаки злоякісності: збільшення розмірів, нерівномірність стінок кіст або поява перегородок в них. Носії мутацій гена VHL повинні ретельно контролюватися.

1. БГЛ 1-го типу. При БГЛ 1-го типу феохромоцитоми не розвиваються. Мутації гена VHL у них зазвичай призводять до втрати його функції (делеції, зрушення рамки зчитування або синтез укорочених білків).
2. БГЛ 2-го типу. У цих випадках, обумовлених міссенс-мутаціями гена VHL, феохромоцитоми зазвичай розвиваються. БГЛ 2-го типу поділяють на 3 підтипи:

• БГЛ 2А типу (гемангіобластоми і феохромоцитоми, але низький ризик розвитку светлоклеточного раку нирок);
• БГЛ 2В типу (гемангіобластоми, феохромоцитоми і високий ризик розвитку светлоклеточного раку нирок);
• БГЛ 2С типу (феохромоцитоми без гемангіобластом або раку нирок).

Неірофіброматоз 1-го типу (хвороба Реклингхаузена)

Феохромоцитоми характерні для 0,1-5,7% хворих з нейрофіброматозом Реклингхаузена 1-го типу (НФ-1). Більшість цих пухлин не розпізнає за життя, оскільки при аутопсії хворих з НФ-1 їх частота становить 3,3-13%. Вони подібні зі спорадичними феохромоцитома: в 84% випадків виявляються поодинокі пухлини в одному наднирнику, в 10% - двосторонні пухлини-у 6% хворих виявляються вненадпочечніковой парагангліоми і у 12% - метастази або інвазія навколишніх тканин.
Феохромоцитоми знаходять у 20-50% хворих НФ-1 з артеріальною гіпертонією. Тому у всіх таких випадках необхідно передбачати наявність феохромоцитоми. Відповідні дослідження доцільно проводити щорічно взагалі у всіх хворих НФ-1, а в проміжках вимірювати артеріальний тиск і з`ясувати наявність симптомів, характерних для феохромоцитоми (головний біль, пітливість, серцебиття). Шукати феохромоцитому у хворих НФ-1 слід також перед великими хірургічними операціями і вагітністю.
Феохромоцитоми при НФ-1 можуть розвиватися в будь-якому віці - від дитинства до старості- середній вік хворих до моменту діагнозу становить 42 роки. Ці пухлини часто досягають величезних розмірів. Дивно, що у багатьох хворих, незважаючи на підвищену секрецію катехоламінів, артеріальний тиск залишається нормальним. При НФ-1 нерідко спостерігаються коарктация аорти і дисплазія ниркових артерій, що може викликати артеріальну гіпертонію, імітуючи феохромоцитому.
В основі хвороби Реклингхаузена лежить мутація гена NF-1 (супрессора пухлинного росту), розташованого на хромосомі 17 (сегмент 17q11.2) і кодує Нейрофібромін (білок з 2818 амінокислотних залишків), який пригнічує білки Ras. Відсутність Нейрофібромін призводить до розвитку пухлини. НФ-1 являє собою аутосомно-домінантне захворювання (хоча 50% випадків здаються спорадичними) - його частота становить близько 300-400 випадків на 1000 000 населення. Діагноз зазвичай встановлюють в дитинстві або юності на підставі клініки, хоча можливий і генетичний аналіз.
У дитинстві НФ-1 зазвичай проявляється глиомами зорового нерва, що ведуть до порушення зору, а в підлітковому віці - плексиформна нейрофібромами. У хворих з`являються підшкірні нейрофіброми і шваноми корінців черепних і спинномозкових нервів. Часто мають місце аномалії скелета. Гіпоталамічні гамартоми можуть викликати передчасний статевий розвиток. Іноді спостерігаються гамартоми райдужки (вузлики Лиша). Підвищений ризик розвитку та інших пухлин (особливо злоякісних пухлин оболонок периферичних нервів) і лейкозів (особливо ювенільного хронічногомієлолейкозу). Характерні веснянки під пахвами і в складках шкіри. З`являється безліч плям кольору кави з молоком, кількість і розміри яких з віком збільшуються. У більшості хворих спостерігається більш шести таких плям з гладкими краями і більш 1,5 см в діаметрі.
Носії мутацій гена NF-1 повинні ретельно контролюватися.

Сімейні синдроми парагангліїв / феохромоцитом: мутації генів сукцінатдегідрогеназного комплексу

У членів деяких сімей часто розвиваються мультіцентріческого парагангліоми голови і шиї, симпатичні парагангліоми і надниркові феохромоцитоми. В основі цих синдромів лежать мутації трьох з чотирьох генів, що кодують мітохондріальний комплекс II, що включає СДГВ, СДГС і СДГD. В одній голландської сім`ї з таким синдромом виявлена мутація гена, розташованого на хромосомі 11.
У всіх хворих з мутаціями генів СДГВ, СДГС і СДГD (батьківських алелей) схильність до розвитку парагангліїв успадковується аутосомно-домінантним шляхом. При мутаціях генів СДГВ і СДГD розвиваються також надниркові феохромоцитоми. У осіб з мутаціями гена СДГD парагангліоми виникають тільки в тих випадках, коли мутантний ген успадковується від батька. Носіями зародкових мутацій генів СДГ є близько 12% хворих з цими синдромами.
Частота парагангліїв голови / шиї становить 10-33 випадки на 1 мільйон населення. У серії спостережень, що включала 34 хворих з такими пухлинами, зародкові мутації генів СДГ були виявлені в 41% випадків. Серед хворих з цими мутаціями в 79% випадків були мутації гена СДГD, а в інших - мутації гена СДГВ.
Як вже зазначалося, всі ці синдроми обумовлені мутаціями ядерних генів, що кодують три з чотирьох субодиниць, що становлять мітохондріальний комплекс II (СДГ), який в циклі Кребса окисляє сукцинат в фумарат. Олігомерного СДГ складається з СДГА (флавопротеїнами з молекулярної масою 70 кДа), СДГВ (залізо-сірчаний білок, 30 кДа), СДГС (субодиниця цитохрому b, 15 кДа) і СДГD (ще одна субодиниця цитохрому b, 12 кДа). Компоненти СДГ, що містять ген b (СДГС і СДГD), локалізовані в мітохондріальної мембрани, приєднують субодиниці СДГА і СДГВ, які в ланцюзі транспорту електронів переносять електрон на коензим Q (убіхінон). СДГ необхідна для функціонування циклу трикарбонових кислот і продукції енергії в аеробних умовах. Генетичні дефекти СДГ порушують функцію мітохондрій, викликаючи гіпоксію клітин. Це збільшує секрецію фактора росту судинного ендотелію (ФРЕ), необхідного для прогресування пухлин. (Зародкові мутації СДГА обумовлюють розвиток не парагангліїв, а хвороби Лі - смертельного нейродегенеративного захворювання дитячого віку, обумовленого патологією мітохондрій).

1. Мутації гена СДГD. Ген СДГD локалізована на хромосомі 11 (сегмент q23). Мутації цього гена знаходять у більшості хворих з сімейними парагангліоми. У сім`ях з такими мутаціями схильність до розвитку парагангліїв і феохромоцитом реєструється тільки у випадках спадкування мутантного гена від батька ( «материнський геномної імпрінтінг»). Діти чоловічої статі, які отримали мутантний ген СДГD від матері, самі не хворіють, але можуть передавати цей ген (і відповідно схильність до розвитку парагангліїв) своєму потомству. У жінок, які отримали мутантний ген від батька, парагангліоми розвиваються, але у їхніх дітей - немає. У осіб з зародковими мутаціями гена СДГD особливо часто розвиваються пухлини парасимпатических гангліїв (ембріонально пов`язаних з симпатичними параганглія) в голові і шиї (гломангіоми). Оскільки ці парагангліоми практично не секретують катехоламіни, їх називають "не-Хромафінні». Гломангіоми розвиваються, як правило, з сонного гломуса в місці біфуркації сонної артерії (хемодектоми) або в підставі черепа і бувають поодинокими і множинними, одно- і двосторонні. Всі такі хворі потребують ретельного дослідження області шиї, скануванні і регулярному довічне спостереженні. Приблизно у 74% хворих з парагангліоми, зумовленими мутаціями гена СДГD, виявляються мультіцентріческого пухлини, і у 50% хворих з, здавалося б, ізольованими феохромоцитома і зародкової мутацією гена СДГD є приховані парагангліоми. Таким чином, у всіх таких випадках слід шукати інші парагангліоми, використовуючи МРТ і / або позитронно-емісійну томографію (ПЕТ). У сім`ях голландського походження виявлено дві «мутації засновника» гена СДГD: Лей95Про і Асп92Тір. «Мутація засновника» (Глн109Х) виявлена також в сім`ях італійського походження. Імовірність розвитку парагангліїв (пенетрантность) у носіїв батьківського мутантного гена СДГD з віком збільшується: з 33% в 30-річному віці до 83% в 60-річному. Парагангліоми, обумовлені мутаціями гена СДГО, рідко бувають злоякісними. Однак шийні парагангліоми можуть давати метастази в регіонарні лімфовузли, легені і кістки- які іноді багато років не проявляються клінічно. Можливий розвиток парагангліїв і в інших місцях, а також феохромоцитом, що вимагає довічного спостереження за такими хворими.
2. Мутації гена СДГВ. Ген СДГВ картирован на хромосомі 1 (сегмент 1р36). Мутації цього гена зчеплені з парагангліоми рідше, ніж мутації гена СДГD. Пухлини в таких випадках можуть розвиватися в будь-якому місці парасимпатичної і симпатичної системи - від шиї до таза, а також у надниркових (феохромоцитоми), але з сонного гломуса на шиї виходять рідше, ніж при мутаціях гена СДГD. При зародкових мутаціях гена СДГВ метастази парагангліїв до моменту діагнозу виявляються частіше (в 35% випадках), ніж при зародкових мутаціях гена СДГD. Розрахункова пенетрантность мутантного гена СДГВ становить приблизно 31%. У таких хворих більш вірогідний розвиток інших злоякісних пухлин. З 53 хворих з мутаціями цього гена у двох був виявлений світлоклітинний рак нирки і у одного - папілярний рак щитовидної залози.
3. Мутації гена СДГС. Ген СДГС розташований на хромосомі 1 (сегмент q2). При мутаціях цього гена парагангліоми виявлені тільки в одній європейській сім`ї, причому у всіх хворих вони локалізувалися поза наднирників. Таким чином, у всіх хворих з парагангліоми і феохромоцитоми слід було б припускати наявність зародкових мутацій генів, що кодують комплекс СДГ. Генетичний аналіз особливо показаний у випадках парагангліїв шиї (при яких зародкові мутації є більш ніж у 15% хворих), мультифокальних парагангліїв або феохромоцитом, сімейного анамнезу парагангліїв або феохромоцитом і парагангліїв у хворих голландського походження.

Інші генетичні синдроми, що включають феохромоцитому

1. Тріада Карні. Мультіцентріческого парагангліоми зустрічаються у хворих з тріадою Карні (не плутати з комплексом Карні!). Цей синдром зазвичай розвивається у жінок молодше 40 років і включає парагангліоми, приховані лейоміосар-коми шлунка і хондроми легких.
2. Синдром Беквита-Видемана. Феохромоцитоми (в тому числі з обох сторін) спостерігалися у хворих з синдромом Беквита-Видемана. У хворих відзначалися і інші порушення, зокрема - гіпоглікемія новонароджених, пупкова грижа, грижа пупкового канатика, макроглоссия і гігантизм, а також підвищений ризик розвитку злоякісних пухлин.