Множинна мієлома: лікування, стеен, стадії, прогноз, симптоми, діагностика, причини

Діагностика заснована на виявленні М-протеїну (іноді присутній в сечі, ніколи - в сироватці крові) і характерних кісткових уражень, протеїнурії легких ланцюгів, надмірної кількості плазматичних клітин в кістковому мозку. Специфічне лікування включає в себе традиційну хіміотерапію в поєднанні з Бортезоміб, леналідомідом, талідомідом, кортикостероїдами, мелфаланом (високі дози), в подальшому виконується трансплантація аутологічних стовбурових клітин периферичної крові.

Поширеність множинної мієломи становить 2-4 випадки / 100 000 чоловік. Співвідношення чоловіків і жінок 1,6: 1, медіана віку - 65 років. Етіологія захворювання невідома, хоча розглядається роль хромосомних і генетичних факторів, радіації, хімічних речовин.

Патофізіологія множинної мієломи

М-протеїн, що продукується злоякісними плазматичними клітинами, відноситься до IgG у 55% пацієнтів, до IgA - у 20% паціентов- незалежно від виду імуноглобуліну в 40% випадків виникає протеїнурія Бенс-Джонса, при якій в сечі виявляються вільні моноклональні легкі ланцюги до або А. У 15-20% пацієнтів плазматичні клітини секретують тільки білок Бенс-Джонса. Близько 1% випадків мієломи асоційоване з IgD.

Характерно розвиток дифузного остеопорозу або поява окремих остеолитических

поразок, зазвичай в кістках тазу, черепа, хребцях, ребрах. Дані поразки обумовлені заміщенням нормальної кісткової тканини зростаючої плазмоцитарної пухлиною, а також впливом цитокінів, які секретуються злоякісними плазматичними клітинами, вони викликають активацію остеокластів і супрессию остеобластів. Остеолітичні поразки зазвичай носять множинний характер, в окремих випадках утворюються солітарні інтрамедулярні маси. Значна втрата кісткової тканини також може супроводжуватися гіперкальціємією. Внекостного солітарні плазмоцитоми виникають рідко, проте вони можуть зустрічатися у всіх типах тканин, особливо у верхніх відділах респіраторного тракту.

Ниркова недостатність у багатьох пацієнтів може бути присутнім уже на момент встановлення діагнозу або розвиватися в ході хвороби, дане ускладнення може мати кілька причин, основну роль грає відкладення депозитів легких ланцюгів в дистальних канальцях і наявність гіперкальціємії. Часто розвивається анемія, обумовлена захворюванням нирок або супресією еритропоезу пухлинними клітинами.

У деяких пацієнтів спостерігається підвищена сприйнятливість до бактеріальних інфекцій. В результаті застосування нових методів лікування зростає частота вірусних інфекцій, особливо герпетичних. Вторинний амілоїдоз розвивається у 10% пацієнтів з мієломою, найчастіше це ускладнення зустрічається у пацієнтів з протеїнурією Бенс-Джонса А-типу.

Прояви множинної мієломи можуть бути варіабельні.

Симптоми і ознаки множинної мієломи

Найбільш поширеними проявами є персистирующие болю в кістках (особливо в області спини або грудної клітки). Однак в більшості випадків діагноз встановлюється за результатами звичайних лабораторних тестів, які виявляють збільшення рівня загального білка в крові або наявність протеїнурії. Характерні патологічні переломи, внаслідок ураження хребців може відбуватися компресія спинного мозку з розвитком параплегії. Необхідно відзначити, що наявність анемії може бути переважною або єдиною причиною діагностичного пошуку. У невеликій кількості випадків спостерігаються прояви, характерні для синдрому гіпервязкості. Типовими симптомами є периферична нейропатія, синдром зап`ястного каналу, патологічна кровоточивість, ознаки гіперкальціємії (наприклад, полідипсія). Також може розвиватися ниркова недостатність. Лімфаденопатія і гепатоспленомегалія нехарактерні.

Діагностика множинної мієломи

Множинну мієлому необхідно підозрювати у пацієнтів старше 40 років з наявністю персистирующих болів в кістках неясної етіології (особливо вночі або в спокої), інших типових симптомів, непояснених лабораторних відхилень. Лабораторна діагностика включає в себе виконання стандартних аналізів крові, електрофорезу білків, рентгенографії.

До стандартних аналізах крові відносяться OAK, визначення рівня ШОЕ, біохімічний аналіз. Анемія є у 80% пацієнтів, зазвичай вона має нормоцитарні-нормохромний характер і відрізняється формуванням «монетних стовпчиків». Часто спостерігається підвищення рівня сечовини, сироватковогокреатиніну, ЛДГ, сечової кислоти. Іноді знижується аніонний інтервал. Гіперкальціємія на момент встановлення діагнозу присутній у 10% пацієнтів.

Сироватковий електрофорез виявляє наявність М-протеїну приблизно у 80-90% пацієнтів. У решти 10-20% пацієнтів зазвичай присутні тільки вільні моноклональних легкі ланцюга або IgO. У таких випадках наявність М-протеїну майже завжди можливо виявити при проведенні електрофорезу білків сечі. Проведення іммунофіксаціонного електрофорезу дозволяє ідентифікувати клас імуноглобулінів, до якого належить М-протеїн. За допомогою даного методу часто можна виявити легкі ланцюга білка, якщо іммуноелектрофорез сироватки крові дає помилково негативні результати. Таким чином, іммунофіксаціонний електрофорез повинен виконуватися при наявності значного клінічного підозри на наявність множинної мієломи навіть при негативному результаті стандартного дослідження сироватки крові. Аналіз структури легких ланцюгів з визначенням співвідношення до і А-ланцюгів дозволяє верифікувати діагноз. Крім того, аналіз структури легких ланцюгів може проводитися з метою моніторингу ефективності лікування і отримання прогностичних даних. Якщо діагноз верифікований або має вкрай високу клінічну ймовірність, вимірюється сироватковий рівень ₂-мікроглобуліна- його зміст часто підвищений, рівень альбуміну, навпаки, може бути знижений. Існує нова міжнародна класифікація, яка використовує дані показники (рівень сироватковогоальбуміну і ₂-мікроглобуліну) для визначення тяжкості захворювання та прогнозу.

Проводиться рентгенологічне дослідження кісток скелета, яке в 80% випадків виявляє наявність штампованих літичних уражень або дифузного остеопорозу. Радіонуклідне сканування кісток зазвичай не інформативно. МРТ дозволяє отримати більш детальну картину, вона виконується при наявності локальних болів або неврологічної симптоматики.

Також виконується аспіраційна біопсія, в біоптаті виявляється наявність плазматичних клітин, розташованих дифузно або у вигляді скопленій- діагноз мієломи встановлюється при наявності gt; 10% клітин даного типу. Проте ураження кісткового мозку може носити вогнищевий характер, тому в деяких зразках, отриманих від пацієнтів з мієломою, можна виявити lt; 10% плазматичних клітин. При хромосомному дослідженні кісткового мозку можна виявити специфічні каріотіпіческіе аномалії плазматичних клітин, наявність яких асоційоване з відмінностями в тривалості життя пацієнта.

При відсутності М-протеїну в сироватці крові діагностика мієломи заснована на виявленні протеїнурії Бенс-Джонса gt; 300 мг / 24 години, остеолитических поразок (при відсутності достовірних відомостей про метастазуванні злоякісної пухлини або наявності гранулематозних захворювань), наявності в кістковому мозку плазматичних клітин, розташованих дифузно або у вигляді скупчень.

Прогноз множинної мієломи

Захворювання є прогресуючим і невиліковним, однак останнім часом медіана виживаності збільшилася і перевищила 5 років в результаті успіхів в терапії. До несприятливих прогностичним факторів відноситься низький сироватковий рівень альбуміну та високий рівень р2-мікроглобуліну. У пацієнтів з нирковою недостатністю, рефрактерної до терапії, прогноз також поганий.

Оскільки множинна мієлома є потенційно смертельним захворюванням, корисно обговорити можливість паліативного лікування, в якому повинні брати участь не тільки лікарі, в нього повинні бути залучені члени сім`ї та друзі пацієнта. Необхідно обговорення таких питань, як призначення опікуна (який в т.ч. буде приймати важливі рішення медичного характеру), використання зонда для штучного годування, знеболювання.

Лікування множинної мієломи

• При наявності симптомів захворювання призначається хіміотерапія.
• Талідомід, бортезоміб, леналідомід в поєднанні зі стероїдами і / або хіміотерапією.
• Можлива підтримуюча терапія.
• Можлива трансплантація стовбурових клітин.
• Можлива променева терапія.
• Лікування ускладнень (анемії, гіперкальціємії, нирковій недостатності, інфекцій, уражень кісток).

Протягом останнього десятиліття в лікуванні мієломи спостерігається значний прогрес. Метою терапії є довгострокова виживаність. У пацієнтів з симптомним плином лікування спрямоване на знищення злоякісних клітин і корекцію ускладнень. У пацієнтів з безсимптомним перебігом, ймовірно, користь від лікування відсутній, тому воно, як правило, не проводиться до розвитку клінічних проявів і ускладнень. Проте пацієнти, які мають достовірні ознаки літичних уражень або втрати кісткової тканини (остеопенія або остеопороз), повинні щомісяця отримувати інфузії золедронової кислоти або памидроната з метою зниження ризику ускладнень з боку кісток скелета.

Лікування, спрямоване на знищення злоякісних клітин. До недавнього часу традиційна хіміотерапія включала в себе тільки пероральний прийом мелфалана і преднизона в формі 4-6-тижневих курсів з щомісячною оцінкою відповіді на лікування. Відповідно до сучасних досліджень, поліпшення результатів лікування спостерігається при додаванні до терапії бортезомібу або талідоміду. Інші хіміотерапевтичні препарати, в т.ч. алкилирующие (циклофосфамід, доксорубіцин, його новий аналогліпосомальний пегілірований доксорубіцин), також більш ефективні в комбінації з талідомідом і Бортезоміб. У багатьох випадках ефективний прийом бортезомібу, талідоміду або леналідоміда в поєднанні з глюкокортикоїдами та / або хіміотерапевтичних препаратів.

Відповідь на хіміотерапію оцінюється за такими ознаками, як зниження рівня М-протеїну в сироватці крові і сечі, підвищення кількості еритроцитів, поліпшення функції нирок (у пацієнтів з ознаками ниркової недостатності).

Аутологічної трансплантація стовбурових клітин, даний метод ефективний при стабільному перебігу захворювання або наявності відповіді на лікування після декількох початкових циклів терапії. При виконанні алогенних трансплантацій стовбурових клітин після неміелоаблатівних режиму (низькі дози циклофосфаміду і флударабіна) або променевої терапії в низьких дозах у деяких пацієнтів можна досягти безрецидивної виживаності протягом 5-10 років. Проте алогенна трансплантація стовбурових клітин залишається експериментальним методом у зв`язку з високим рівнем захворюваності та летальності, пов`язаної з реакцією «трансплантат проти господаря».

При рецидивуючому або рефрактерном перебігу мієломи може застосовуватися комбінація бортезомібу і талідоміду (або його нового аналога леналідоміда) в поєднанні з хіміотерапевтичними препаратами або кортикостероїдами. Дані препарати зазвичай комбінуються з іншими ефективними засобами, які раніше не застосовувалися у конкретного пацієнта. Однак пацієнти з тривалою ремісією можуть відповідати на повторний курс терапії, аналогічній тій, яка привела до ремісії.

Робляться спроби до призначення підтримуючої терапії, яка не містить хіміотерапевтичних препаратів, вона заснована на інтерферон- , застосування якого подовжує період ремісії, проте не впливає на тривалість життя, крім того, даний метод лікування асоційований з вираженими побічними ефектами. При наявності відповіді на режими, засновані на кортикостероїдах, ізольоване застосування кортикостероїдів ефективно в якості підтримуючої терапіі.Также в якості підтримуючої терапії може застосовуватися талідомід. В даний час проводяться дослідження із застосування підтримуючої терапії Бортезоміб і леналідомідом у пацієнтів, які раніше відповідали тільки на зазначені препарати або комбіновану терапію.

Лікування ускладнень. Крім прямого цитотоксичної дії на злоякісні клітини терапія повинна бути спрямована на лікування ускладнень, таких як анемія, гіперкальціємія, ниркова недостатність, інфекції, ураження кісток.

Анемія може успішно лікуватися шляхом застосування рекомбінантного еритропоетину (40 000 ME п / к 1 раз в тиждень) у пацієнтів з недостатньою відповіддю на хіміотерапію. Якщо анемія супроводжується кардіоваскулярними або вираженими системними симптомами, необхідне переливання еритроцитарної маси. При появі ознак гіпервязкості показано застосування плазмаферезу.

Гіперкальціємія успішно лікується шляхом застосування саліуреза і в / в бісфосфонатів, в деяких випадках може знадобитися введення преднізолону. У більшості випадків необхідність в призначенні алопуринолу відсутня. Проте його застосування показано при високому рівні сечової кислоти в сироватці крові, великих розмірах пухлини, високий ризик синдрому лізису пухлини.

Ризик порушення функції нирок можна знизити шляхом споживання достатньої кількості рідини.

Інфекційні ускладнення найбільш вірогідні на тлі нейтропенії, індукованої хіміотерапією. У пацієнтів, які отримували нові антіміеломние препарати, частіше спостерігаються випадки інфекцій, що викликаються вірусом herpes zoster. При виявленні бактеріальної інфекції призначається антібіотікотерапія- проте профілактичне застосування антибіотиків, як правило, не рекомендується. Профілактичне призначення противірусної терапії може бути показано при прийомі деяких препаратів. Внутрішньовенне введення імуноглобулінів з профілактичною метою може знижувати ризик інфікування, проте даний метод застосовується в основному у пацієнтів з рецидивуючими інфекціями. З профілактичною метою показана імунізація пневмококової та протигрипозної вакциною.

Скелетні поразки вимагають масштабної підтримуючої терапії. Для попередження подальшої втрати кісткової тканини пацієнт повинен зберігати рухливість, а також вживати додаткових препарати кальцію і вітаміну D. Для купірування болю в кістках можуть застосовуватися анальгетики та променева терапія в паліативних дозах (18-24 Гр). Однак променева терапія може знижувати переносимість встановлених цитотоксичних доз препаратів, що приймаються в рамках системної хіміотерапії. У більшості випадків, особливо при наявності літичних кісткових уражень, генералізованого остеопорозу або остеопенії, необхідно щомісячне введення в / в бісфосфонатів (памідронат або золедроновая кислота). Бісфосфонати ефективні при лікуванні скелетних ускладнень, вони зменшують болі в кістках, можливо, мають протипухлинну дію.