Хронічний лімфолейкоз: лікування, стадія, діагностика, симптоми, прогнози, причини

Ці захворювання класифікують на підставі морфологічних особливостей, імунофенотипових ознак, цитогенетичних і молекулярно-онкологічних відхилень. Деякі лімфоми проявляються збільшенням кількості лімфоїдних клітин в крові і інфільтрацією ними кісткового мозку.

На частку В-клітинного хронічного лімфолейкозу припадає 30-40% всіх лейкозів, діагностованих в країнах Європи і Північної Америки. Захворюваність В-клітинний хронічний лімфолейкоз становить 2,5 випадку на 100 000 населення, чоловіки хворіють в 2 рази частіше за жінок. Медіана віку, в якому діагностують захворювання, дорівнює 65-70 рокам, вік 79% хворих до моменту постановки діагнозу перевищує 60 років. Чітка зв`язок виникнення В-клітинного хронічного лімфолейкозу з будь-якими факторами навколишнього середовища не виявлено. В етіології захворювання, можливо, грають роль генетичні фактори. Так, японці, як проживають в Японії, так і емігрували в інші країни, хворіють По-клітинний хронічний лімфолейкоз рідше. Описано також сімейні випадки захворювання.

причини

Неконтрольоване зростання клону лейкозних клітин - результат того, що вони не реагують на сигнали до апоптозу. Ці клітини експресують білок Bcl-2, що пригнічує апоптоз.

Поступове накопичення малих лімфоцитів в лімфатичних вузлах, селезінці, кістковому мозку і крові призводить до прогресуючого збільшення розмірів лімфатичних вузлів, інфільтрації селезінки і кісткового мозку. Результати останніх досліджень в цій області дозволили виділити два підтипи В-клітинного хронічного лімфолейкозу. Обидва підтипи розвиваються з В-лімфоцитів, активованих антигенами і перестроивших свої іммуноглобуліновие гени. Однак для одного підтипу лейкозних клітин характерні додаткові придбані мутації в іммуноглобулінових генах, що відбуваються в міру дозрівання афінності (гіпермутація), в той час як в іншому підтип такі мутації не відбуваються.

До іншим патоморфологічні особливостям В-клітинного хронічного лімфолейкозу відносять такі, як:

• ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура;
• гипогаммаглобулинемия;
• порушення функцій Т-лімфоцитів.

Симптоми і ознаки

Клінічні прояви різноманітні, але в цілому хронічний лімфолейкоз розвивається поволі. В даний час його часто діагностують в ранній стадії, нерідко на підставі аналізу крові, виконаного з інших причин. Захворювання проявляється безболісної лимфаденопатией, анемією або інфекціями, наприклад оперізуючий герпес. Загальні симптоми виникають у хворих з розгорнутою стадією лимфолейкоза і включають підвищену стомлюваність, проливні поти ночами, схуднення. Для цієї стадії характерна недостатність функцій кісткового мозку у вигляді вираженої в різного ступеня анемії, тромботопеніі і нейтропенії.

Лімфаденопатія носить симетричний характер, часто буває генералізованої. Спленомегалию до моменту постановки діагнозу виявляють у 66% хворих, гепатомеалію рідше.

Поразка інших органів при першому зверненні до лікаря виявляють рідко.

діагностика

З діагностичною метою виконують такі дослідження.

• Клінічний аналіз крові.
• Дослідження мазка крові.
• Пункційна і трепанобиопсия кісткового мозку.
• Иммунофенотипирование лімфоцитів.
• Цитогенетическое дослідження при каріотипування і флюоресцентная гібридизація in situ з використанням зондів до найбільш часто уражається локусам.

У Національному онкологічному інституті розробили діагностичні критерії хронічного лімфолейкоз. Підвищується кількість лімфоцитів, а в мазку крові з`являються малі лімфоцити і численні тіні зруйнованих лімфоцитів, пов`язані з технічними похибками приготування мазка Иммунофенотипирование поверхневих антигенів грає важливу роль для виключення реактивного збільшення кількості лімфоцитів (зазвичай Т-лимфоцитоза) лимфоцитоза, обумовленого іншими лімфоїдними пухлинами. Для хронічний лімфолейкоз характерна експресія лімфоцитами антигенів і слабка експресія поверхневих IgМ. До характерних цітогенеті відхилень, які мають прогностичне значення, відносять делецию довго хромосоми 11 і короткого плеча хромосоми 17.

лікування

Лікування не збільшує тривалість життя хворих з ранньою стадією хронічний лімфолейкоз, коли він проявляється в основному лимфоцитозом і неускладненій лимфаденопатией. Системна терапія показана при появі клінічних симптомів і в стадії розгорнутих проявів.

Нижче перераховані показання до лікування хворих на хронічний лімфолейкоз згідно з рекомендаціями, розробленими Британської комісією по стандартам в гематології.

• Загальні симптоми, пов`язані з лімфолейкоз [схуднення більше 10% за 6 міс, підвищена стомлюваність або низька функціональна активність (2 бали), лихоманка без явних ознак інфекції, нічний гіпергідроз].
• Лімфаденопатія і гепатоспленомегалія з клінічними проявами.
• Прогресуюча анемія.
• Прогресуюча тромбоцитопенія.
• Прогресуючий лімфоцитоз (більш 300x109 / л) або швидке збільшення кількості лімфоцитів (короткий період подвоєння кількості лімфоцитів).
• Аутоімунне захворювання, рефрактерних до преднизолону.
• Рецидивирующая інфекція з гипогаммаглобулинемией або без неї.

Рекомендації Британської комісії з стандартам в гематології визначають чіткий підхід до лікування хронічного лімфолейкозу.

Терапія першої лінії

Найбільш часто застосовують алкілуючі препарат хлорамбуцил або аналог нуклеозидів флударабин. Обидва препарати можна призначати всередину. Зазвичай вони надають частковий ефект: зменшення лимфоцитоза, підвищення вмісту гемоглобіну і кількості тромбоцитів в крові, зменшення розмірів лімфатичних вузлів і спленомегалії, зменшення ступеня вираженості загальних симптомів. За даними рандомізованих досліджень, флударабин надавав більш повний ефект, що зберігався більш тривалий час, ніж хіміотерапія за схемою САР (циклофосфамід, доксорубіцин, преднізолон) або хлорамбуцил. Однак статистично достовірної різниці у виживаності хворих, які отримували флударабіну в якості терапії першої лінії і інші препарати, не виявлено. Існують дані, які свідчать про високу ефективність (більше 90%) флударабіна в поєднанні з циклофосфамідом (FC) і ритуксимабом (FCR). Нещодавно в Сполученому Королівстві завершилося дослідження CLL4, присвячене порівняльному аналізу ефективності лікування флударабіном, флударабіном і циклофосфамідом і хлорамбуцилом.

Терапію хлорамбуцилом зазвичай продовжують 6-12 міс, поки не покращаться показники крові і стан хворого, і припиняють, як тільки нормалізується 1ічество лімфоцитів. Флударабін призначають шістьма курсами. Він має виражену імуносупресивної властивістю, особливо знижуючи кількість лімфоцитів CD4, тому у хворих підвищується ризик опортуністичних інфекцій, -екіх як герпетична і пневмоцистна, що зберігається протягом багатьох місяців після лікування. У зв`язку з цим хворим з профілактичною метою призначають септрин і ацикловір протягом 6-12 міс. Алкілуючі препарати і флударабин можуть викликати аутоімунний гемоліз, тому їх слід з обережністю застосовувати у хворих, у яких пряма антиглобулінова реакція позитивна. У «давно завершеному дослідженні CLL4 хлорамбуцил викликав гемоліз частіше, ніж флударабин, хоча гемоліз, викликаний останніми, протікав важче.

глюкокортикоїди

Преднізолон у вигляді монотерапії викликає зменшення лимфоцитарной інфільтрації кісткового мозку і суттєво зменшує цитопения і інші клінічні прояви. Терапію преднізолоном тривалістю 1-2 тижні доцільно призначити на початку лікування хворим з вираженою панцитопенией і лише потім приступити до хіміотерапії. Його слід призначати також при аутоімунному гемолізі і тромбоцитопенії.

Терапія другої лінії і подальше лікування

При виникненні рецидиву після первинної ремісії, досягнутої хлорамбуцилом, можна знову призначити хлорамбуцил, якщо ремісія була тривалою. Хворим, рефрактерним до малих доз хлорамбуцила або з нетривалої первинної ремісії, призначають флударабин. Поліхіміотерапія за схемою CVP або CHOP стає альтернативою в тих випадках, коли терапія флударабіном неможлива. Хворим, у яких через рік і більше після лікування флударабіну з`являються ознаки прогресування хронічний лімфолейкоз, знову можна призначити монотерапію флударабіну.

Якщо ознаки прогресування хронічний лімфолейкоз з`являються до закінчення року після лікування флударабіну, призначають комбіновану терапію флударабіном і цікпофосфамідом.

У хворих, рефрактерних до флударабіну або у яких в подальшому з`явилася резистентність до цього препарату, прогноз несприятливий.

алемтузумаб

Алемтузумаб являє собою химерне анти-С052 антитіло, яке експресується широким спектром лімфоцитів, включаючи лейкозні. Препарат був випробуваний на 341 хворому, рефрактерном до флударабіну, в п`яти рандомізованих обстеженнях. Загальна ефективність його склала 39% (повна ремісія відзначена в 9,4% випадків, часткова - в 40%), відзначено збільшення медіани виживаності по хавненію з відомої виживання хворих з резистентністю до флударабіну. Алемтузумаб - ліцензійний препарат для лікування хворих на хронічний лімфо-1еікозом, яким флударабин не допомагає. Терапія триває 12 тижнів і більше, ефективна щодо порушених показників крові і в меншій мірі сприяє зменшенню проявів лимфаденопатии. Алемтузумаб має виражену імуносупресивну дію і підвищує ризик вірусних інфекцій, зокрема реактивації цитомегаловірусу.

Трансплантація стовбурових клітин

Традиційну Алотрансплантація стовбурових клітин при хронічному лімфолейкозі виконують рідко, так як вона пов`язана з високою летальністю (40-70%) від ускладнень, пов`язаних в значній мірі з літнім віком хворих і серйозними супутніми змінами, пов`язаними з проведеними раніше курсу ми хіміотерапії. Проте, з огляду на можливу реакцію «трансплантат проти пухлини», в даний час вивчають можливість застосування аллотрансплантации стовбурових клітин після підготовки хворого хіміотерапією по щадить схемою.

Тривалість ремісії при хронічному лімфолейкозі залежить від її повноти, тому слід досягти відсутності мінімальної резидуальної хвороби при дослідженні за допомогою молекулярних методів або флоуцітометріі. Цього можна домогтися за допомогою високодозової хіміотерапії та аутотрансплантації стовбурових клітин. Хворі, які підходять за своїми показниками, можуть бути включені в проведене в даний час в Сполученому Королівстві дослідження CLL5 для вивчення ефективності ранньої і відстроченої аутотрансплантации стовбурових клітин після першої ремісії хронічний лімфолейкоз.

Променева терапія

При здавленні життєво важливих органів збільшеними лімфатичними вузлами ефективна фокальна променева терапія. Опромінення селезінки приносить полегшення хворим зі спленомегалією, що супроводжується болем, хоча а тих випадках, коли селезінка досягає значних розмірів і стан хворого дозволяє, її краще видалити.

спленектомія

Спленектомія ефективна при значній спленомегалії. що супроводжується вираженою анемією або тромбоцитопенією, пов`язаними з гиперспленизмом, і при аутоімунної гемолітичної анемії, рефрактерної до преднизолону і цитотоксическим препаратів.

Перед тим як виконати спленектомію, хворому вводять вакцину проти пневмококової. менінгококової і гемофільної інфекцій. Після спленектомії необхідна довічна пеніціллінопрофілактіка для попередження інфекцій, які у дітей супроводжуються високою летальністю.

При відносно невеликому розмірі селезінки її можна видалити лапароскопически, що пов`язано з меншим ризиком ускладнень, але при вираженій спленектомії необхідна традиційна операція.

прогноз

Хворі на хронічний лімфолейкоз. лімфоцити яких містять гіпермутірованние гени імуноглобулінів, можуть жити довго: медіана виживаності у них досягає 25 років. Але у хворих з немутіровавшімі генами імуноглобулінів медіана виживаності становить лише 8 років Експресія деяких антигенів, включаючи CD38 і ZAP-70, пов`язана з менш сприятливим прогнозом. Експресія ZAP-70 корелює з кількістю мутацій в генах імуноглобулінів, тому цей антиген може служити в якості маркера, має прогностичне значення. Генетичні відхилення, що включають делецию довгого плеча хромосоми 11 і короткого плеча хромосоми 17 [del (11q) і del (17p)], а також резистентність до флударабіну пов`язані з несприятливим прогнозом.

перспективи

Стає все більш очевидним, що ефективність лікування хронічного лімфолейкозу залежить від тривалості ремісії. Результати високодозової хіміотерапії і лікування алемгузумабом показали важливість досягнення повної ремісії і відсутності мінімальної резидуальної хвороби при дослідженні за допомогою чутливих молекулярних методів або флоуцітометріі. Подальші заходи, спрямовані на досягнення повної ремісії і підвищення ефективності терапії, такі:

• поєднання високодозової хіміотерапії з призначенням алемтузумаб;
• поєднане призначення антитіл, наприклад алемтузумаб і ритуксимабу;
• підтримуюча терапія антитілами і хіміопрепаратами;
• алогенна трансплантація стовбурових клітин при нових схемах підготовки хворого;
• лікування, спрямоване на подолання придбаної блокади апоптозу, наприклад за допомогою флавопірідола.