Первинний гіперпаратиреоз, симптоми, лікування, причини, ознаки

З розширенням методичних можливостей з`ясувалося, що первинний гіперпаратиреоз часто протікає безсимптомно. Його поширеність становить приблизно 42: 100 000, а серед жінок старше 60 років - досягає 4 1000. У жінок первинний гіперпаратиреоз зустрічається в 2-3 рази частіше, ніж у чоловіків.

Первинний гіперпаратиреоз (ГПТ-1) проявляється генералізованим порушенням кальцієвого, фосфорного і кісткового метаболізму (часта причина гіперкальціємії).

Причини первинного гіперпаратиреозу

Причиною первинного гіперпаратиреозу є аденома паращитовидних залоз (парааденома), частіше солітарна, з масою від 0,1 до 30-40 м У 3-4% хворих зустрічається первинний рак паращитовидних залоз. Аденоми зазвичай локалізуються в нижніх околощитовідних залозах.

Первинний гіперпаратиреоз розвивається повільно.

Приблизно в 80% випадків причиною первинного гіперпаратиреозу є аденома однією з околощитовідних залоз і в 15% - первинна гіперплазія цих залоз. На частку раку припадає не більше 1-2% випадків. Рак околощитовідних залоз часто діагностується ще до операції, проявляючись важкої гіперкальціємією або пальпованою освітою на шиї.

Спорадичні аденоми мають клональное походження, т. Е. В їх основі лежить онкогенна мутація однієї клітини-попередниці. Приблизно в 25% спорадичних аденом виявляється поділу ділянки хромосоми 11q12-13, де імовірно локалізована генсупрессор пухлинного росту MENIN. Відсутність продукту цього гена (білка меніна) при синдромі МЕН I призводить до розвитку пухлин не тільки околощитовідних залоз, а й гіпофіза і підшлункової залози. Ще в 40% аденом паращитовидних залоз знаходять відсутність алелі на хромосомі 1p (1p32pter).

Інший важливий локус хромосоми 11, відповідальний приблизно за 4% спорадичних аденом паращитовидних залоз, включає ген цикліну D1. У таких пухлинах виявлена хромосомна перебудова. Розрив з наступною інверсією ділянки хромосоми 11 призводить до експресії циклін D1. Циклін D1 регулює клітинний цикл, і його синтез контролюється промотором гена ПТГ, який, як і слід було очікувати, особливо активний в клітинах паращитовидних залоз. У нормі великі кількості цикліну D1 синтезуються в G₁-фазу клітинного циклу і сприяють входженню в мітоз. Таким чином, специфічне для околощитовідних залоз порушення регуляції клітинного циклу призводить до посиленої проліферації клітин і в кінці кінців - до надлишкової продукції ПТГ.

При трьох спадкових синдромах - МЕН I, МЕН ПА і ізольованому сімейному гиперпаратиреозе типу 1 - первинний гіперпаратиреоз в 12-15% випадків обумовлений гіперплазією прищитоподібних залоз. Те ж часто спостерігається при сімейному гиперпаратиреозе типу 2. Всі ці стани успадковуються як аутосомно-домінантна ознака.

Гіперплазію околощітовідних залоз традиційно розглядали як поліклональну експансію клітинної маси, подібну до тієї, яка відбувається в інших ендокринних тканинах при надлишку гормонів тропів (наприклад, при двосторонньої гіперплазії наднирників в умовах надлишку АКТГ). Однак молекулярний аналіз показує, що механізм гіперплазії паращитовидних залоз схожий з таким при їх аденомах. Прикладом може служити синдром МЕН I, який обумовлений спадковим відсутністю одного з алелей гена MENIN, що кодує білок-супресор пухлинного росту. Соматичні мутації залишився гена призводять до втрати функції і другого алеля. В результаті в тканинах, де цей ген експресується, розвиваються пухлини. Таким чином, в основі гіперплазії паращитовидних залоз повинні лежати мультіцентріческого соматичні мутації. При МЕН НА гіперплазія цих залоз обумовлена, ймовірно, активують мутаціями гена RET. Все це не залишає сумнівів в моноклональних характер гіперплазії кожної з околощитовідних залоз.

З мутаціями гена MENIN в зародковій лінії клітин пов`язаний і ряд випадків сімейного ізольованого гиперпаратиреоза типу 1. Це дозволяє розглядати дане захворювання як один з алельних варіантів синдрому МЕН I. Відмінність полягає у відсутності пухлин інших ендокринних залоз.

В інших випадках має місце сімейний гіперпаратиреоз типу 2, обумовлений мутаціями іншого гена. Однак в ряді сімей з ізольованим гиперпаратиреозом виявити мутацій поки не вдалося.

На відміну від синдромів МЕН I і МЕН II А, пухлини околощитовідних залоз при сімейному гиперпаратиреозе типу 2 (HPT-JT) бувають як доброякісними, так і злоякісними. Сімейний гіперпаратиреоз типу 2 є аутосомно-домінантне захворювання, що виявляється первинним гіперпаратиреоз (90% випадків), пухлинами щелепи (міофасцити фіброми нижньої чи верхньої щелепи) (30%), кістами нирок (10%) і рідше - гамартома нирок і нефробластомі (пухлиною Вільмса). У 2002 р в сім`ях з сімейним гиперпаратиреозом типу 2 були виявлені мутації гена НРТ2, локалізованого на хромосомі 1q24-q32 і кодує білок парафібромін. Мутації цього гена призводять до синтезу неактивного білка. Таким чином, парафібромін, подібно Меніни, в нормі функціонує як супресор пухлинного росту. Його функція в клітці вивчена недостатньо.

Рак околощитовідних залоз, що виявляється приблизно в 15% випадків сімейного гиперпаратиреоза типу 2, підтверджує, що зниження функції парафіброміна грає роль в розвитку злоякісної пухлини. Соматичні мутації гена НРТ2 виявляються також майже у 70% хворих з спорадичним раком околощитовідних залоз. Дивно, однак, що приблизно в 30% випадків ізольованого раку цих залоз носійство зародкових мутацій гена НРТ2 не супроводжується іншими проявами сімейного гиперпаратиреоза типу 2. В даний час вважається, що більшість випадків спорадичного раку околощитовідних залоз обумовлено соматичними мутаціями кодує ділянки гена НРТ2. Інші випадки можуть пояснюватися мутаціями некодуючих регуляторних ділянок цього гена. Нещодавно при дослідженні понад 50 випадків раку околощитовідних залоз було показано, що відсутність іммунореак-тивного парафіброміна - специфічний і чутливий показник злоякісної природи пухлини. Його чутливість становить 96% (довірчий інтервал 85-99%), а специфічність - 99% (довірчий інтервал 92-100%).

Симптоми і ознаки первинного гіперпаратиреозу

За останні 20 років клінічні прояви первинного гіперпаратиреозу зазнали значних змін. Оскільки, завдяки широкому визначенню рівня кальцію в сироватці, це захворювання виявляється на ранніх стадіях, частота його класичних ознак і симптоми (сечокам`яна хвороба, зниження функції нирок, нефрокальциноз, фіброзно-кістозний остит) істотно знизилася. Дійсно, в даний час приблизно у 85% хворих будь-які порушення кісток і нирок практично відсутні. Одночасно, однак, з`ясувалися деякі менш грубі прояви первинного гіперпаратиреозу, що змушує переглянути ставлення до хірургічного лікування цього захворювання.

1. Поразка кісткової тканини. Класичним проявом уражень кісткової тканини при гиперпаратиреозе є фіброзно-кістозний остит. В даний час він зустрічається менш ніж у 10% хворих. Для фіброзно-кістозного оститу характерні болі в кістках і (іноді) патологічні переломи. При лабораторному дослідженні зазвичай знаходять підвищений рівень лужної фосфатази, що відображає прискорений метаболізм кісткової тканини. Гістологічно виявляється збільшення кількості остеокластів, фіброз кісткового мозку і кістозні зміни, в яких може бути присутнім фіброзна тканина (бурі пухлини). Найчутливішим і специфічним рентгенологічним ознакою фіброзно-кістозного оститу є поднадкостнічная резорбція компактного речовини кісток, найкраще видима на знімках фаланг. Аналогічний процес в кістках черепа дає їм строкатий вид. Кісти, або бурі пухлини, виглядають на знімках остеолітичних вогнищами. На знімках зубів можна виявити резорбцию компактного речовини альвеолярних лунок, але це характерно і для пародонтозу.

Ще одним важким ускладненням гіперпаратиреозу є остеопороз. На відміну від інших станів, що супроводжуються остеопорозом, при гиперпаратиреозе переважно зменшується маса компактного речовини кістки. Маса і механічна міцність губчастої речовини кістки при легкому первинному гиперпаратиреозе часто зберігаються. Остеопороз зазвичай не прогресує, що пов`язано, ймовірно, з анаболічним впливом невеликого надлишку ПТГ на кісткову тканину. Остеопороз, як правило, вважається показанням до хірургічного лікування первинного гіперпаратиреозу, але наслідки оперции оцінити важко.

2. Ураження нирок. Сечокам`яну хворобу, раніше зустрічалося при первинному гиперпаратиреозе дуже часто, в даний час виявляють не більше ніж у 15% хворих. Камені зазвичай складаються з оксалату кальцію. Слід підкреслити, що первинний гіперпаратиреоз виявляється лише у 7% хворих з сечокам`яною хворобою. У цих випадках вона погано піддається медикаментозної терапії і вважається показанням до паратіреоектоміі. Клінічно явний нефрокальциноз спостерігається рідко, але в багатьох випадках функція нирок поступово погіршується. Паратіреоектомія призводить до стабілізації їх функції. Через ризик прогресування ниркової недостатності вона також вважається показанням до хірургічного лікування первинного гіперпаратиреозу. Концентрують здатність нирок порушує і хронічна гіперкальціємія, в результаті чого розвивається полідипсія і поліурія.

3. Неспецифічні прояви первинного гіперпаратиреозу. Важка гіперкальціємія може призводити до ступору і комі, але порушення функцій ЦНС у хворих з первинним гіперпаратиреоз далеко не завжди досягають такої міри. Паратіреоектомія усуває сонливість, втомлюваність, депресію, зниження концентрації уваги і зміни особистості, що виникли у деяких хворих. Іноді зникає і явний психоз. Хірургічне лікування первинного гіперпаратиреозу знімає також м`язову слабкість з характерними Електроміографічне ознаками. Раніше вважалося, що при первинному гиперпаратиреозе зростає частота артеріальної гіпертонії, але пізніше з`ясувалося, що це не так, і паратіреоектомія у таких хворих не знижує артеріального тиску. Диспепсія, нудота і запори пов`язані з гіперкальціємією і зустрічаються незалежно від наявності виразкової хвороби. Приблизно у 5% хворих на первинний гіперпаратиреоз спостерігається хондрокальциноз. Гострі напади псевдоподагра зустрічаються і того рідше.

лабораторні дані

Первинний гіперпаратиреоз практично завжди супроводжується гіперкальціємією, хоча рівень кальцію в сироватці може ненабагато перевищувати верхню межу норми. Для виявлення скороминущої гіперкальціємії іноді доводиться повторно визначати його зміст. Зростають концентрації як загального, так і іонізованого кальцію, і в більшості випадків досить визначати тільки перший з цих показників. Все частіше у хворих на первинний гіперпаратиреоз (у яких виключені легкі форми недостатності вітаміну D) виявляється нормальний рівень кальцію в сироватці. В силу фосфатуріческого ефекту ПТГ вміст фосфору знижується (lt; 2,5 мг%). Можливий також легкий гіперхлоремічний метаболічний ацидоз.

Діагностика первинного гіперпаратиреозу у хворих з гіперкальціємією вимагає визначення рівня інтактного ПТГ (з використанням подвійних антитіл). При гіперкальціємії іншого походження рівень цього гормону не повинен зростати. Тому при його концентрації, навіть близької до верхньої межі норми, діагноз первинного гіперпаратиреозу або його варіантів (СДГГ або літієвої гіперкальціємії) не викликає сумнівів. При підвищеному рівні ПТГ немає необхідності шукати метастази раку або саркоїдоз. Часто проводять рентгенографію черевної порожнини для підтвердження сечокам`яної хвороби. Для виключення СДГГ необхідно визначати концентрацію кальцію в сечі та екскрецію креатиніну.

Лікування первинного гіперпаратиреозу

Радикальний метод лікування первинного гіперпаратиреозу - паратіреоектомія. Обсяг операції залежить від можливості доопераційної локалізації патологічного процесу (наприклад, сканування з сестамібі) і інтраопераційного визначення ПТГ (що дозволяє переконатися в видаленні джерела гормону). При збільшенні декількох околощитовідних залоз мова швидше за все йде про їх гіперплазії або подвійний аденомі. Гіперплазія вимагає зазвичай видалення 3,5 залоз- залишок тканини достатній для запобігання гіпокальціємії. При подвійний аденомі видаляються обидві. Гістологічно нормальну тканину залози важко відрізнити від її аденоми або гіперплазії. По суті, це хірургічні діагнози, засновані на розмірах і вигляді залоз. При гіперплазії (особливо при синдромах МЕН, алельних варіантах МЕН I або сімейному гиперпаратиреозе типу 2) гіперкальціємія після операції часто рецидивує, оскільки зберігається ростовой потенціал клітин. У таких випадках видаляють всі залози, а подрібнену частина однієї з них відразу ж імплантують в м`язи передпліччя. При рецидиві гіперкальціємії цю тканину легко видалити.

У досвідчених руках частота повного лікування при одиночній аденомі досягає 95%. При гіперплазії вона нижче, оскільки у хворих з синдромами МЕН не завжди вдається видалити всі залози. Гіперкальціємія зберігається або рецидивує в 20% випадків. Операція технічно важка. Вага околощітовідной залози становить приблизно 40 мг, і вона може розташовуватися в будь-якому місці шиї або верхнього середостіння. Тому необхідно не тільки визначити локалізацію аденоми, але і знайти інші залози, перевіряючи їх розміри. Ускладнення операції включають пошкодження поворотного гортанного нерва, що проходить по задній поверхні капсули щитовидної залози, і ненавмисне видалення всіх околощитовідних залоз, що призводить до постійного гіпопаратиреозу. При операціях, виконуваних досвідченим хірургом, частота цих ускладнень не перевищує 1%.

Для мінімально інвазивних втручань першорядне значення має встановлення локалізації околощитовідних залоз і визначення рівня ПТГ в ході самої операції. Якщо встановлена патологія всього однієї залози, то її і видаляють за допомогою одностороннього підходу. З`ясування локалізації залоз не менш важливо і при збереженні або рецидив гиперпаратиреоза після операції. Найбільш надійні методи - сканування з ^99mТс-сестамібі (метоксіізобутілізонітрілом), КТ, МРТ та УЗД. Чутливість кожного з цих методів досягає 60-80%, а при їх поєднанні локалізацію процесу перед повторною операцією вдається встановити не менше ніж в 80% випадків. Інвазивні дослідження (такі як ангіографія і селективна катетеризація вен) проводять лише в найважчих випадках.

Радикальної медикаментозної терапії гиперпаратиреоза не існує. У жінок в постменопаузі високі дози естрогенів (1,25 мг кон`югованих естрогенів або 30-50 мкг етініл-естрадіолу) знижують рівень кальцію в сироватці в середньому на 0,5-1 мг% і збільшують мінеральну щільність кістки (МЩКТ). Естрогени модулюють вплив ПТГ на кісткову тканину. Рівень ПТГ при цьому не знижується. Є окремі дані про ефективність пероральних бісфосфонатів (наприклад, алендронату) і селективного модулятора естрогенних рецепторів (СМЕР) ралоксифена. Лікування алендронатом протягом 1-2 років знижувало рівень біохімічних маркерів кісткового метаболізму і, судячи з результатів двухфотонной рентгенівської абсорбциометрии (DXA), збільшувало МЩКТ, особливо хребта і, в меншій мірі, шийки стегна. У жінок в постменопаузі, які страждають легким первинним гіпертиреоз, введення ралоксифена протягом декількох тижнів також значно знижувало вміст маркерів кісткового метаболізму. Однак не одне з цих коштів не робило істотного впливу на концентрацію кальцію в сироватці або рівень інтактного ПТГ. В даний час проходять клінічні випробування кальціміметікі, які активують CaR в околощитовідних залозах і в майбутньому можуть скласти альтернативу хірургічному лікуванню. Одне з цих сполук, цинакальцета, схвалений FDA для лікування вторинного гіперпаратиреозу у хворих, які перебувають на діалізі. Згідно з даними невеликих клінічних досліджень, терапія цинакальцета на протязі до 3 років нормалізувала концентрацію Са²⁺ і помірно знижувала рівень ПТГ у хворих з легким безсимптомним первинним гіперпаратиреоз. Однак ні МЩКТ, ні зміст маркерів кісткового метаболізму не змінювалися.

Той факт, що в даний час первинний гіперпаратиреоз у більшості хворих не має важких проявів, дозволяє засумніватися в необхідності хірургічного лікування цього захворювання. При десятирічних спостереженнях за хворими у більшості з них не було відзначено змін рівня кальцію в сироватці і прогресування кісткових і ниркових порушень. Чи не збільшується і ступінь остеопорозу. З іншого боку, хірургічна операція зазвичай призводить до повного виліковування і рідко викликає ускладнення. Хоча такі операції обходяться дорого, їх довготривалий ефект може виявитися більш вигідним у фінансовому відношенні, ніж довічне спостереження за хворими. Крім того, після операції, щонайменше, протягом 5 років спостерігається збільшення МЩКТ. Деякі хірурги стверджують, що операція усуває і неспецифічні симптоми первинного гіперпаратиреозу, але не виключено, що це пов`язано з ефектом плацебо.

Рекомендації Національного інституту здоров`я США 1990 по хірургічному лікуванню легкого безсимптомного первинного гіперпаратиреозу були переглянуті в 2002 р

Хірургічні методи рекомендують:

1. при рівні кальцію в сироватці, що перевищує верхню межу норми більш ніж на 1 мг%;
2. при загрожують життю епізодах гіперкальціємії в анамнезі;
3. при кліренсі креатив-нина менше 70% від норми;
4. при наявності сечокам`яної хвороби;
5. при різко підвищений рівень кальцію в сечі (gt; 400 мг / 24 год);
6. при значно зниженою МЩКТ поперекового відділу хребта, шийки стегна або дистальнихвідділів променевої кисті (lt; 2,5 SD від максимальної маси кісткової тканини);
7. при віці хворого lt; 50 років;
8. при неможливості тривалого спостереження за хворим.

Операція показана також при супутніх захворюваннях, що ускладнюють лікування гіперкальціємії.

Що стосується порушень нервово-психічного стану хворих, що наближається менопаузи, біохімічних маркерів кісткового метаболізму і некласичних симптомів первинного гіперпаратиреозу (наприклад, шлунково-кишкових і серцево-судинних проявів), то фахівці зійшлися на думці, що рекомендувати хірургічне лікування на підставі тільки цих факторів не можна . Проте їх необхідно враховувати при прийнятті рішення про необхідність операції.

Варіанти первинного гіперпаратиреозу

Сімейна доброякісна гіпокальціуріческая гіперкальціємія

СДГГ успадковується як аутосомно-домінантна ознака і характеризується довічної безсимптомною гіперкальціємією, яка реєструється вже в пуповинної крові. Зазвичай його рівень підвищений в легкого ступеня [10,5-12 мг% (2,7-3 ммоль / л)]. Гіперкальціємія часто супроводжується легкої гіпофосфатемією і гіпермагніе-мией. Рівень ПТГ нормальний або злегка підвищений, що свідчить про ПТГ-залежною формою гіперкальціємії. Околощітовідние залози можуть бути трохи збільшеними. Вміст кальцію в сечі, як правило, менше 50 мг, а ставлення кліренс кальцію і креатиніну - менше 0,01.

Причини гіпокальціуріі криються в нирках. Вона зберігається після тотальної паратіреоек-томии, коли рівень кальцію в сироватці падає нижче норми.

Оскільки СДГГ протікає безсимптомно і доброякісно, найважливіше відрізняти її від первинного гіперпаратиреозу, щоб виключити непотрібну паратіреоектомію. Вже незабаром після субтотальної паратіреоектоміі рівень кальцію в сироватці незмінно повертається до ісходному- збереження функціонуючої паратиреоїдного тканини перешкоджає будь-яким намаганням зниження цього рівня. Хворі ж, які перенесли тотальну паратіреоектомію, потребують замісної терапії кальцієм і вітаміном D.

На підставі біохімічних показників діагноз СДГГ встановити важко, так як вміст кальцію в сироватці і сечі, як і рівень ПТГ, можуть не відрізнятися від таких при первинному гиперпаратиреозе. Остаточний діагноз вимагає секвенування гена CaR, для чого існують спеціальні набори. Пенетрантность фенотипу СДГГ досягає 100%, а гіперкальціємія зберігається довічно. Тому ймовірність гіперкальціємії у кожного найближчого родича пробанда складає 50%.

В основі більшості випадків СДГГ лежать мутації одного з алелей гена CaR з втратою функції. Це призводить до того, що секреція ПТГ пригнічується при більш високій, ніж у нормі, концентрації кальцію в сироватці (зміщення «точки настройки» рецептора вправо). Той же рецептор експресується в нирках, де регулює екскрецію кальцію. Фенотип СДГГ може бути наслідком різних точкових мутацій в різних екзонах гена CaR. Нещодавно описана «придбана» гіпо- кальціуріческая гіперкальціємія, обумовлена антитілами до CaR, які перешкоджають «відчуття» рецептором змін рівня іонізованого кальцію.

При СДГГ у обох батьків дитина може успадкувати по одному мутантного аллели від кожного з них. Це обумовлює важкий гиперпаратиреоз новонароджених - загрозливий стан, що вимагає тотальної паратіреоектоміі незабаром після народження.

синдроми МЕН

Як зазначалося вище, первинний гіперпаратиреоз є одним із проявів МЕН I і МЕН II А. До 40-річного віку він розвивається більш ніж у 90% хворих з МЕН I. Хворі з цим синдромом успадковують інактивує мутацію гена MENIN (супрессора пухлинного росту), локалізованого на хромосомі 11q12-13. Кодується цим геном ядерний білок менин взаємодіє з JunD, що належить до API-сімейства факторів транскрипції. Делеция гена під час мітозу паратіреоціта призводить до втрати залишився алелі, в результаті чого порушується регуляція клітинного росту і відбувається неконтрольована експансія клітин, тобто розвиток пухлини. Аналогічний механізм лежить, мабуть, в основі і деяких спорадичних аденом паращитовидних залоз з делеціями хромосоми 11q12-13.

Пенетрантность первинного гіперпаратиреозу при МЕН НА становить приблизно 30%. Як обговорювалося в розділі, присвяченому МРЩЖ, це захворювання обумовлене активують мутаціями гена RET, що кодує рецепторну тирозинкіназ чинників зростання. У регуляції росту околощитовідних залоз продукт гена І-Т грає, очевидно, меншу роль, ніж в регуляції росту С-клітин щитовидної залози, оскільки пенетрантность первинного гіперпаратиреозу набагато нижче, ніж МРЩЖ, а при МЕН ПА активують мутації RET обумовлюють МРЩЖ і феохромоцитому і лише дуже рідко - первинний гіперпаратиреоз. Лікування гіперплазії паращитовидних залоз при МЕН I і МЕН II зводиться до субтотальної паратіреоектоміі. Частота рецидивів вище, ніж при спорадичною гіперплазії цих залоз, і при МЕН I досягає 50%.

Литієва терапія

Як in vivo, так і in vitro позаклітинний літій знижує чутливість паратіреоцітов до гальмуючого впливу кальцію на секрецію ПТГ (зміщення «точки настройки» вправо). Клінічно це проявляється гіперкальціємією і помітним зниженням рівня ПТГ в сироватці. Литієва терапія супроводжується і гіпокальціуріей, т. Е. Формується типовий фенотип СДГГ.

Приблизно у 10% хворих, які отримують літій з приводу маніакально-депресивного психозу, спостерігається легка гіперкальціємія при рівні ПТГ на верхній межі норми або трохи вище. Прийом літію може також демаскувати прихований первинний гіперпаратиреоз, який в таких умовах діагностувати дуже важко, особливо при неможливості скасувати літієвий терапію. Проте при концентрації кальцію в сироватці вище 11,5 мг% ймовірність первинного гіперпаратиреозу вельми велика, і рішення про необхідність паратіреоектоміі має прийматися на підставі клінічних критеріїв. На жаль, паратіреоектомія рідко призводить до поліпшення психічного стану хворих.