Медулярний рак щитовидної залози

Приблизно в 75% випадків МРЩЖ є спорадичним, а в інших - сімейним, асоційованим з одним з трьох спадкових синдромів: сімейним ізольованим МРЩЖ, множинної ендокринної неоплазією НА [МЕН ПА (МРЩЖ, феохромоцитома і первинний гіперпаратиреоз)] або МЕН ПБ [МРЩЖ, феохромоцитома , множинні невроми слизових і (рідко) первинний гіперпаратиреоз].
В основі МРЩЖ лежать мутації протоонкогена RET, розташованого на хромосомі 10q11.2. Ген RET кодує мембранний рецептор з тірозінкіназной активністю, ліганди якого належать до сімейства нейротропного фактора, що виділяється гліальними клітинами (GDNF). Цей рецептор експресується в процесі розвитку на мігруючих клітинах нервового гребінця, що дають початок нейроендокринним клітинам (С-клітин і клітин мозкової речовини надниркових залоз), а також клітинам парасимпатичних і симпатичних гангліїв периферичної нервової системи. Різні мутації гена RET обумовлюють п`ять різних синдромів. В основі МЕН ПА і сімейного МРЩЖ лежать деякі активують мутації цього гена. Інші активують мутації призводять до МЕН ПБ. Більш ніж у половині випадків спорадичного МРЩЖ має місце клональная соматическая мутація (т. Е. Обнаруживаемая тільки в пухлинних клітинах), ідентична одній з мутацій, що обумовлюють сімейні форми МРЩЖ. Перебудова гена RETc освітою химерного гена часто спостерігається і в клітинах папілярного раку щитовидної залози. Експерименти на трансгенних мишах показують, що перебудова гена RET достатня для розвитку папілярного раку щитовидної залози. Нарешті, инактивирующие мутації гена RET викликають хворобу Гиршспрунга - вроджена відсутність парасимпатических гангліїв черевної порожнини, що супроводжується порушенням моторики кишечника, що призводить до гігантизму товстої кишки (мегаколон).

Відео: Нова ера в терапії поширеного медуллярного раку щитовидної залози

Клінічні прояви синдромів множинної ендокринної нелоплазіі

МЕН I
Гіперплазія прищитоподібних залоз (дуже часто)

Пухлини підшлункової залози (доброякісні або злоякісні)

• Гістрінома
• инсулинома
• Глюкагонома, ВІПома (обидві рідко)

пухлини гіпофіза

• Секретирующие гормон росту
• секретирующие пролактин
• секретирующие АКТГ

Інші пухлини: ліпоми, карциноид, аденоми наднирників і щитовидної залози

МЕН II А
Медулярний рак щитовидної залози

Феохромоцитома (доброякісна або злоякісна)

Гіперплазія прищитоподібних залоз

МЕН IIБ
Медулярний рак щитовидної залози
феохромоцитома
Невроми м`язів, гангліоневроми
марфаноподобний зовнішність
Гиперпаратиреоз (дуже рідко)

{Module дірект4}

МРЩЖ зазвичай локалізується в центрі або верхньої частини часткою щитовидної залози. У спорадичних випадках він, як правило, розвивається лише в одній з часткою, але при сімейних формах часто виявляється мультицентричним і двостороннім. Гістологічно МРЩЖ раніше відрізняли від інших раків щитоподібної залози за наявністю амілоїду (еозинофільного речовини, що забарвлюють Конго червоним). Потім з`ясувалося, що амілоїд складається з щільних фібрилярних відкладень білка, що утворюють складчастий шар ( -структура). При МРЩЖ такимбілком є прокальцитонін або сам кальцитонін. Тому морфологічний діагноз МРЩЖ встановлюють по імуногістохімічної забарвленням на кальцитонін.
МРЩЖ протікає по-різному. Спорадичні пухлини бувають як дуже агресивними, так і вкрай малоактівнимі- 5-річна виживаність хворих становить 50%. Що стосується сімейних форм, то їх протягом залежить від синдромів. Найбільш агресивно МРЩЖ протікає при синдромі МЕН IIБ- протягом 2 років виживає не більше 50% хворих. При МЕН II А протягом МРЩЖ нагадує таке спорадичних форм пухлини. Найменш агресивно протікає ізольований сімейний МРЩЖ. Пухлина може поширюватися на регіонарні лімфовузли або давати гематогенні метастази в легені та інші органи. Метастатична пухлина іноді супроводжується хронічною діареєю, патогенез якої неясний. Крім кальцитонина, ці пухлини секретують різні інші біологічно активні речовини, включаючи простагландини, серотонін, гістамін і пептидні гормони (АКТГ, соматостатин, кортикотропін-рилізинг гормон). У деяких випадках діарею усуває тривало діючий аналог соматостатину (октреотид), який блокує секрецію перерахованих речовин.
Кальцитонін - маркер МРЩЖ. Велику надійність цей маркер набуває в умовах стимуляції його секреції. Зазвичай для цього використовують пентагастрин (0,5 мкг / кг внутрішньовенно за 5 секунд) або швидку інфузію глюконату кальцію (2 мг / кг за 1 хвилину). Проби крові беруть до і через 1, 2 і 5 хвилин після стимуляції. Для підвищення чутливості проводять комбінований тест: після інфузії кальцію відразу ж вводять пентагастрин. На ранніх стадіях розвитку пухлини базальний рівень кальцитоніну часто залишається нормальним, але при дисемінованому МРЩЖ вихідна концентрація кальцитоніну у багато разів перевищує норму. Незважаючи на це, вміст кальцію в сироватці не змінюється. Пухлина зазвичай секретує форми кальцитоніну з більшою молекулярною масою і меншою біологічною активністю, але нерідко зростає рівень і мономерного кальцитонина. У більшості випадків замість стимуляційних проб проводять аналіз онкогена RET, але базальний рівень кальцитоніну зберігає своє значення в якості показника активності пухлини.
Всіх членів сім`ї хворого-носія мутацій гена RET необхідно обстежити на предмет МРЩЖ і його асоціації з синдромами МЕН II А і МЕН IIБ. При виявленні мутації цього гена зазвичай рекомендують тотальну тіреоідекто-мию ще до розвитку раку або підвищення рівня кальцитоніну. Дітей в сім`ях з відомої мутацією RET рекомендується досліджувати на носійство мутації відразу після народження. При виявленні мутації проводять тотальну тіреоідектомію з видаленням лімфовузлів, а за відсутності мутації подальших досліджень не потрібно. Однак терміни профілактичної тиреоїдектомії у випадках безсимптомного носійства мутацій RET залежать від точного генотипу (т. Е. Мутантного кодону цього гена) і клінічних обставин. У випадках високого ризику фахівці рекомендують проводити операцію до 6-12-місячного віку, при середньому ризику - до 5-річного віку, а при низькому ризику тіреоідектомію можна відкласти до 10-річного віку. Оскільки в основі понад 95% випадків спадкового МРЩЖ і до 25% випадків спорадичною пухлини лежить обмежене число мутацій гена RET, дослідження можна проводити за допомогою стандартних наборів.
Дослідження членів сім`ї необхідно навіть при уявній спорадичним МРЩЖ, так як майже в 25% нових випадків пробанд належить до родин з носійство того чи іншого спадкового синдрому. Як і при відомому сімейному МРЩЖ, у найближчих родичів проводять провокаційні проби на секрецію кальцитоніну або аналізують ДНК в клітинах пухлини та інших клітинах на предмет мутацій гена RET. Виявлення мутації тільки в пухлинної тканини дозволяє вважати її соматичної, а пухлина - спорадичною. Наявність однакової мутації і в пухлини, і в геномної ДНК свідчить про сімейній формі захворювання і вимагає ретельного дослідження всіх членів сім`ї.