Синдром множинної ендокринної неоплазії типу i (мен 1): причини, симптоми, лікування, ознаки

МЕН 1 відрізняється рядом клінічних особливостей, які в різних сім`ях проявляються з різною частотою.

Найчастіше зустрічається гиперпаратиреоз, який в той чи інший період життя розвивається у 95-100% носіїв генетичного дефекту. Діагностичні критерії гиперпаратиреоза в цих випадках не відрізняються від таких при спорадическом захворюванні. Зазвичай (хоча і не завжди) саме гиперпаратиреоз є першим клінічним проявом МЕН 1. В основі гиперпаратиреоза лежить гіперплазія всіх околощитовідних залоз. Ці залози не завжди збільшуються одночасно, але ремісію гиперпаратиреоза може забезпечити тільки резекція практично всієї паратиреоїдного тканини. МЕН 1 становить причину гиперпаратиреоза лише у 2-4% від загального числа хворих з цим захворюванням.

Серед пухлин підшлункової залози і шлунково-кишкового тракту при МЕН 1 20-60% складають гастріноми [зазвичай викликають синдром Золлінгера-Еллісона (СЗЕ)]. СЗЕ виявляється приблизно у 25% хворих з сімей з МЕН 1. Близько 20% островковоклеточних пухлин припадає на частку інсуліном, а решта - на частку функціонуючих (секретують глюкагон або ВІП) або нефункціонуючих пухлин. Гастриноми при МЕН 1 зазвичай мають малі розміри, характеризуються мультицентричним зростанням і нерідко локалізуються поза підшлункової залози (зазвичай під слизовою оболонкою дванадцятипалої кишки). Гастриноми при МЕН 1 (як і в спорадичних випадках) часто бувають злоякісними, але з незрозумілих причин вони менш агресивні, ніж спорадичні пухлини.

Діагноз гастріноми встановлюють при виявленні гипергастринемии в поєднанні з підвищеною секрецією соляної кислоти в шлунку. Останнє дозволяє виключити інші, більш часті, причини гипергастринемии (наприклад, ахлоргідрією). У сумнівних випадках можна використовувати проби з речовинами, які стимулюють секрецію гастрину пухлиною, але не нормальної тканиною. Блокатори гістамінових рецепторів і інгібітори протонного насоса рефлекторно підвищують рівень гастрину в сироватці, і їх слід відміняти відповідно за 30 годин і 7 діб до діагностичного визначення цього гормону. Ряд авторів вважають більш надійним діагностичним прийомом визначення кишкових гормонів після стандартного сніданку.

Через малі розміри гастрином виявити їх локалізацію досить важко. КТ і МРТ в таких випадках неінформативні (хоча і дозволяють виявити метастази в печінці). Найбільш часто локалізація гастрином виявляється за допомогою ендоскопічного і інтраопераційного УЗД, селективної внутрішньоартеріальної ін`єкції секретину (з подальшим визначенням гастрину в крові печінкової вени) і сканування з міченим октреотидом. Проте майже в половині випадків встановити локалізацію гастріноми до операції не вдається.

Інсуліноми при МЕН 1 діагностують за допомогою звичайних біохімічних досліджень. Мультицентричний зростання таких пухлин також ускладнює їх виявлення. Іноді це вдається зробити за допомогою ендоскопічного УЗД і селективних ВНУТРІШНЬОАРТЕРІАЛЬНА інфузій кальцію з визначенням інсуліну в крові печінкової вени.

Аденоми гіпофіза зустрічаються приблизно у 25% носіїв генетичного дефекту. Більшість таких аденом секретує пролактин з гормоном росту (ГР) або без нього, потім слідують пухлини, секретирующие тільки ГР, не функціонуючі аденоми і ті, які секретують велику кількість АКТГ (хвороба Кушинга).

Один з варіантів МЕН 1 характеризується підвищеною частотою пролактіном, карциноїдних пухлин і гиперпаратиреоза і рідкістю розвитку гастрином, але генні мутації при цьому, мабуть, не відрізняються від характерних для інших варіантів синдрому. Пухлини гіпофіза зазвичай представляють собою макроаденоми. Вони рідко бувають злоякісними, але ростуть більш агресивно і гірше реагують на медикаментозну терапію, ніж в спорадичних випадках. Діагностика і лікування не відрізняються від таких при спорадичних аденомах.

При МЕН 1 іноді виявляються аденоми наднирників. У таких випадках буває важко вирішити, обумовлений чи синдром Кушинга первинної пухлиною надниркових залоз, базофильной аденомою гіпофіза або ектопічної секрецією АКТГ. Найчастіше гиперкортицизм є все ж наслідком пухлини гіпофіза. Аденома наднирників нерідко супроводжують островковоклеточние пухлини підшлункової залози. Описано також 7 випадків феохромоцитоми, в яких були знайдені мутації, типові для МЕН 1, а не МЕН 1I. При МЕН 1 спостерігалися і захворювання щитовидної залози, але їх зв`язок з цим синдромом залишається недоведеною. У 30-90% хворих з сімей з МЕН 1 спостерігаються підшкірні ліпоми, шкірні коллагеноми і множинні ангіофіброми особи (особливо верхньої губи). Ця ознака іноді допомагає ідентифікувати таких хворих і є приводом до більш глибоким дослідженням. При МЕН Г підвищена частота карциноїдних пухлин, що розвиваються майже виключно з первинної кишки і локалізуються в тимусі, легких (карциноид бронхів) і слизової шлунка. Підвищена частота карциноида шлунка пов`язана, ймовірно, з гипергастринемией. З якихось причин, карциноид тимуса частіше зустрічається у чоловіків, а карциноид бронхів - у жінок. Іноді ці пухлини секретують гормони (наприклад, АКТГ) і часто бувають злоякісними. У деяких випадках у хворих з МЕН 1 знаходили лейоміоми. Смертність, пов`язана з МЕН 1, обумовлена островковоклеточним раком підшлункової залози і злоякісним карциноидом тимуса.

Причини і патогенез синдрому множинної ендокринної неоплазії типу I (МЕН 1)

МЕН 1 успадковується як аутосомно-домінантна ознака. Аналіз зчеплення вказує на локалізацію дефектного гена на довгому плечі хромосоми 11 (ділянка 11q13). При аналізі ДНК з тканини пухлин виявляється втрата алелі цього локусу (часто внаслідок великих делеций ДНК). Це призвело до висновку, що ген, дефект якого обумовлює МЕН 1, в нормі кодує білок-супресор пухлинного росту. Вважають, що в присутності нормального алеля на другий хромосомі успадкований дефектний ген неактивний, і тільки подальша соматическая мутація (часто - делеция нормального алеля) визначає випадання функції гена. Домінантність успадкування генетичного дефекту обумовлена, мабуть, високою частотою таких делеций. Випадання активності гена, що регулює ріст клітин, призводить до їх гіперплазії, що збільшує ймовірність подальших соматичних мутацій. В результаті клітини набувають здатність до більш агресивного, а іноді і злоякісного росту. Ген, відповідальний за МЕН 1 (MEN1), вдалося ідентифікувати. Дефекти цього гена, що кодує білок з 610 амінокислотних залишків (Меніни), включають нонсенс-мутації, міссенс-мутації і делеций. У хворих з МЕН 1 знайдено близько 300 різних мутацій даного гена, але в 10-30% випадків виявити їх доступними методами не вдається. Продукт цього гена, Меніни, взаємодіючи з компонентами метілтрансферазного комплексу гістонів, контролює експресію інгібіторів циклінзалежної кінази p27Kip1 і p18Ink4c. Відсутність меніна знижує синтез цих інгібіторів і, тим самим, порушує регуляцію клітинного росту. Крім того, під час відсутності меніна активується синтез фактора транскрипції HLXB9, що також прискорює ріст клітин.

При спорадичних пухлинах ендокринних залоз також часто знаходять мутації гена MEN1. Його дефекти виявляють в клітинах 21% аденом паращитовидних залоз, 33% гастрином, 17% інсуліном, 50% ВІПоми, 36% карциноїдних пухлин бронхів і 5% пухлин гіпофіза. Важливо підкреслити, що в 10-20% випадків, не дивлячись на втрату гетерозиготності в локусі 11q13, виявити мутації MEN1 в статевих клітинах не вдається. На відміну від МЕН 1I, характер і вибірковість ураження окремих ендокринних залоз НЕ залежать від конкретних мутацій гена.

Обстеження синдрому множинної ендокринної неоплазії типу I (МЕН 1)

Перед МЕН 1 доводиться проте 1% випадків пухлин гіпофіза, 2-4% випадків первинного гіперпаратиреозу і приблизно 25% випадків гастрином. Тому генетичний аналіз економічно виправданий лише у хворих з СЗЕ. За відсутності МЕН 1 в сімейному анамнезі зародкові мутацій MEN1 виявляються у 5% хворих з гастриномах і у 1-2% хворих з гіперпараті-реозом або пролактиномою. В останніх випадках генетичний аналіз слід проводити тільки у хворих з груп високого ризику (наприклад, при наявності відповідних проявів у родичів). Носійство мутантного гена дозволяє очікувати розвитку в подальшому інших ендокринних пухлин, що вимагає пильного спостереження за хворими протягом тривалого часу. На відміну від МЕН 1I, виявлення мутацій MEN1 не повинно бути приводом до додаткових втручань (наприклад, ревізії підшлункової залози). Такі втручання далеко не байдужі для хворого і рідко виявляються результативними. Однак якщо у хворого з гиперпаратиреозом при операції знаходять гіперплазію околощітовідних залоз, а також у випадках рецидиву гиперпаратиреоза, генетичний аналіз необхідний, навіть за відсутності будь-яких вказівок на МЕН 1 в сімейному анамнезі. При ізольованих пухлинах гіпофіза (на відміну від СЗЕ) ймовірність МЕН 1, як зазначалося вище, досить невелика, і генетичний аналіз в таких випадках не потрібно.

У всіх випадках необхідно враховувати дані сімейного анамнезу. У хворих з сімей з МЕН 1 слід щорічно перевіряти рівні іонізованого (або «скоригованого») кальцію і ПТГ. Рівень гастрину в сироватці також перевіряють щорічно, а при наявності СЗЕ у родичів - ще частіше. Додаткову інформацію можна отримати за допомогою проби з секретином. При симптомах гіпоглікемії визначають рівні глюкози, інсуліну і проінсуліну натщесерце. Визначення панкреатичного поліпептиду (ПП) дозволяє виявити пухлину з нейроендокринних клітин підшлункової залози. Пошуки інших островковоклеточних пухлин показані, ймовірно, лише при наявності певних ознак і симптомів (рясної діареї, гіпокаліємії). Як зазначалося вище, такі пухлини зазвичай настільки малі, що їх важко виявити навіть за допомогою найсучасніших методів. Це справедливо і для пухлин гіпофіза. За відсутності явних клінічних проявів (ознак підвищеної або зниженої секреції гіпофізарних гормонів або проявів об`ємного процесу в турецькому сідлі) можна обмежитися періодичним визначенням рівня пролактину і, ймовірно, ІФР-1 в сироватці. МРТ гіпофіза і переднього середостіння і КТ живота проводять при зверненні і через кожні 3 роки.

При подальшому спостереженні за хворими протягом 10 років щорічно визначають рівні гастрину, кальцію, альбуміну, ПТГ та ПП натщесерце. Деякі рекомендують щорічно проводити КТ або МРТ живота і грудної клітини та визначати рівень пролактину, а кожен другий рік - проводити МРТ турецького сідла. Інші обмежуються проведенням візуалізаціонних досліджень при зверненні, а в подальшому - кожні 3 роки.

Періодичні дослідження потрібно продовжувати, щонайменше, до 45-річного віку, так як ймовірність прояву МЕН 1 у носіїв дефектного гена до цього віку перевищує 95%. Надалі дослідження можна проводити рідше. Слід пам`ятати, однак, що і в більш пізньому віці ризик прояву МЕН 1 знижується не до нуля, і в окремих випадках перші прояви цього синдрому спостерігаються у осіб, яким далеко за 45. Після операції з приводу однієї з пухлин (наприклад, паратиреоїдектомії) необхідно продовжувати спостереження за хворими, щоб не пропустити рецидиву або розвитку інших захворювань.

Лікування синдрому множинної ендокринної неоплазії типу I (МЕН 1)

Усунення гиперпаратиреоза при МЕН 1 зазвичай вимагає видалення трьох з половиною околощитовідних залоз. Половину четвертої залози залишають, щоб запобігти розвитку гипопаратиреоза. Використовують також тотальну паратиреоїдектомії з підсадки шматочка паратиреоїдного тканини в ліве передпліччя. При цьому повністю виключити можливість післяопераційного гипопаратиреоза все ж не вдається, але, з іншого боку, при субтотальної паратиреоїдектомії частіше розвивається рецидив гиперпаратиреоза. В ході операції профілактично видаляють тимус, побоюючись присутності в ньому додаткової околощітовідной залози або карциноида.

Збереження або рецидиви гиперпаратиреоза після операції у хворих з МЕН 1 спостерігаються частіше, ніж в спорадичних випадках. Підвищені рівні кальцію і ПТГ в сироватці зберігаються після операції у 38% хворих з МЕН 1, а рецидив гиперпаратиреоза (через 3 місяці і більше після відновлення нормокальціємії) виникає у 16% таких хворих. Через 8-12 років частота рецидивів досягає 50%. Відсутність ремісії після операції пояснюється, ймовірно, наявністю додаткової околощітовідной залози (майже в 30% випадків) або ектопічної паратиреоїдного тканини, а рецидив пов`язаний зі збереженням вихідного стимулу до проліферації паратиреоїдних клітин. Повторні операції на шиї при рецидив призводять до лікування гіперпаратиреозу у 90% хворих, тоді як видалення аутотрансплантата - тільки у 60%.

При гастриномах у хворих з МЕН 1 використовують в основному інгібітори протонного насоса (омепразол), що пригнічують секрецію соляної кислоти в шлунку. Консервативний підхід виправдовується малої агресивністю таких пухлин, частою безуспешностью хірургічних операцій, а також тією обставиною, що захворюваність і смертність хворих в значній мірі пов`язана саме з гіперсекрецією соляної кислоти. Однак багато гастріноми (до 14%) досить агресивні і часто локалізуються під слизовою оболонкою дванадцятипалої кишки і в лімфовузлах, оточуючих підшлункову залозу. Хірургічна резекція пухлини з попередніми з`ясуванням її локалізації в ряді випадків призводить до позитивних результатів. Через збереження генетичного дефекту і мультицентрического зростання гастрином можливість лікування більшості хворих вельми обмежена, але зменшення маси пухлинної тканини може забезпечити тривалий період відсутності симптомів. Симптоми гипергастринемии при метастазах в печінку або інші органи купіруют інгібіторами протонного насоса. У запущених випадках в якості паліативної терапії використовують системну хіміо- та променеву терапію, а також селективну емболізацію печінкових метастазів. Островковоклеточние пухлини підшлункової залози діаметром більше 3 см часто бувають злоякісними і вимагають резекції незалежно від продукції ними гормонів.

Важливо пам`ятати, що кальцій стимулює секрецію соляної кислоти. Усунення гиперпаратиреоза і гіперкальціємії часто знижує секрецію соляної кислоти і зменшує концентрацію гастрину в сироватці. Паратиреоїдектомії зазвичай нормалізує і результати проби з секретином. Приблизно в 66% випадків хворі після такої операції потребують менших дозах Н₂-блокаторів для полегшення симптомів СЗЕ.

На відміну від гастрином, інсуліноми рідко локалізуються поза підшлункової залози. Енуклеація пухлини головки залози або сліпа резекція тіла і хвоста цього органу усувають гиперинсулинемию частіше, ніж гіпергастрінемію. При протипоказання до операції (наприклад, при наявності важких супутніх захворювань) або неможливості встановити локалізацію пухлини використовують диазоксид або верапаміл.