Андрогени в фізіології і патофізіології жіночого організму

Андрогени - частина нормальної фізіології жінки, хоча іхроль в організмі жінки не так добре визначена, як у мужчін.Основнимі андрогенами, які синтезуються в організмі дорослої жінки, є дегідроепіандростендіона сульфат (ДГА-С), Дегідроепіандростендіон (ДГА), Андростендіон (Ан), Андростендиол (ал), Тестостерон (Т) І дигідротестостерон. Середня їх концентраціяв плазмі крові здорових жінок репродуктивного віку пріведенав табл. 1 (дані C.Longcope, 1993) [1].
Яєчники, надниркові залози і периферичні тканівносят різний внесок в продукцію андрогенів (рис. 1). Так, уздоровой жінки 25% добової кількості Т секретується яєчниками, 25% залозами і приблизно 50%утворюється шляхом конверсії з Ан в периферичних тканях.Пріблізітельно половину денної продукції Ан осуществляютнадпочечнікі, іншу половину - яєчники [2]. Ан іграетважную роль в фізіології жіночого організму, так як являетсяпрегормоном і піддається конверсії в Т або естрон в періферіческіхтканях [1]. У надниркових залозах синтезуються 90% ДГА і практіческі100% ДГА-С [2]. Продукція андрогенів яєчниками і надпочечнікаміварьірует в ході менструального циклу. Якщо в ранній фоллікуліновойфазе денна продукція андрогенів надниркових залоз перевищує таковуюяічніков, то в міру дозрівання фолікула Ан і Т в большемколічестве секретируются яєчниками [3].
Таблиця 1. Середня концентрація основних андрогенів в плазмекрові здорових жінок репродуктивного віку (Longcope C. AndrogenMetabolism In "Gynecology and Obstetrics" ed. by J.J.Sciarra, NY, 1993- 5 (2): 2)

Стероідпродуцірующіежелези, до яких відносяться статеві залози і надниркових залоз, імеютобщее ембіональное походження, формуючись з урогенітальногогребешка. В результаті складного процесу диференціювання каждаяжелеза спеціалізується на домінуючому синтезі андрогенів, естрогенів кортикостероїдів. Характер стероидогенеза в них детермінірованнабором різних ферментів. Визначальним моментом в біосінтезеявляется сувора послідовність реакції гідроксілірованія.Цітохром Р450 несе одну і ту ж функцію у всіх реакціях гідроксилювання, але його ферментна частина строго специфічна для кожного субстратаі позначається відповідно Р45017a,Р45011b,Р450с21 і Р450С18 (рис. 2). У зв`язку з тим, що освіта каждогофермента контролюється окремим геном, якісні разлічіяв освіту стероїдів в сім`яниках, яєчниках і надпочечнікахпроявляются на стадії диференціювання залоз, коли в них начінаетсінтезіроваться в певному співвідношенні весь набір ферментовцітохрома Р450 [4].
Рис.1. Внесок яєчників і кори надниркових залоз в добову продукціюандрогенов (Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. Clinical GynecologicEndocrinology and Infertility. 5th ed., Williams & Wilkins, 1994- 487)

В яєчнику андрогенисекретіруются головним чином стромальной тканиною, проізошедшейіз тека-клітин. При надмірному накопиченні стромальной тканини іліпросто наявності андрогенпродуцірующей пухлини Т починає секретіроватьсяв значній кількості. Іноді гормонально неактивна опухольможет викликати проліферацію строми і збільшувати продукцію андрогенов.Данние дослідників показують, що на відміну від здорових жінку пацієнток з гірсутизм головним джерелом підвищеного колічестваТ і Ан є яєчники [2].
Мал. 2. Схема біосинтезу андрогенів (зі змінами з SperoffL., Glass R.H., Kase N.G. Clinical Gynecologic Endocrinologyand Infertility. 5th ed., Williams & Wilkins, 1994- 333)

Статеві стероідинадпочечніка представляють собою проміжний продукт сінтезаглюкокортікоідов і мінералокортикоїдів, і надлишкова продукціяполових гормонів спостерігається тільки при появі пухлинних клітин недостатності певних ферментних систем. Секреція кортизолу (К), Ан і ДГА залозами знаходиться під общімконтролем адренокортикотропного гормону (АКТГ) і, отже, залежить від стресових впливів (психічна і фізичне навантаження, гіпотермія, гіпоглікемія та ін.) [5]. Питання про те, стімуліруетлі АКТГ секрецію ДГА-С, залишається не з`ясованим. Существуютфізіологіческіе стану, при яких секреція ДГА-С ІК розходиться. Так, з віком, незважаючи на постійну концентраціюК, рівень ДГА-С плазми крові помітно знижується [6]. Вчасно пубертату, навпаки, спостерігається значне підвищення секреціїДГА-С при незмінному вмісті АКТГ і К в плазмі крові.Предполагается існування якогось андрогенстімулірующего поліпептідав гіпофізі, який здійснює дане вплив на наднирники [1].
Мал. 3. Система 2 клітин - 2 гонадотропінів (Speroff L., GlassR.H., Kase N.G. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility.5th ed., Williams & Wilkins, 1994- 188)

Відео: Природа ракової пухлини

Цікаві дані синтезі андрогенів отримані R.Haning і співавт. (1991). Вони продемонстрували, що стромальна тканину і жовте тіло нормальних яєчників, полікістознихяічніков і яєчникових пухлин здатні перетворювати ДГА-Св ДГА, Ан і Т. Внутрішньовенне введення радіоактивних ДГА-Сі Т показало, що внутрияичникового Т відбувається шляхом інтрафоллікулярногосінтеза з ДГА-С, а не захопленням і концентрацією циркулирующегов крові Т [7]. Факт, що ДГА-С може виступати в качествепрегормона для синтезу багатьох стероїдів in vivo, може об`яснітьклініческіе спостереження високої частоти змішаних форм гіперандрогенії.
У нормі близько 80% Т циркулює в связанномс секс-стероідсвязивающім глобуліном (СССГ) Вигляді. Прімерно19% вільно пов`язано з альбуміном, і лише 1% циркулює в свободномвіде. Вільний і зв`язаний з альбуміном Т є біологічно активних [8]. Продукція СССГ зменшується при повишенііконцентраціі андрогенів і інсуліну і зниження концентрації естрогенів гормонів щитовидної залози [2].
ДГА, ДГА-С і Ан практично не пов`язані з протеїнами, і, отже, звичайні імунологічні методи відображають іхбіологіческую активність. одноразового дослідження ДГА-Сдосить для обстеження жінок з гіперандрогенією вследствіеотносітельно постійної високої концентрації гормону і його длітельногоперіода напіввиведення [5].
Метаболічні перетворення андрогенів проісходятглавним чином в печінці, а продукти їх деградації виводяться змочити у вигляді сполук сірчаної або глюкуронової кислоти. Метаболіти мають значно меншу андрогенную активність або совсемлішени її. У тканинах-мішенях Т перетворюється в активні метаболіти-дигідротестостерон естрадіол [4].
Лікарів, які займаються проблемами репродукції, особливо цікавить питання про вплив андрогенів на процес фоллікулогенеза.Согласно теорії 2 клітин - 2 гонадотропінів синтез стероіднихгормонов яєчника функціонально роз`єднаний всередині фолікула (рис.3). Хоча і тека-, і гранулезние клітини зберігають здатність секретіроватьпрогестіни, андрогени і естрогени, активність ароматази гранулезнихклеток значно вище, ніж в тека-клітинах. У преантральних іантральних фолікулах людини рецептори лютеїнізуючого гормону (ЛГ) Прісутствуюттолько на тека-клітинах, арецептори фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) Толькона гранульозних клітинах. У відповідь на дію ЛГтека-клітини продукують андрогени, які піддаються ФСГ-стімулірованнойароматізаціі в естрогени в гранульозних клітинах [2, 9].
Зростаюча продукція естрадіолу домінантнимфоллікулом за механізмом негативного зворотного зв`язку приводитк зменшення синтезу ФСГ гіпофізом. У той же час повишеніеестрадіола призводить як до кількісного, так і до якісної (биоактивность) підвищення продукції ЛГ.зростаюча кількість ЛГстимулює продукцію андрогенів тека-клітинами, а унікальна чувствітельностьдомінантного фолікула до ФСГ дозволяє використовувати етіандрогени як субстрат для подальшого збільшення продукції естрогенів [2].
У недомінантний фолікулах підвищення концентрацііандрогенов призводить до їх перетворення в більш сильні 5a-редуцірованниеандрогени, які не можуть бути перетворені в естрогени і, крім того, пригнічують ароматазную активність. Таке увеліченіелокальной концентрації андрогенів вище критичного рівня ведедо фолікулярної атрезії [2]. У нормальному циклі цей феномен важендля дозрівання і овуляції єдиного фолікула, а повишеннаяконцентрація андрогенів (не важливо, з якого джерела) можетпріводіть до порушення нормального циклічного процесу і визиватьхроніческую ановуляцию.
Гиперандрогения - одна з найбільш частих прічінхроніческой ановуляции (35%) [8]. В даний час описано рядсостояній, при яких спостерігається хронічна ановуляція і гіперандрогенія:
1. Функціональна яєчникова гіперандрогенія (синдром полікістозних яєчників - СПКЯ):
а) центрального генезу - дисфункція гіпоталамо-гіпофізарнойсістеми;
б) яичникового генезу - порушення ферментнихсістем яєчника.
2. гіпертекоз яєчників.
3. Андрогенпродуцірующіе пухлини яєчників або наднирників.
4. Вроджена гіперплазія кори надниркових залоз (адрено-генітальний синдром - АГС): класична і стерта форми.
5. Хвороба, синдром Кушинга.
6. Порушення жирового обміну, інсулінорезистентність.
7. Гиперпролактинемия.
8. Дисфункція щитовидної залози (гіпертиреоз, гіпотиреоз).
9. Прийом препаратів, що володіють андрогеннимдействіем.
Найбільш складним залишається питання про возможнихмеханізмах патогенезу гіперандрогенних станів, особливо у випадках "змішаних" форм гіперандрогенії. Кілька гіпотез було предложенодля пояснення ендокринних взаємовідносин між яєчниками і наднирковими.
З одного боку, широко відомо, що СПКЯ можетразвіваться вдруге при гіперандрогенних процесах надниркових залоз, таких як АГС або андрогенпродуцірующіеопухолі. Багато дослідників висловлювали припущення, що СПКЯразвівается внаслідок неадекватної корекції АГС глюкокортікоідамі.Надпочечніковая гіперандрогенія сама по собі може приводити кполной атрезії фолікулярного апарату, а периферична конверсіяв естрогени може підвищувати чутливість гіпофіза до ГРНГ, щопризводить до підвищення рівня ЛГі яєчники гіперандрогенії [10, 11]. Однак дані R.Barnesі співавт. (1996) показують, що гіперсекреція ЛГі яєчникова гіперандрогенія спостерігаються навіть при ретельно скоррігірованномАГС. У зв`язку з чим виникло припущення, що пренатальне вліяніеандрогенов на гіпоталамо-гіпофізарну область може необратімоповреждать нейроендокринну функцію в цілому [12, 13].
З іншого боку, первинний СПКЯ часто (в 50-60% випадків) асоціюється з підвищеною секрецією андрогенів надниркових залоз [14, 15]. У 1988 р Vermesh спостерігав, що дуже висока концентрація може призводити до незначного придушення 21- і 11b-гідроксилазних активності надпочечніков.Ето дозволило автору зробити висновок про можливий вплив яічніковойгіперандрогеніі на підвищення синтезу андрогенів в наднирниках [3]. Однак це припущення не було підтверджено дальнейшіміісследованіямі. Не виявлено змін в стероидогенез надниркової female-to-male транссексуалів і жінок після тотальної оваріоектомііпрі тривалої терапії Т [16].
Викликає інтерес гіпотеза про вплив относітельнойгіперестрогеніі, характерною для хронічної ановуляції, на актівностьферментних систем наднирників [2]. Підтвердженням цього являютсянаблюденія, що застосування агоністів ГнРГ протягом 3-6 міс приводитк зниження початково підвищеного рівня ДГА-С [3, 17, 18].
Є повідомлення, що у пацієнток з СПКЯ повишенметаболізм К. При цьому тенденція до зниження К плазми компенсіруетсявозрастаніем продукції АКТГ, що призводить концентрацію К до фізіологіческойнорме, але супроводжується підвищенням рівня андрогенів [19].
Лише у малого числа жінок з гіперандрогеніейможет бути виявлена специфічна причина даного состоянія.В дослідженні R.Barbieri (1990) у 3% жінок була виявлена недостаточность21-гідроксилази надниркових залоз, 4% мали пухлини яєчників або наднирників, хвороба Кушинга, гіперпролактіеміюі прийом ліків - андрогенів. Таким чином, більш ніж у 90% пацієнток причина гіперандрогенії не був встановлений [20]. Вбольшінстве медичних установ їм встановлюється діагнозСПКЯ, що не завжди обгрунтовано.
L.SperofFи співавт. (1994) пропонують уникати терміну "синдром або болезньполікістозних яєчників", а розглядати проблему як хроніческуюановуляцію зі спектром етіологічних і клінічних проявленій.Оні вважають, що полікістозних яєчники - це результат "порочногокруга", який може починатися в будь-який з безлічі ісходнихточек - гіпоталамо-гіпофізарна область, яєчники, надниркові залози, щитовидна залоза, метаболічні порушення (ожиріння, інсулінорезистентність) .Поврежденіе на будь-якому рівні веде до єдиного прояву функціональнойдезорганізаціі - хронічної ановуляції і формуванню полікістознихяічніков [2].
Цю думку підтримують R.Lobo і співавт. (1995) .Враховуючи відсутність єдиних критеріїв при постановці діагнозу СПКЯ, вкрай різноманітні прояви захворювання і невирішені проблемипатогенеза, вони пропонують відмовитися від даного терміну і заменітьего визначенням - синдром хронічної ановуляції і гіперандрогенії [21]. Виділення цієї групи пацієнток, з нашої точки зору, обгрунтовано, так як саме ці дві проблеми - ановуляція і гіперандрогенія- і їх наслідки (нерегулярний менструальний цикл, безпліддя, гірсутизм, акне) призводять жінок в клініку. Крім того, ця группабольних представляє значні труднощі при восстановленіірепродуктівной функції. Так, ефективність стимуляції овуляцііпрепаратамі людського менопаузального гонадотропіну у женщінс ановуляцією, олигоменореей і гіперандрогенією майже в 2 разаніже, ніж у пацієнток без гіперандрогенії [22].
Крім цього, введення терміну "хронічна ановуляціяі гіперандрогенія" допоможе усунути труднощі в інтерпретаціірезультатов досліджень з проблем СПКЯ, так як в кожній работерассматрівается тільки певна підгрупа з гетерогеннойпопуляціі пацієнток, відібрана на підставі різних критеріїв.
Слід визнати, що на сьогоднішній день не існує єдиної думки про необхідний обсяг обстеження іетапах терапії пацієнток з хронічною ановуляцією та гіперандрогеніей.Не вирішено питання про необхідність корекції гіперандрогенії передначалом стимуляції овуляції, не визначені критерії возможнойеффектівності тривалої терапії глюкокортикоїдами. Відомо, що сам по собі підвищений рівень ДГА-С і підвищена чувствітельностьандрогенов надниркової залози до стимулюючого впливу АКТГ НЕ виявляюттех пацієнток, які дадуть хороший клінічний відповідь на супрессіюнадпочечніков [21].
Увага дослідників усього світу зараз сосредоточенона пошуку нових механізмів розвитку гіперандрогенії та ановуляції, можливу участь в цих процесах інсуліну і факторів роста.Хочется сподіватися, що ці зусилля приведуть до відкриття нових терапевтіческіхвозможностей в лікуванні безпліддя у пацієнток з хронічною ановуляціейі гіперандрогенією.

література:
1. Longcope C., AndrogenMetabolism In "Gynecology and Obstetrics" ed. by J.J.Sciarra, NY, 1993- 5 (2): 1-13.
2. Speroff L., Glass R.H., Kase N.G. ClinicalGynecologic Endocrinology and Infertility. 5th ed., Williams &Wilkins, 1994..
3. Fruzzetti F. et al., Adrenal androgen secretion in PCOS. Fert Ster 1995- 63 (4): 734-41.
4. Гончаров Н.П. Андрогени. Пробл. ендокрінол.1996- 42 (4): 28-31.
5. Scherzer W., Adashi E., Physiology and testof adrenal cortical function. In "Gynecology and Obstetrics" ed.by J.J.Sciarra et al, NY, 1994- 5 (36): 1-15.
6. Casson P. et al, Ovarian hyperstimulationenhances adrenal DHEAS secretion. Fert Ster. 1996- 65 (5): 950-4.
7. Hanning R. et al., Role of DHAS as an ovarianprehormone. J Clin Endocrinol Metab. 1991- 72 (5): 1088-95.
8. Hyperandrogenic Chronic Anovulation. TechnicalBulletin ACOG N202, February, 1995 1-7.
9. Kettel LM, Erickson GF., Basic and clinicalconcepts in ovulation induction. In "Advances in Obstetrics andGynecology", Ed. by Rock J, Faro S. et al., St. Louis. 1994- 1: 211-29.
10. Сметник В.П., Тумилович Л.Г., Неоператівнаягінекологія. М. 1995- 161-5.
11. New M., Nonclassical 21-hydroxylase deficiency.In "Polycystic Ovary Syndrom" ed. by Dunaif A., Givens J. et al., Mosby-Year Book, 1992 145-62.
12. Barnes RB et al. Ovarian hyperandrogenismas a result of congenital adrenal virilizing disorders: the evidencefor perinatal masculinisation of neuroendocrine function in women.J Clin Endocrinol Metab, 1994- 79: 1328-33.
13. Dumesic D., Neuroendocrine abnormalitiesin PCO. In "Advances in Polycystic Ovary Disease", Mayo Clinic, Rochester, April 1996.
14. Гаспаров А.С., Кулаков В.І., Богданова Е.А.Особенності клінічного перебігу та ефективність лікування болезніполікістозних яєчників в підлітковому і репродуктивному возрасте.Пробл. репродукції. 1995- 4: 19-21.
15. Flamigni C. Defining PCOS. In "The Ovary: regulation, dysfunction and treatment" ed. by Filicori M. andFlamigni C., 1996, Elsevier Science B.V., 337-50.
16. Escobar-Morreale H. etal., Adrenal androgens in ovarian hirsutism. Fert Ster. 1997-67 (4): 654-62.
17. Cheung A., Chang J. et al., PCOS., Clin ObstetGynec, 1990 33 (3) - 655-67.
18. Gonzalez F. et al., Heterogeneous adrenaldysfunction in PCOS. Fert Ster 1996- 66 (3): 354-61.
19. McKenna., Cunningham S., Testing for adrenalabnormalities in PCOS. In "The Ovary: regulation, dysfunctionand tratment" ed. by Filicori M., Flamigni C., 1996, ElvsevierScience B.V., 295-301.
20. Barbieri R.I. Hyperandrogenic disorders.Clin Obstet Gynec., 1990- 33 (3): 640-54.
21. Lobo RA. A disorder without indentity: PCO.Fert. Ster. 1995- 65 (6): 1158-9.
22. Fluker M ,. hMG and Ovulatory Disorders, Obstet and Gynecol, 1994- 83 (2): 189-92.