Ановуляція, лікування, симптоми, причини, ознаки

Ановуляція є найчастішою причиною аменореї у жінок в репродуктивному віці. Існує кілька причин ановуляції. Випадки, пов`язані з розладами гипоталамической і гіпофізарної регуляції, вже розглядалися вище, і не будуть обговорюватися в цій главі. Причиною ановуляции можуть бути периферичні ендокринопатії, викликають гормональний дисбаланс - в основному підвищення андрогенів або естрогенів - і призводять до порушення механізмів зворотного зв`язку і відсутності овуляції. Нижче більш докладно розглядаються ці периферійні ендокринні розлади.

Гиперандрогения і ановуляція

Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ)
Ановуляція, яка відбувається на тлі гіперандрогенії, є причиною аменореї більш ніж в 30% випадків і становить до 75% всіх варіантів ановуляции. Найчастіше це відбувається в результаті синдрому полікістозних яєчників. Кількість випадків СПКЯ залежить від критеріїв діагностики цього синдрому. Незважаючи на те що існують значні розбіжності з приводу визначення, більшість дослідників до теперішнього часу ґрунтуються на діагностичних критеріях Національного інституту національного здоров`я по дитинству та розвитку людини (NIH-NICHD) 1990 року. У цьому визначенні основними особливостями СПКЯ вважаються гіперандрогенія і ановуляція. Критерії діагнозу включають дисфункцію овуляції з очевидною гіперандрогенією, клінічної або лабораторно підтвердженої, за відсутності інших явних причин гіперандрогенії. Згідно з цими критеріями, при відсутності інших захворювань частота гіперандрогенної хронічної ановуляції досягає 4-6% і є найпоширенішим ендокринних порушенням серед жінок репродуктивного віку. Однак в 2003 році діагностичні критерії СПКЯ були переглянуті на Роттердамському конгресі. Нинішні критерії охоплюють ще більш широкий спектр дисфункції яєчників, ніж попередні. Деякі експерти критикують новий підхід до діагностики, так як захворювання тепер можна діагностувати у набагато більшого числа пацієнток, в тому числі у жінок з овуляторні циклами на тлі гіперандрогенії, і навпаки - з ановуляцією, але без супутньої гіперандрогенії. Це суперечить визначенню 1990 року, згідно з яким необхідно поєднання ановуляции і гіперандрогенії. Незважаючи на те що на підставі переглянутих критеріїв в групу з СПКЯ включають жінок з овуляторні циклами, далі обговорення буде присвячено лише випадків СПКЯ з ановуляцією.
У жінок з діагностованим СПКЯ в 50% випадків спостерігається ожиріння, і у більшості пацієнток виявляються полікістозних яєчники при УЗД. В основі клінічної картини захворювання лежать різні біохімічні розлади, що включають підвищення концентрацій циркулюючого загального і вільного тестостерону, ДГЕА-С і інсуліну, а також зниження концентрації ГЗСГ і підвищення співвідношення ЛГ / ФСГ. Однак ці порушення виявляються далеко не у всіх пацієнток. Фактично, у 40% жінок з гірсутизм відзначається підвищення вмісту загального тестостерону, і у 30-70% - ДГЕА-С. Вірогідним діагностичним критерієм не є і збільшення частоти пульсації ЛГ поряд з низькою або нормальною секрецією ФСГ (співвідношення ЛГ / ФСГ). Незважаючи на те що підвищення співвідношення ЛГ / ФСГ часто зустрічається у жінок з СПКЯ з нормальною масою тіла, у пацієнток з ожирінням це співвідношення в половині випадків не перевищує норму. Важливим фактором, що призводить до похибок у визначенні Л Г, також є короткий період напіврозпаду ЛГ (приблизно 20 хв). Нещодавно гіперінсулінізм розглядався як основний фактор в патогенезі СПКЯ. Частота виявлення інсулінорезистентності серед пацієнток з СПКЯ може досягати 50-60%, при цьому в загальній популяції вона становить 10-25%. Однак існують складності визначення інсулінорезистентності. Частково ці труднощі пов`язані з тим, що не існує єдиного універсального визначення - що таке інсулінорезистентність, а також немає стандартизованих лабораторних методик. Крім того, базальна концентрація інсуліну може варіювати в залежності від популяції і маси тіла. Наприклад, инсу-лінорезістентность в тій чи іншій мірі може бути діагностована у 60% жінок з нормальними овуляторним циклами і ожирінням. Проте є переконливі докази того, що у жінок з нормальною масою тіла і з ожирінням в поєднанні з СПКЯ ступінь інсулінорезистентності та компенсаторної гіперінсулінемії вище, ніж у жінок такої ж маси тіла без СПКЯ.
В даний час збільшується кількість свідчень на користь генетичного компонента в етіології СПКЯ. Було виділено кілька генів-кандидатів, включаючи гени, залучені в стероидогенез і вуглеводний обмін, проте їх зв`язок з СПКЯ була остаточно доведена. Синдром полікістозних яєчників є гетерогенним захворюванням, таким чином його причинами можуть стати і різні генетичні аномалії, і фактори навколишнього середовища.

1. Діагностика СПКЯ. Діагностика зазвичай грунтується на клінічних симптомах (нерегулярний менструальний цикл, акне, гірсутизм), при біохімічному і ультразвуковому дослідженнях також можуть бути отримані додаткові дані. У всіх пацієнток з СПКЯ повинні бути виключені відомі причини гіперандрогенії і ановуляції (андроген-секретуючі пухлини, дисфункція наднирників і щитовидної залози, гіперпролактинемія).
У більшості випадків, симптоми СПКЯ з`являються в періпубертатном періоді, зазвичай у вигляді передчасного статевого оволосіння і нерегулярності менструального циклу, яка зберігається протягом усього репродуктивного періоду. Проте діагноз може бути не встановлено, так як протягом перших 5 років після менархе у дівчат можуть спостерігатися нерегулярні цикли. У підлітковому віці може допомогти встановити діагноз СПКЯ ультразвукове дослідження у дітей, тому що ймовірність формування нормальної морфологічної структури яєчників при збереженні нерегулярності менструацій вкрай мала.
Полікістозних яєчники зазвичай збільшені і характеризуються наявністю в них 10 кістозних утворень і більш діаметром від 2 до 8 мм, що знаходяться в подкапсулярном шарі яєчника і формують так зване «перлове намисто». Збільшення розмірів яєчника і зміщення фолікулів в сторону периферії може пояснюватися гіперплазію строми. Строма містить хілус-ні клітини і вторинні інтерстиціальні клітини (клітини теки), які синтезують андрогени.
Полікістозних яєчники часто виявляються у жінок з клінічними ознаками гіперандрогенії незалежно від наявності менструальних розладів. Цей факт говорить про те, що оваріальна гіперандрогенія може розвиватися на тлі овуляторних циклів і може розглядатися в спектрі СПКЯ при виявленні полікістозних змін яєчників. Однак виявлення полікістозних яєчників ще не є доказом наявності СПКЯ. Морфологічні ознаки полікістозних яєчників є у 20% здорових жінок. Більш того, морфогенез полікістозних яєчників не є прерогативою СПКЯ, так як він зустрічається і при інших патологічних станах (вроджена гіперплазія наднирників, ВІЛ-інфікування, епілепсія і т.д.).
Загальним клінічним симптомом, характерним для гіперандрогенії, є гірсутизм - надмірний ріст волосся у жінок в зонах, характерних для чоловічого оволосіння. Найбільш часто уражається особа (бакенбарди, вуса і борода), грудна клітка, біла лінія живота або внутрішня поверхня стегон. Характеристика і розподіл оволосіння залежить також від етнічних і расових чинників. Іншим проявом гіперандрогенії можуть бути акне.
У постановці діагнозу СПКЯ визначення концентрації тестостерону в сироватці грає обмежену роль. Концентрація тестостерону в сироватці може залишатися в межах референсних значень у більшості пацієнток з вираженими клінічними симптомами гіперандрогенії, однак на цій підставі не можна виключити діагноз СПКЯ. Існує когорта жінок з аменореєю (наприклад, азіатки), у яких гіперандрогенія не супроводжується вираженою клінічною симптоматикою, швидше за все, через відносну нечутливості до циркулюючих андрогенів. У цих жінок визначення концентрації андрогенів виконують для з`ясування причин аменореї. Найчастіше вимірювання концентрації тестостерону і ДГЕА-С застосовують для виключення інших причин ановуляції на тлі гіперандрогенії, таких як некласичний варіант вродженої дисфункції кори надниркових залоз і андроген-секретуючі пухлини.
Інший варіант гірсутизму - це так званий ідіопатичний гірсутізм- такий діагноз можна поставити тільки після виключення всіх інших захворювань, при наявності регулярного менструального циклу, нормальної концентрації андрогенів в крові і відсутності полікістозних змін яєчників при УЗД. Це поширене явище виникає найчастіше в деяких етнічних групах, найбільш часто серед населення в районі Середземномор`я. Передбачається, що причиною гірсутизму в таких випадках є підвищення активності 5а-редуктази (підвищення чутливості) волосяної цибулини.

2. Механізм ановуляции. Механізм ановуляции при СПКЯ залишається не до кінця зрозумілим. Цілком очевидно, що збільшується кількість преантральних фолікулів, і при цьому відбувається затримка розвитку фолікулів. Також відомо, що розвиток преантральних фолікулів в повному обсязі залежить від гормональної регуляції. Більшість фолікулів при СПКЯ зберігає здатність до стероїдогенезу і продукції естрогенів і прогестерону. Цікаво відзначити, що у жінок з СПКЯ в надлишку виробляються не тільки андрогени, а й естрогени (естрон).
Найхарактернішою ознакою СПКЯ є функціональний розлад секреції ЛГ. У деяких дослідженнях було показано, що зростає частота, амплітуда і середня концентрація ЛГ. Аберації в секреції ЛГ можуть бути наслідком підвищеної чутливості гіпофіза і посиленого вироблення ГнРГ гіпоталамусом. У нормальних умовах фолікули починають реагувати на стимуляцію ЛГ при досягненні розміру 10 мм в діаметрі. Однак при СПКЯ на стимуляцію ЛГ починають реагувати фолікули набагато менших розмірів, що може призводити до неправильної кінцевої диференціювання клітин гранульози і неадекватного розвитку фолікула. Було висловлено припущення, що в клітинах теки у відповідь на стимуляцію ЛГ збільшується експресія ферментів, які беруть участь в стероїдогенезу, в цей час клітини гранульози залишаються резистентні до ФСГ. Підвищення концентрації ЛГ і відносна гиперинсулинемия, присутні у деяких пацієнток з СПКЯ, синергично потенціюють порушення фолікулогенезу. Незважаючи на те що гіперандрогенія є одним з діагностичних критеріїв СПКЯ, її безпосередній вплив на фолікулогенез до кінця незрозуміло. Вважається, що андрогени посилюють вплив ЛГ і інсуліну на дозрівання фолікула. Крім того, можливо, що надлишок естрогенів за механізмом негативного зворотного зв`язку Інги-бірует секрецію ФСГ, і таким чином перешкоджає подальшому розвитку фолікулів.
Більшість експертів дотримуються думки, що гіперандрогенія є основним патогенетичним фактором у розвитку СПКЯ. В яєчниках андрогени синтезуються в основному клітинами теки, які оточують фолікул, і в меншій мірі інтерстиціальними клітинами строми. Вважається, що ключовим ензимом, необхідним для синтезу яєчникових андрогенів, є комплекс CYP-17а. У нормальних умовах більша частина андрогенів, що виробляються в клітинах теки, дифузно проходить через шар клітин гранульози, де вони швидко перетворюються в естрогени. Внутрішній контроль синтезу андрогенів в яєчниках здійснюється інтраоваріальнимі факторами і гормонами. Швидше за все, причиною СПКЯ є розлад регуляції гормональної продукції.
Кілька досліджень показало, що у жінок з СПКЯ у відповідь на різні стимуляції відзначається підвищене вироблення андрогенів. Наприклад, у жінок з підтвердженим СПКЯ у відповідь на введення агоністів ГнРГ або ЧХГ відзначалося значне підвищення змісту 17-Гідропром-гестерона, можливо, в результаті підвищення активності CYP-17a. Дані цього дослідження були підтверджені дослідженнями in vitro, при яких вимірювалася концентрації андростендіону, 17-гідропрогестерону і прогестерону в культивованих клітинах теки з полікістозних яєчників Концентрації цих гормонів були підвищені в 20,10 і 5 разів відповідно в порівнянні з контрольними клітинами. Додаткові дослідження показали, що збільшується експресія генів, що кодують СУР-17а-гідроксилази, P450scc, рецептори ЛГ і StAR. Ці дані відображають загальне збільшення активності стероидогенеза. Це стан посилює гіпертрофія клітин теки, яка відзначається у пацієнток з СПКЯ.
У деяких дослідженнях як патогенетичних чинників СПКЯ були розглянуті внутрияичникового модулятори. Було виявлено, що в фолікулярної рідини полікістозних яєчників підвищуються концентрації ИРФ-зв`язуючих білків (ІРФСБ), особливо ІРФСБ-2 і ІРФСБ-4. Ці білки можуть діяти місцево, приводячи до зниження концентрації вільного ИРФ-2 і таким чином зменшуючи вплив ФСГ на клітини гранульози. З іншого боку, в клітинах гранульози може знижуватися кількість рецепторів до інсуліну, як результат гиперін-суліцеміі. Це позбавляє клітини гранульози дії ИРФ-2, синергиста ФСГ, і призводить до відносної нечутливості до ФСГ. Як можливий кандидат розглядається також ингибин, так як у великої кількості жінок з СПКЯ відзначається придушення активності ФСГ. Однак не виявлено переконливих даних, що підтверджують участь ингибина в розвитку СПКЯ, його вплив мінімально. Тривалий час одним з найбільш важливих факторів розвитку СПКЯ вважали фоллістатін, активин-зв`язуючий протеїн. Його участь розглядали в першу чергу, так як основною функцією активина є зниження продукції андрогенів і посилення експресії ФСГ. Однак всі поточні дослідження не виявили суттєвої залежності між фоллістатіном і СПКЯ.
У патогенез СПКЯ в деяких випадках можуть бути залучені наднирники. Цей взаємозв`язок здається вірогідною, оскільки андрогени наднирників в яєчниках можуть перетворюватися в більш активні форми. Більш того, у значної кількості пацієнток з гіперплазією наднирників виявляються полікістозних яєчники. У кількох дослідженнях було показано, що у 25-60% пацієнток з СПКЯ відзначається підвищення концентрації ДГЕА-С. Однак концентрація АКТГ у пацієнток з СПКЯ залишається в межах референсних значень. Цікаво, що у відповідь на введення екзогенного АКТГ описано підвищення концентрацій андростендіону і 17а-гидроксипрогестерона. На підставі цих даних було висловлено припущення про те, що в основі СПКЯ лежить аномалія CYP-17cx як в яєчниках, так і в надниркових залозах. Однак теорію дисфункції CYP-17а в надниркових підтримують далеко не всі дані. Крім того, було показано, що продукцію андрогенів надниркових залоз можуть стимулювати самі стероїди яєчників, однак додаткові дані досліджень дозволили припустити, що стан яєчника не є первинною причиною гіперактивності наднирників. Основна роль, яку надниркових андрогени відіграють в період становлення статевого розвитку, не вивчена до кінця як патогенетичного фактора СПКЯ.

3. Гиперинсулинемия і СПКЯ. Взаємозв`язок між інсуліном і гіперінсулінізмом ґрунтується на декількох спостереженнях. Ця асоціація може бути продемонстрована у дівчаток періпубертатном віку, у яких передчасне пубархе найчастіше асоціюється з інсулінорезистентністю, а не з вродженою дисфункцією кори надниркових залоз або гіперандрогенеміей. Існує безліч повідомлень про те, що з вираженою інсулінорезистентністю пов`язаний чорний акантоз - гіперпігментація шкіри в місцях тертя. У деяких з цих пацієнток можна виявити гиперандрогению і ановуляцию. Взаємозв`язок була встановлена, коли виявили кореляцію між ступенем гіперінсулінемії і виразністю гіперандрогенії. Подальші дослідження показали, що гіперінсулінемія часто зустрічається у пацієнток з СПКЯ.
Було показано, що гіперінсулінемія вдає із себе резистентність до інсуліну і що виникає це через дефект пострецепторного сигнального шляху. Частота виявлення й ступінь вираженості гіперінсулінемії у жінок з СПКЯ підвищується при ожирінні. Незважаючи на те що у більшості пацієнток з СПКЯ є ознаки резистентності до інсуліну, у деяких жінок їх немає. Резистентність до інсуліну може визначатися також у худих жінок з СПКЯ.

{Module дірект4}

Інсулін може викликати гиперандрогению декількома різними шляхами, при цьому до кінця механізм не вивчений. Було висловлено припущення, що інсулін надає стимулюючу дію на CYP-17a. У моделях in vitro визначається, що інсулін може безпосередньо впливати на яєчники. Було показано, що на яєчниках розташовуються рецептори до інсуліну і І РФ. У кількох дослідженнях повідомлялося про те, що інсулін стимулює синтез яєчникових естрогенів, андрогенів і прогестерону, і цей ефект значно посилюється під впливом гонадотропінів. Призначення повним жінкам з СПКЯ препаратів, що підвищують чутливість тканин до інсуліну (метформін або тіазолідиндіон), призводить до зниження концентрації 17а-гидроксипрогестерона, що в свою чергу знижує активність CYP-17a. Однак у здорових жінок введення інсуліну не привело до підвищення концентрації тестостерону, а призначення препаратів сенсетайзеров інсуліну не вплинуло на концентрацію андрогенів. Ці спостереження дозволяють припустити, що інсулін є скоріше медіатором, ніж фактором.
Взаємозв`язок між інсуліном і продукцією андрогенів надниркових залоз менш ясна. Деякі дослідження показали, що інсулін збільшує секрецію 17сх-гидроксипрогестерона і ДГЕА-С у відповідь на стимуляцію АКТГ. В інших дослідженнях було показано, що у відповідь на болюсне введення інсуліну здоровим чоловікам і жінкам відбувається зниження концентрації ДГЕА-С в сироватці крові. Більш того, коли жінкам з СПКЯ призначалися препарати, що підвищують чутливість тканин до інсуліну, у них відзначалося зниження концентрації ДГЕА-С. Незважаючи на це, очевидних доказів зв`язку інсуліну і продукції андрогенів надниркових залоз не існує. Якщо інсулін і впливає, то скоріше як медіатор секреторною активності наднирників.
Інсулін може побічно впливати на концентрацію андрогенів. Існує ряд повідомлень про те, що інсулін блокує вироблення ГЗСГ. Між концентраціями інсуліну і ГЗСГ є зворотна кореляція, таким чином, зниження концентрації інсуліну буде призводити до зниження концентрації біодоступних андрогенів (через збільшення концентрації ГЗСС). Також було показано, що інсулін знижує концентрацію ІРФСБ-1. Це призводить до підвищення ИРФ-1, який може впливати на продукцію яєчникових андрогенів. Незважаючи на те що роль можуть грати саме непрямі впливу інсуліну, в літературі підтримується гіпотеза про безпосередній вплив інсуліну на підвищення концентрації андрогенів.
Великий вплив приділяється тому факту, що СПКЯ може починатися до пубертату. Насправді перший поштовх може бути отриманий в період внутрішньоутробного розвитку, де є досить тривалий вплив андрогенів, що виділяються фетальними залозами і яєчниками. Це гормональний вплив може перепрограмувати яєчники і привести до такого варіанту стероидогенеза, який призводить до розвитку СПКЯ. Клінічні прояви СПКЯ в подальшому будуть визначені екзогенними факторами, такими як харчування і фізичні навантаження.
Різні біохімічні розлади, пов`язані з СПКЯ, привели до дослідження метаболічних наслідків цього синдрому. Предметом вивчення стала можлива зв`язок СПКЯ з розвитком таких хронічних патологічних станів, як серцево-судинні захворювання та цукровий діабет. У кількох дослідженнях було висловлено припущення, що у жінок з СПКЯ значно частіше розвивається метаболічний синдром. Однак даних, що свідчать про підвищений ризик серцево-судинних захворювань у цих жінок, недостатньо. У кількох оглядових дослідженнях було продемонстровано, що у жінок з СПКЯ є розлади ліпідного спектра - підвищення концентрації тригліцеридів і ЛПНЩ, а також зниження концентрації ЛПВЩ у порівнянні з контрольною групою. Більш того, ступінь дисліпідемії прямо корелювала зі збільшенням інсулінорезистентності. Той факт, що інсулінорезистентність частіше розвивається у жінок з СПКЯ, дозволяє припустити, що вони знаходяться в групі ризику по розвитку цукрового діабету. Відомо, що у 30-40% жінок з СПКЯ порушена толерантність до глюкози, особливо часто це зустрічається у пацієнток з ожирінням. В обмеженій кількості досліджень було висловлено припущення, що частота розвитку діабету 2-го типу вище у жінок з СПКЯ. Отже, виходячи із запропонованих даних можна висловити припущення про те, що у жінок з СПКЯ підвищений ризик розвитку серцево-судинних захворювань і діабету. Для уточнення цих припущень потрібні тривалі проспективні дослідження.
Виникає питання: чи потрібно всім пацієнткам з СПКЯ оцінювати чутливість до інсуліну, якщо гиперинсулинемия лежить в основі багатьох можливих ускладнень. Існує кілька методів визначення інсулінорезистентності. Однак потенційний вплив гіперінсулінемії точно не відомо. Більш того, не існує універсальних критеріїв для постановки діагнозу інсулінорезистентності. Таким чином, сумнівно, що потенційно можливі ускладнення можуть бути попереджені при виявленні інсулінорезистентності. До позитивного вирішення питання про широке клінічне застосування метформіну і Тіазолідиндіони для зниження інсулінорезистентності у пацієнток з СПКЯ необхідне проведення додаткових досліджень, які допоможуть відповісти на питання:

1. чи є інсулінорезистентність додатковим фактором ризику розвитку серцево-судинних захворювань;
2. чи є гіперінсулінемія самостійним чинником ризику;
3. знизить призначення препаратів, що підвищують чутливість до інсуліну, кількість потенційних ускладнень.

4. Додаткові фактори ризику, пов`язані з СПКЯ. Іншою важливою проблемою є відсутність вироблення достатньої кількості прогестерону у жінок з ановуляцією. У такій ситуації матка знаходиться під постійним впливом тільки естрогенів, що є важливим фактором ризику раку ендометрія. Був виявлений взаємозв`язок між раком ендометрія і СПКЯ. Існують також дані, які передбачають наявність зв`язку СПКЯ з раком грудей і рак яєчника, однак остаточних фактів, які доводять, що СПКЯ є незалежним чинником ризику цих захворювань, немає.

5. Лікування СПКЯ. Лікування СПКЯ або має ґрунтуватися на факторах ризику таких захворювань, як серцево-судинні, цукровий діабет, онкологічні захворювання, або може бути симптоматичним. Всім пацієнткам повинна проводитися оцінка липидно-го профілю. Крім цього, необхідно проведення тесту толерантності до глюкози - по крайней мере, у повних жінок. У жінок з тривалим анамнезом нерегулярних циклів (більше 1 року) необхідно визначити показання до біопсії ендометрія.
Поліпшення факторів ризику серцево-судинних захворювань, зниження маси тіла і запобігання прогресуванню діабету відзначаються на тлі відповідної дієти і фізичних навантажень. У хворих з доведеною інсулінорезистентності-стю необхідно розглянути питання про призначення препаратів, що підвищують чутливість тканин до інсуліну. Найбільш вивченим препаратом є бігуанід метформин. У ряді робіт було показано невелике транзиторне зниження маси тіла і зниження захворюваності діабетом у хворих з СПКЯ на фоні прийому цього препарату.
У загальній популяції значного зниження ризику раку ендометрія сприяють комбіновані оральні контрацептиви. Логічно припустити, що подібний позитивний ефект буде спостерігатися у жінок з СПКЯ, так як оваріальна стимуляція зведена до мінімуму, і прогестини будуть надають свою дію нарівні з естрогенами. Оральні протизаплідні засоби також сприяють відновленню регулярності менструального циклу, зменшують прояви акне і гірсутизму (як при СПКЯ, так і при ідіопатичному гірсутизмі). Механізм цього явища недостатньо відомий, але оральні контрацептиви знижують кількість біодоступних андрогенів за допомогою підвищення продукції ГЗСГ і пригнічення функції яєчників. Було також опубліковано, що прогестини можуть блокувати активність 5сх-редуктази, що ще більше знижує продукцію дигидротестостерона - найважливішого андрогену, що грає основну роль в стимуляції росту волосся. Максимальний ефект проявляється після 6 місяців лікування (тривалість власного циклу дорівнює 4 місяців). Якщо оволосіння носить поширений характер, або якщо лікування тільки оральними контрацептивами мало ефективно, додатковий позитивний результат може дати додавання спіронолактону. Спіронолактон відноситься до антимінералокортикоїдними речовин, які блокують біосинтез андрогенів у надниркових і яєчниках, а також блокує 5сх-редуктази і є конкурентним антагоністом андрогенних рецепторів. Побічні ефекти мінімальні і включають прискорене сечовипускання протягом перших кількох днів, диспепсію, підвищену чутливість молочних залоз і можливість маткових кровотеч, які можна попередити за допомогою паралельного призначення протизаплідних препаратів. Оскільки оральні контрацептиви і спіронолактон діють за допомогою різних механізмів, їх спільне призначення носить синергетичний характер. У важких, стійких до лікування випадках певний ефект можуть надати довготривалі агоністи ГнРГ і інгібітори 5сх-редуктази (фінастерід). Для лікування симптомів гіперандрогенії застосування метформіну неефективно.

Вроджена дисфункція кори надниркових залоз
Вроджена дисфункція кори надниркових залоз - ще одне захворювання, яке може приводити до гіперандрогенії. Описано багато клінічних варіантів захворювання, від виражених - які називають «класичними», «сольтеряющими» або «вирилизирующей» - до помірних, так званих «стертих», «некласичних», «з відстроченим початком», «починаються в дорослому віці». Клінічні прояви відображають вираженість ферментативного дефекту. Виражені або класичні форми описані в главі 15 і не обговорюються в даному розділі. Тут будуть описані некласичні форми, які зустрічаються з частотою від 1% до 10% в залежності від етнічної приналежності. Клінічні прояви подібні з такими при підтвердженому діагнозі СПКЯ і включають нерегулярність менструального циклу, гиперандрогению, безпліддя і полікістозні зміни яєчників.
Наднирник складається з коркового і мозкового шарів. Кора підрозділяється на три функціональні зони, які розрізняються будовою і головним продуктом секреції. Найбільшим зовнішнім шаром є клубочкова зона, яка прилягає капсулі наднирника. Вона відповідає за продукцію альдостерону. Наступна за нею зона - пучкова. Вона секретує глюкокортикоїди, хоча може секретувати і андрогени. Під пучкової зоною розташована сітчаста зона, під якою знаходиться мозкова речовина надниркових залоз. У цій зоні секретируются андрогени. Пучкова і сітчаста зони знаходяться під вплив АКТГ. Порушення секреторної активності в цих зонах надниркової залози є причиною некласичних форм захворювання.
ВДКН є спадковим аутосомально-рецесивним захворюванням, що розвиваються внаслідок мутації генів, залучених в надниркових стероидогенез. Найбільш часто мутації виникають в генах 21-гідроксилази (Р450с21А і Р450с21В), рідше - в генах 3 -гідроксістероід дегідрогенази або 11 -гідроксилази (Р450с11В і P450c11AS). При класичних формах ВДКН дефекти ферментів є явними і призводять до надниркової недостатності, яка діагностується після народження. Наслідком недостатності кортизолу є підвищення кортикотропина і гіперстимуляція кори надниркової залози. Попередники надниркових гормонів, що продукуються до ферментного дефекту, накопичуються в надмірній кількості і конвертуються на периферії в більш активні андрогени, що призводить до симптомів гіперандрогенії. Проте у більшості пацієнтів з некласичними формами ВДКН не відзначається надниркової недостатності або надлишку АКТГ. Передбачається, що надлишок андрогенів може бути пов`язаний при некласичних формах ВДКН з помірними змінами кінетики ферменту. Більш того, деякі дослідження показали загальне підвищення активності кори надниркової залози, а не дефект активності одного ферменту.
Діагноз можна поставити на підставі ранкових концентрацій 17-оксипрогестерона. Зміст понад 800 нг / дл (24,24 пмоль / л) є діагностично значущим для недостатності 21-гідроксилази. Проте підвищення вмісту 17-оксипрогестерона часто значимо не відрізняється від тих концентрацій, які визначаються при СПКЯ. Якщо базальное зміст 17-оксипрогестерона більше, ніж 200 нг / дл (6,06 пмоль / л), але менше 800 нг / дл (24,24 пмоль / л), необхідне проведення провокаційного тесту з АКТГ (250 мкг внутрішньовенно). Якщо після введення АКТГ через 1 годину зміст 17-оксипрогестерона понад 1000 нг / дл (30,30 пмоль / л), можна діагностувати недостатність 21-гідроксилази (під час тесту одночасно необхідно визначати концентрацію прогестерону для вилучення помилкової діагностики, т. К. Підвищення 17-гидроксипрогестерона може бути під час овуляції). Інші варіанти некласичних ферментативних дефектів можна також діагностувати, визначаючи концентрації продуктів стероїдогенезу до ферментативного дефекту в умовах стимуляційного тесту.
Лікування некласичних форм дисфункції кори надниркових залоз аналогічно лікуванню СПКЯ, що ставить під сумнів необхідність в уточненні етіології захворювання. Уточнення діагнозу не має принципового значення для тактики лікування, крім лікування безпліддя. Діагноз може бути також необхідний для визначень показань до генетичного консультування в тих випадках, коли жінка з гіперплазією наднирників планує вагітність, і для вибору тактики лікування в тих випадках, якщо за допомогою амніоцентезу виявлено наявність ураження плода. Застосування дексаметазону для лікування симптомів гіперандрогенії потенційно має загрозу придушення власної функції надниркових залоз і, за результатами наукових досліджень, не має переваг перед іншими методами лікування, хоча до цих пір зустрічаються подібні рекомендації.

синдром гіперкортицизму
Хронічний надлишок глюкокортикоїдів будь-якого генезу призводить до розвитку симптомокомплексу, відомого як синдром Кушинга. Найбільш частою причиною є застосування глюкокортикоїдної терапії. При ендогенному гиперкортицизме приблизно в 70% випадків причиною захворювання є мікроаденома гіпофіза. Менш поширеними причинами захворювання можуть бути первинне захворювання наднирників (пухлини або гіперплазія і ектопічні (НЕ гіпоталамо-гіпофізарним) АКТГ- або КРГ-продукують пухлини. У хворих з синдромом Кушинга клінічні прояви варіюють в залежності від віку дебюту захворювання і його етіології. У цьому розділі клінічні прояви будуть розглянуті дуже коротко.
Ендогенний (неятрогенного) синдром Кушинга є рідкісним захворюванням і зустрічається приблизно в 2,6 випадків на 1 млн. Населення. Серед осіб з гірсутизм цей синдром є причиною захворювання менш ніж в 1% випадків. Хоча синдром Кушинга та рідкісне захворювання, його прояви подібні з клінічною картиною СПКЯ і ВДКН, з якими у випадках гіперандрогенії та ановуляції необхідно проводити диференційну діагностику. У хворих з надлишковою продукцією АКТГ зазвичай є додаткові симптоми, що дозволяють запідозрити надлишок глюко- і / або мінералокортикоїди: ожиріння з центральним перерозподілом жиру, місяцеподібне обличчя, м`язова слабкість і стрії. Інші прояви можуть включати діабет, гіпертонію і остеопороз. У жінок з первинними пухлинами частіше є швидкий розвиток симптомів з вираженою гіперан-дрогеніей (явна вирилизация), яка включає облисіння за чоловічим типом, огрубіння голосу, кліторомегаліі і дефемінізація.
Гірсутизм і акне відзначаються у 60-70% жінок з синдромом Кушинга. Проте точний механізм розвитку гіперандрогенії не остаточне з`ясований. Відомо, що надлишок АКТГ веде до гіперстимуляції пучкової і сітчастої зон і призводить до гіперсекреції кортизолу і андрогенів. Відомо також, що пухлини надниркових залоз можуть проявлятися селективної гиперсекрецией андрогенів.
У більш ніж 80% жінок з синдромом Кушинга зустрічаються порушення менструального циклу. Остаточна причина ановуляции не зовсім ясна. Можливо, що гіперандрогенія блокрірует овуляцію. Проте в деяких роботах було показано, що глюкокортикоїди можуть пригнічувати роботу гіпоталамо-гіпофізарної осі. Таким чином, підвищена концентрація глюкокортикоїдів може бути додатковим фактором, що впливає на патофізіологію ановуляции, пов`язану з цим синдромом.

Андроген-продукують пухлини
У випадках швидкого виникнення симптомів гіперандрогенії завжди необхідно розглядати можливість розвитку андроген-секретирующих пухлин надниркової залози. Підвищення концентрації тестостерону (gt; 200 нг / дл- 6,9 нмоль / л) і ДГЕА-С (gt; 700 нг / мл-19 мкмоль / л) вимагає виключення наявності пухлини. Проте більше 50% андроген-секретирующих пухлин надниркових залоз можуть протікати на тлі концентрації тестостерону lt; 200 нг / дл (6,9 нмоль / л). Більш того, у більшості пацієнтів з високою концентрацією тестостерону пухлина відсутня. Концентрація ДГЕА-С у цих пацієнтів також не є стабільним критерієм. Це говорить про те, що лабораторні тести в скринінг-діагностики андроген-секретирующих пухлин мають обмежені можливості. Більше діагностичне значення мають анамнез захворювання і клінічне обстеження хворого. Ознаками андроген-секретирующих пухлин можуть бути наявність таких системних проявів неопластического процесу, як зниження ваги, анорексія, метеоризм і болі в спині. Діагноз підтверджується за допомогою комп`ютерної томографії органів заочеревинного простору. Лікування повинно включати хірургічне втручання, адренолитики (мітотан) і інгібітори надпочеч-никового стероидогенеза.
Андроген-секретуючі аденоми можуть локалізуватися і в яєчниках. Частота таких пухлин становить 1: 500 до 1: 1000 серед пацієнтів з гіперандрогенією. концентрація тестостерону gt; 200 нг / дл (6,9 нмоль / л) повинна викликати підозру про наявність андроген-секретуючий пухлини яєчника, хоча в 20% випадків концентрація тестостерону може бути нижче цього рівня. У будь-якому випадку при скринінговому обстеженні більш важливим є збір анамнезу та клінічне обстеження. Якщо немає клінічних ознак синдрому Кушинга, пухлини надниркових залоз і яєчників зустрічаються з однаковою частотою. Пухлини яєчників частіше бувають односторонніми і можуть бути виявлені при піхвовому дослідженні. Діагноз часто підтверджується при ультразвуковому дослідженні. У виняткових випадках, коли не вдається виявити джерело гіперпродукції андрогенів за допомогою КТ або УЗД, проводиться дослідження крові з яєчникової вени.