Синдром множинної ендокринної неоплазії типу ii (мен 2): причини, симптоми, лікування, ознаки

Цей синдром поділяють на два підтипи: МЕН 2А (синдром Сіппла) і МЕН 2Б. Обидва цих синдрому включають МРЩЖ і феохромоцитому, але МЕН 2А - ще й гиперпаратиреоз, тоді як для МЕН 2Б характерний ряд додаткових соматичних проявів, але не гиперпаратиреоз. Пенетрантность МЕН 2 перевищує 80%.

При обох синдромах МЕН 2 МРЩЖ виникає частіше і раніше інших ознак. Вірогідність його розвитку на протязі життя хворого становить 80-100%. Передракові зміни виявляються гіперплазію парафолікулярних клітин щитовидної залози, які продукують кальцитонін. Пухлина характеризується мультицентричним зростанням і зазвичай локалізується у верхній третині часткою щитовидної залози (де С-клітин багато і в нормі).

Майже чверть всіх МРЩЖ має спадкову природу. Приблизно 45% таких випадків припадає на МЕН ПА, 50% - на ізольовану сімейну форму МРЩЖ і 5% - на МЕН ПБ. У хворих з МЕН 2Б МРЩЖ зазвичай виникає раніше (часто до 5-річного віку) і прогресує швидше, ніж в інших випадках.

Біохімічні прояви (і діагноз) залежать в основному від продукції кальцитоніну гіперплазованого С-клітинами, які реагують на інфузію пентагастрина або кальцію різким викидом цього гормону. Злоякісну природу пухлини підтверджує імуногістохімічне фарбування погано диференційованої тканини на кальцитонін. Відмінною особливістю таких пухлин є також позаклітинні відкладення амілоїду. Ця речовина забарвлюється антитілами до кальцитоніну, що свідчить про присутність в ньому агрегатів гормону, який виділяється пухлинними клітинами. МРЩЖ поступово поширюється по всьому органу, проникаючи в регіонарні лімфовузли і метастазуючи в печінку, легені і кістки.

Приблизно у 50% хворих з МЕН 2 розвиваються феохромоцитоми. Зазвичай вони локалізуються в надниркових залозах, часто бувають двосторонніми, але рідко - злоякісні. Вони проявляються типовими клінічними симптомами та ознаками (артеріальною гіпертонією, головним болем, серцебиттям, пітливістю) і діагностуються за підвищеним рівнем катехоламінів та їх метаболітів в плазмі або сечі. Об`ємні освіти в надниркових залозах виявляють за допомогою променевих методів. Як і в разі МРЩЖ, розвитку феохромоцитоми при МЕН 2 передує гіперплазія мозкової речовини надниркових залоз. Однак, на відміну від гіперплазії С-клітин щитовидної залози, передпухлинними стадію патології наднирників важко діагностувати за допомогою біохімічних досліджень.

Гиперпаратиреоз при МЕН 2 (як і при МЕН I) обумовлений гіперплазією прищитоподібних залоз. Він зустрічається приблизно у 25% хворих з МЕН 2А і набагато рідше - при МЕН 2Б. За своїм перебігом він схожий зі спорадичним гиперпаратиреозом (тобто менш агресивний, ніж при МЕН I) і успішно лікується хірургічно.

МЕН 2 характеризується і іншими фенотипическими особливостями, зокрема папульозний амілоїдозом шкіри (зудять і зливаються еритематозними висипаннями), який часто передує розвитку МРЩЖ. Амілоїд в цих папулах утворюється з кератину, а не з кальцитонина. Патогенез цих шкірних поразок невідомий, але вони частіше спостерігаються при певних мутаціях гена MEN2 [особливо призводять до заміни цистеїну (Цис⁶³⁴) В білковому продукті на тирозин (Тир)]. Другий варіант МЕН 2А, ізольований сімейний МРЩЖ, асоціюється з хворобою Гиршспрунга (вродженим мегаколоном), яка найбільш часто виявляється при мутаціях гена RET, що призводять до замін Цис в позиціях 609, 615 і 620. гангліоневроми кишечника, невроми слизових, марфоноідная зовнішність і потовщення нервів рогівки при МЕН 2Б пов`язані, мабуть, з вихідним генетичним дефектом. Поразки кишечника можуть порушувати перистальтику, приводячи до періодичних важким запорів і проносів.

Причини і патогенез синдрому множинної ендокринної неоплазії типу II (МЕН 2)

Патогенез синдромів МЕН 2 вивчений досить докладно. Аналіз зчеплення дозволив локалізувати дефектні гени при МЕН 2А, МЕН 2Б і ізольованому сімейному МРЩЖ в періцентромерной області хромосоми 10. Надалі з`ясувалося, що дефектний ген близький або ідентичний протоонкогенах RET. Білок RET містить один трансмембранний домен, володіє тірозінкіназной активністю і є частиною рецептора нейротропного фактора гліальних походження (GDNF). Цей рецептор (GDNFR -1) являє собою мембранний білок (з`єднаний з глікозілфосфатіділінозітолом), лігандами якого, крім GDNF, є також неуртурін, персефін і артемін. Найбільш відмітна особливість його структури полягає в присутності великої кількості залишків Цис в позаклітинній частині RET безпосередньо перед трансмембраним сегментом. Прийнято вважати, що в нормі ця ділянка пригнічує внутрішньоклітинний тірозінкіназний домен RET. Позаклітинна частина RET містить також кадхеріноподобний домен. RET синтезується в різних клітинах, що походять з нервового гребеня, і, мабуть, грає важливу роль в процесі розвитку. У мишей нокаут гена RET обумовлює відсутність межмишечних гангліїв в підслизовому шарі тонкої і товстої кишки, а також різні аномалії сечостатевого тракту.

Мутації гена RET у хворих з МЕН 2А призводять до замін залишків Цис, сконцентрованих в позаклітинній прімембранной частини RET і кодованих послідовностями 10-го і 11-го екзонів. Одні з таких дефектів є міссенс-мутаціями, тоді як інші - невеликими делеціями або вставками, але у всіх випадках вони зачіпають ті чи інші вищезгадані залишки Цис. На частку цих дефектів припадає понад 97% всіх мутацій гена RET, асоційованих з МЕН 2А. Найчастіше (у 84% випадків) відбувається заміна Цис⁶³⁴ на аргінін (Apr), фенілаланін (Фен), серії (Сер), гліцин (Гли), тирозин (Тир) або триптофан (Трп). заміна Цис⁶³⁴ на Apr асоційована з розвитком гиперпаратиреоза, а на будь-яку іншу з перерахованих амінокислот - з розвитком феохромоцитоми. На частку заміни Цис⁶³⁴ на Apr доводиться 64% всіх змін даного кодону. Цікаво, що вставка з чотирьох амінокислот між Цис⁶³⁴ і Apr⁶³⁵ обумовлює МРЩЖ і високу частоту гиперпаратиреоза, але не феохромоцитоми.

Парадоксально, що у хворих з ізольованим сімейним МРЩЖ є багато з тих же мутацій, які характерні для МЕН 2А. Мабуть, при цьому захворюванні якісь фактори обмежують сферу дії мутацій RET тільки парафоллікулярнимі клітинами щитовидної залози. Крім заміни Цис⁶³⁴ на Apr, при ізольованому сімейному МРЩЖ виявляються і інші мутації, більш специфічні для цього захворювання. заміна Цис⁶³⁴ володіє великим трансформирующим клітини потенціалом, ніж заміни інших амінокислот. Дійсно, в 60% випадків ізольованого сімейного МРЩЖ мутації RET не зачіпають Цис і асоційовані з пізньої трансформацією С-клітин щитовидної залози. Однак інші клінічні прояви (розміри пухлини, двобічність ураження і частота метастазів в лімфовузли) при мутаціях, які зачіпають і не зачіпають Цис, однакові.
На відміну від МЕН 2А і ізольованого сімейного МРЩЖ, при МЕН 2Б мутації, що зачіпають Цис, відсутні. Більш ніж в 95% випадків МЕН ПБ знаходять заміну Мет⁹¹⁸ на треонін (Тре). У деяких хворих виявлені інші дефекти - заміни Ала⁸⁸³ на Фен і Сер⁹²² на Тир, а також моно-алельних заміни Вал⁸⁰⁴ на Мет і Сер⁹⁰⁴ на Цис. Приблизно в 50% випадків МЕН 2Б розвивається внаслідок мутацій de novo. З якихось причин ці мутації виявляються майже виключно в батьківському алелів гена.

У 30-40% випадків спорадичного МРЩЖ і близько 10% випадків спорадичною феохромоцитоми знаходять соматичні мутації, ідентичні зародковим мутацій при МЕН ПА і ізольованому сімейному МРЩЖ, а також типову для МЕН 2Б заміну Мет⁹¹⁸. Такі мутації практично ніколи не зустрічаються при спорадическом гиперпаратиреозе. заміна Мет⁹¹⁸ в білку RET асоціюється з особливо несприятливим клінічним результатом спорадического МРЩЖ.

Виявлено тісну зчеплення локусу RET з хворобою Гиршспрунга, яка характеризується порушенням розвитку міжм`язової гангліїв задньої кишки. У важких випадках це призводить до мегаколону (фенотип, схожий з таким у мишей з нокаутом гена RET). У хворих з сімей з хворобою Гиршспрунга знаходять безліч мутацій, які порушують будова як внутрішньо-, так і позаклітинного домену RET. Деякі з них (наприклад, делеций) перешкоджають експресії гена. Поряд з даними, отриманими на мишах з нокаутом RET, це дозволяє вважати хвороба Гиршспрунга наслідком повного випадання його функції ( «нульовим фенотипом»). Цікаво, що у деяких хворих є прояви як МЕН 2, так і хвороби Гиршспрунга. Виявлені в цих випадках мутації RET обумовлюють заміни Цис на Apr в позиціях 609, 618 або 620. Це не тільки сприяє димеризации RET і підвищенню його тірозінкіназной активності, але, мабуть, порушує і його транспорт в клітинну мембрану. Можна припустити, що переважання того чи іншого механізму в різних клітинах призводить або до активації (як при МЕН 2), або до супресії RET (як при хворобі Гиршспрунга).

При МЕН 2А активність RET зростає, ймовірно, внаслідок усунення інгібуючого впливу цистеїну його позаклітинного домену, що сприяє димеризации RET, аутофосфорілірованію і тим самим підвищує його тірозінкіназная активність. При МЕН 2Б змінюється, мабуть, Субстратна специфічність тирозинкінази RET, що і визначає даний фенотип. Крім звичайних субстратів (схожих з субстратами епідермального фактора росту), вона фосфорилирует і ті білки, які в нормі фосфорилюються цитоплазматическими тирозинкіназ сімейства Src і Аb і беруть участь в сигнальних шляхах регуляції клітинного росту. Таким чином, одного лише зміни субстратної специфічності тірозінкінази мутантного RET при МЕН 2Б досить для посилення мітогенного стимулу. Крім того, RET при МЕН 2Б активніше, ніж при МЕН ПА, фосфорилирует Тир⁺¹⁰⁶², який служить місцем зв`язування (докінгсайтом) багатьох ефекторнихклітин білків, включаючи She і фосфатидилинозитол-3-киназу. Це означає, що RET при МЕН 2Б сильніше активує наступні ланки сигнальних шляхів в клітці, ніж при МЕН ПА і ізольованому сімейному МРЩЖ.

Обстеження синдрому множинної ендокринної неоплазії типу II (МЕН 2)

Для виявлення конкретних мутацій гена RET при МЕН 2А, МЕН 2Б і ізольованому сімейному МРЩЖ використовують полімеразну ланцюгову реакцію (ПЛР). В основі 95% випадків МЕН 2 лежать відомі мутації цього гена (наприклад, для МЕН 2А найбільш характерна мутація, яка веде до заміни Цис⁶³⁴ на Apr). У хворих з відсутністю будь-яких відомих мутацій можна проводити аналіз гаплотипу (при наявності інформативних генетичних маркерів та інших хворих в даній сім`ї).

Оскільки сімейний МРЩЖ часто проявляється як спорадичний, і майже 6% хворих зі спорадичним МРЩЖ є носіями зародкових мутацій RET, генетичний аналіз слід, ймовірно, проводити у всіх хворих з цією пухлиною. Згідно з наявними даними, у 40% носіїв таких мутацій МРЩЖ не виявляється клінічно до 70-річного віку. Виходячи з цього деякі автори пропонували щорічно обстежити цих хворих і проводити тіреоідектомію тільки при появі клінічних або біохімічних (проба з пентагастрином) ознак МРЩЖ. Виняток могли б становити хворі з МЕН 2Б або особливо агресивними формами ізольованого сімейного МРЩЖ (яким профілактична тіреоідектомія показана незалежно від появи симптомів або біохімічних ознак захворювання).

Однак більшість авторів рекомендують виконувати тіреоідектомію у всіх носіїв мутацій RET, асоційованих з МЕН 2. Ця точка зору враховує високу загальну пенетрантность МРЩЖ, яка (включаючи клінічні та доклінічні стадії хвороби) близька до 100%, чутливість і специфічність генетичного аналізу (з використанням ПЛР) , труднощі тривалого спостереження за хворими і частих повторних біохімічних досліджень, а також можливість помилково негативні і хибнопозитивних результатів проби з пентагастрином. На користь такого підходу свідчить ряд клінічних даних, згідно з якими в видаленої тканини щитовидної залози у хворих з генетичним дефектом, але нормальними результатами проби з пентагстріном, виявляється гіперплазія С-клітин і ранні стадії МРЩЖ. Все це говорить про неспроможність заперечень проти ранньої операції, що дозволяє надійно запобігти розвитку МРЩЖ.

Лікування синдрому множинної ендокринної неоплазії типу II (МЕН 2)

При спадковому МРЩЖ необхідна тотальна тиреоїдектомія з видаленням лімфовузлів, оскільки менш радикальний підхід (внаслідок мультицентрического зростання пухлини) загрожує рецидивом захворювання. Повноту операції перевіряють, визначаючи базальний і стимульований рівень кальцитоніну в сироватці. Більшість клініцистів вважають, що операцію потрібно проводити відразу ж після виявлення у хворого генетичного дефекту. При МЕН 2Б тіреоідектомію зазвичай проводять до 6-місячного, а при МЕН 2А - до 5-річного віку. У хворих з МЕН 2Б, оперованих на першому році життя, в видаленої тканини дуже часто знаходять мікроскопічні вогнища МРЩЖ, а іноді і його метастази. Перед операцією на шиї всіх хворих необхідно перевіряти на наявність феохромоцитоми. При метастазах МРЩЖ операція має на меті не лікування хворого, а лише зменшення маси пухлинної тканини. Локалізацію вогнищ раку з`ясовують за допомогою МРТ або селективної катетеризації вен з наступним визначенням кальцитонина в пробах крові. Променева і хіміотерапія малоефективні, і до цих видів лікування вдаються в основному лише при запущених стадіях хвороби.

Лікування феохромоцитоми при МЕН 2 не відрізняється від такого у хворих зі спорадичними пухлинами. Перед хірургічною резекцією пухлини використовують - (а іноді і -) блоку-тори для купірування артеріальної гіпертонії, а також нормалізують внутрішньосудинний об`єм. З огляду на часте ураження обох наднирників в таких випадках, деякі автори рекомендують відразу проводити двосторонню адреналектомію. Однак двосторонні феохромоцитоми зустрічаються далеко не у всіх хворих-крім того, ці пухлини рідко бувають злоякісними. Тому більшість вважає виправданим видалення при першій операції тільки збільшеного надниркової залози з подальшим пильним наглядом за хворим, щоб не пропустити розвитку пухлини в другій залозі. Такий підхід позбавляє багатьох хворих від постійної надниркової недостатності, пов`язаної з небезпекою для життя.