Мієлома: лікування, симптоми, прогноз, стадії, діагностика, причини

Епідеміологія мієломи

Мієлома (множинна мієлома, міеломатоз) розвивається в результаті неконтрольованої проліферації моноклональних плазматичних клітин кісткового мозку. Інфільтрація цими клітинами призводить до розвитку анемії і недостатності кісткового мозку, а також резорбції кісткової тканини і появі остеолитических вогнищ, генералізованого остеопорозу і патологічним переломів. Вихідні клітини встановити не завжди вдається, але ними можуть бути В-лімфоцити пам`яті.

причини мієломи

Причина захворювання неясна.

У Великобританії захворюваність мієломою складає 4 випадки на 100 000 населення, але у осіб старше 80 років він досягає 30 випадків на 100 000 населення. Вона вище серед афроамериканців і значно нижче серед уродженців Китаю, Японії та інших азіатських країн. Мієлома рідко виникає у осіб молодше 40 років, медіана віку до моменту постановки діагнозу становить 70 років.

Нестримна проліферація плазматичних клітин може проявитися наступними ознаками:

• моноклональних гаммапатія неясного генезу - поява парапротеинов без ознак мієломи;
• солітарна плазмоцитома в кістках або екстранодальна;
• «Тліюча» або безсимптомна мієлома;
• системний амілоїдоз;
• множинна мієлома.

Парапротеінемія можлива і при деяких лімфомах, особливо при лімфо-тазмоцітоідной (мікроглобулінемія Вальденстрема), а також при хронічному лімфолейкозі, лімфомах з клітин маргінальної зони і (рідше) при фолікулярної лімфоми.

Плазматичні клітини при мієломі синтезують і секретують зазвичай моноклональних білок (протеїн М, парапротеїну). Це найчастіше інтактний імуноглобулін, але може виявитися і імуноглобуліном з вільною легкої ланцюгом або тільки вільною легкої ланцюгом. Імуноглобулін G секретується в 60% випадків, lgA - в 20%, вільна легка ланцюг - в 20%. Легкі ланцюги можуть проникати через клубочковий фільтр і, якщо можливість їх реабсорбції вичерпується, вони з`являються в сечі. У рідкісних випадках клональні плазматичні клітини синтезують моноклональні IgD, IgE або IgM або два моноклональних тоотеіна. Зрідка зустрічають також несінтезірующій і несекретірующая варіанти мієломи. Однак завдяки появі більш чутливих методів виявлення вільних легких ланцюгів вдалося показати, що при цих варіантах мієломи також секретуються, хоча і в незначній кількості, вільні легкі ланцюги.

Симптоми і ознаки мієломи

Прояви захворювання обумовлені акумуляцією плазматичних клітин в кістковому мозку, індукцією резорбції кісткової тканини і синтезом парапротеина.

Інфільтрація кісткового мозку

Пухлинні плазматичні клітини инфильтрируют кістковий мозок осьового скелета і трубчастих кісток. Наслідком такої інфільтрації часто буває анемія, що виявляється до моменту постановки діагнозу. У механізмі її розвитку відіграють роль ефект хронічного захворювання, порушення функцій нирок і пригнічення кровотворної функції кісткового мозку, якщо інфільтрація його плазматичними клітинами досягає значній мірі. Однак виражена недостатність кісткового мозку більш характерна для пізньої стадії мієломи.

резорбція кісток

Мієлома призводить до патологічної перебудови кісткової тканини, що супроводжується підвищеною остеокластичної резорбцией кістки, що стимулюється цитокінами, і придушенням остеобластической активності. Це призводить до литической деструкції кісткової тканини і гіперкальціємії зазвичай на тлі нормальної активності лужної фосфатази. У патогенезі остеокластичної резорбції кістки грають роль патологічні сигнали між плазматичними клітинами, остеокластів і остаеобластамі, опосередковувані цитокінами. Зокрема, підвищення вмісту ОТРУТИ / К-ліганда, синтезованого мієломний клітинами і стромальних клітинами кісткового мозку, поєднане з придушенням секреції розчинного остеопетегріна, сприяє остеокластичної резорбції кістки. Інші цитокіни, такі як ІЛ-6, сприяють подальшому підвищенню остеокластичної активності.

Відео: Види і стадії шизофренії. Деградація і ремісія при шизофренії

Біль в кістках, особливо інтенсивна в попереку, - найбільш частий симптом при зверненні хворих мієломою до лікаря. Можливі патологічні переломи проксимальних довгих трубчастих кісток, ребер, грудини і компресійні переломи хребців. Підвищена резорбція кісток призводить до гіперкальціємії і пов`язаним з нею симптомів: жадобі, поліурії, нудоті, запору, сонливості і навіть комі. На звичайних рентгенограмах виявляють характерні зміни: остеопороз, остеолітичні вогнища (часто на знімках черепа).

секреція парапротеина

Накопичення М-протеїну в плазмі може викликати підвищення в`язкості крові і внаслідок цього сонливість, сплутаність свідомості аж до коми. Для синдрому підвищеної в`язкості характерна ретинопатія з розширенням вен сітківки та нерегулярної вазоконстрікціей- можливі також осередки крововиливу і набряк дисків зорових нервів. Особливо висока ймовірність підвищення в`язкості крові при гіперсекреції парапротеина класів lgA і lgM, хоча такий ефект притаманний і IgG при високому рівні його секреції. Білок Бенс-Джонса, відкладаючись в ниркових канальцях, призводить до ниркової недостатності (тубулярная нефропатія).

До факторів, що сприяють розвитку ниркової недостатності, також відносять такі:

• гіперкальціємія і дегідратація:
• відкладення амілоїду;
• інфекція.

Парапротеінемія зазвичай супроводжується іммунопарезом, що підвищує ризик інфекційних ускладнень. При несекретірующая варіанті мієломи єдиним імунологічних порушенням може бути іммунопарез, що іноді стає причиною помилкового діагнозу.

інші ознаки

Плазмоцитома нерідко вдається пальпувати, вони можуть викликати також ефект об`ємного утворення. Найбільш часто відбувається компресія спинного мозку, її розглядають як невідкладний стан в неврології і вважають показанням до проведення термінової променевої терапії або виконання хірургічної декомпресії. Амілоїдоз може привести до макроглосія. ниркової недостатності, периферичної невропатії та серцевої недостатності.

Дуже рідко ураження кісток проявляється остеосклерозом, і цей варіант захворювання часто супроводжується прогресуючою периферичної невропатії. Поєднання склеротичних змін в кістках і невропатії входять в структуру синдрому POEMS, при якому нестримна проліферація плазматичних клітин поєднується з наступними змінами:

• сенсомоторної полинейропатией;
• органомегапіей (в основному гепатомегалией);
• Ендокринопатії (цукровий діабет, аменорея, гінекомастія);
• секрецією М-протеїну;
• ураженням шкіри (головним чином гиперпигментацией).

діагностика мієломи

Діагностичні заходи включають такі дослідження.

• Клінічний аналіз крові.
• Визначення ШОЕ, в`язкості плазми крові.

Визначення вмісту сечовини і електролітів в крові, кальцію і альбуміну.

• Зональний і іммунофіксаціонний електрофорез білків сироватки крові і ночі.
• Кількісне визначення интактного парапротеина і вільних легких ланцюгів в сироватці для виключення хвороби легенів ланцюгів і несекретірующей мієломи.
• Визначення змісту Р2-мікроглобуліну.
• Аспіраційна і трепанобиопсия кісткового мозку.
• Дослідження кісток.

Класична діагностична тріада складається з інфільтрації кісткового мозку юноклонапьнимі плазматичними клітинами, остеолитических вогнищ на рентгенограмах кісток і парапротеінеміі або наявності білка Бенс-Джонса в сечі. Діагностичне значення має не кожне підвищення кількості клональних плазматичних клітин в кістковому мозку і не кожне зміст парапротеина, якщо присутні клінічні ознаки міеломатозного ураження органів і кісток. Розподіл плазматичних клітин має нерівномірний характер, але часто перевищує 30% (зазвичай при наявності морфологічних змін).

Цитогенетичні відхилення, найбільш часто зачіпають хромосоми 13 і 14, полягають в анеуплоїдії, їх зазвичай виявляють при дослідженні методом флуоресцентної гібридизації in situ, хоча для постановки діагнозу це не обов`язково. Мієломні клітини експресують антигени CD38 і сіндекан-1 (CD138).

Іншими частими ознаками мієломи бувають такі, як:

• підвищення ШОЕ і «монетні стовпчики»;
• нормоцитарна анемія;
• панцитопенія;
• порушення функцій нирок.

Приблизно у 30% хворих до моменту постановки діагнозу присутній гіперкальціємія, але активність лужної фосфатази в сироватці крові буває нормальної і на сцинтиграфії кісток вогнища резорбції відсутні. Зміст альбуміну в сироватці крові може бути низьким.

Диференціальна діагностика

• Диференціальна діагностика в основному включає моноклональних гаммапатія неясного генезу, під якою розуміють наявність в сироватці крові парапротеина менше 30 г / л, кількість клональних плазматичних клітин в кістковому мозку менше 10% і відсутність ознак міеломатозного ураження органів і тканин (гіперкальціємії, розробці кісток, ниркової недостатності , анемії, амілоїдозу, рецидивуючої бактеріальної інфекції). Моноклональних гаммапатія неясного генезу зустрічають в 20 разів частіше, ніж миелому, зазвичай у літніх людей, зокрема у 3% осіб старше 80 років зустрічається парапротеїну. Частота прогресування цього синдрому в миелому становить приблизно 1% на рік.
• При безсимптомній або «тліючої» миеломе кількість клональних плазматичних клітин в кістковому мозку перевищує 10%, концентрація парапротеина в сироватці крові становить більше 30 г / л, але ознаки міеломатозного ураження органів і тканин відсутні. Ця форма мієломи характеризується стабільним перебігом і відносно високою тривалістю життя хворих.
• При плазмоклеточной лейкозі кількість плазматичних клітин в крові перевищує 20%. Цей симптом може з`явитися як на початку захворювання, так і в пізній його стадії, і зазвичай не зникає на тлі терапії.
• Солітарна плазмоцитома проявляється у вигляді одиночного вогнища ураження кістки при нормальній картині кісткового мозку. У 60% хворих виявляють парапротеїну, зазвичай в низьких титрах. Найбільш часто страждає осьової скелет, особливо хребці і основу черепа. Незважаючи на нормальну морфологічну картину кісткового мозку, результати досліджень за допомогою МРТ показали, що у 25% хворих інтенсивність сигналу від кісткового мозку на початку захворювання відрізняється від нормальної. Пухлина чутлива до променевої терапії, але у двох третин хворих в подальшому розвивається мієлома.
• Екстрамедулярних плазмоцитома - рідкісна плазмоклеточная пухлина м`яких тканин, найбільш часто локалізується у верхніх дихальних шляхах на рівні шиї і голови (особливо часто страждають носоглотка, навколоносових пазух і мигдалики). Картина кісткового мозку і в цьому випадку нормальна, і у більшості хворих парапротеїну відсутня. Пухлина чутлива до променевої терапії. Множинна мієлома розвивається рідше, ніж при плазмоцитомі кісток, приблизно у 30% хворих.

лікування мієломи

Якщо миелому не лікувати, зазвичай через кілька місяців настає смерть, її причиною зазвичай бувають інфекційні ускладнення і ниркова недостатність. Їй часто передують болісні болі в кістках, що важко піддаються терапії. Лікування на початку захворювання включає наступні заходи.

• Ефективне знеболення, часто вимагає призначення опіоїдних анальгетиків і фокального опромінення вогнищ особливо інтенсивної і тривалої болю.
• Заповнення обсягу рідини і енергійна корекція гіперкапьціеміі за допомогою бифосфонатов. Іноді при вираженій нирковій недостатності вдаються до гемодіалізу, а для швидкої корекції в`язкості крові проводять штучне переливання плазми. Для з`ясування доцільності раннього замінного переливання плазми крові у хворих з нирковою недостатністю в даний час проводять дослідження MERIT.

хіміотерапія

Одужання відбувається рідко.

Хворих слід по можливості включати в клінічні випробування, в даний час таке випробування (Мієлома IX) проводять в Великобританії.

Паліативне лікування, спрямоване на полегшення симптомів захворювання і зменшення парапротеінеміі.

У літніх хворих і хворих, яким не можна призначити високодозну хіміотерапію, обмежуються паліативної хіміотерапією. В рамках дослідження Мієлома IX вивчають ефективність нізкодозних хіміотерпіі за схемами мелфалан + преднізолон і цікпофосфамід + дексаметазон + талідомід (схема CTD). Терапію проводять в 3-6 курсів до досягнення фази плато (найбільш виражене зниження вмісту парапротеина). Потім хворих довільно відбирають в дві групи, одна з яких отримує підтримуючу терапію талідомідом, інша - ні.

Якщо немає можливості лікувати хворого в рамках клінічного випробування, зазвичай призначають стандартну в таких випадках терапію мелфаланом в дозі 4 мг / м²/ Добу всередину протягом 4 днів в місяць. При альтернативну схему призначають циклофосфамід щотижня всередину або дексаметазон. Медіана виживання складає 18-24 міс.

Хворим більш молодого віку з кращими функціональними показниками призначають поліхіміотерапію, що включає мелфалан в дозі 200 мг / м². В рамках дослідження Мієлома IX хворих довільно розподіляють на дві групи: одна отримує терапію за схемою C-VAD (циклофосфамід, вінкристин, адріаміцін і дексаметазон), інша - за схемою СТО. Необхідно продовжувати до стабілізації вмісту парапротеина (фаза плато). Потім мобілізують стовбурові клітини крові призначенням циклофосфамида і філграстиму (гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора людського рекомбінантного). Після терапії високими дозами мелфалана стовбурові клітини реінфузіруют, щоб дати можливість кістковому мозку відновитися протягом 10-14 днів. Високодозової хіміотерапія після хіміотерапії за схемою VAD підвищує частоту досягнення повної ремісії приблизно на 20% і збільшує медіану виживання до 5 років. В рамках цього дослідження уточнюють і роль підтримуючої терапії талідомідом після високодозової хіміотерапії, а також роль алогенних трансплантацій з делікатної предтрансплантаціонной підготовкою. Можливості дослідження обмежені через невеликої кількості хворих, яким можна проводити таке лікування, і труднощами підбору відповідних донорів.

Отримано дані на користь подвійний високодозової терапії (або подвійний аутотрансплантации стовбурових клітин) мелфапаном або лікування мелфапаном і опроміненням всього тіла. Однак поки неясно оптимальний час виконання другої трансплантації і, крім того, не можна скидати з рахунків негативне фізичне і кіхологіческое дію двох трансплантацій.

Призначення ІФН альфа, мабуть, збільшує тривалість фази 1лато. Однак воно мало впливає на тривалість життя, складову приблизно 3 міс, особливо якщо врахувати виражені побічні ефекти і значне погіршення якості життя хворих.

Лікування рецидивів і подальшої прогресії мієломи

Ймовірність появи нових препаратів для паліативного лікування при прогресуванні захворювання. Талідомід при призначенні всередину надає істотний ефект у третини хворих, хоча у невеликої частини пацієнтів він викликає неприйнятні побічні ефекти у вигляді сонливості, запору, периферичної невропатії. Добова доза препарату становить 50-200 мг. Новий інгібітор протеосом бортезоміб (велкейд) також ефективний у третини хворих, яких раніше лікували іншими препаратами. У нещодавно проведеному рандомізованому дослідженні чило доведено перевагу лікування Бортезоміб перед терапією високими дозами дексаметазону у хворих з рецидивом мієломи. Через рік після завершення лікування в живих залишалися 80% хворих, які отримали бортезоміб, і лише 66% вільних, які отримали дексаметазон.

симптоматичне лікування

Всі хворі мієломою повинні отримувати довічну терапію бисфосфонатами, що зменшують біль в кістках, що перешкоджають прогресуванню їх ураження, що відтягують час настання патологічного перелому кістки. Зазвичай призначають клодронат1 »всередину тривало. Памідроновая кислота (памідронат фолінату) і золендронат - більш сильнодіючі препарати, їх призначають у вигляді щомісячних внутрішньовенних інфузій.

Дуже важливо ефективне знеболення. Анальгетики, якщо можливо, призначають всередину. Вибір препаратів залежить від інтенсивності болю: від звичайного парацетамолу до високих доз морфіну пролонгованої дії. Призначення НПЗЗ слід уникати, враховуючи їх нефротоксичність.

Фокальне опромінення показано при некупіруемой болю в кістки, а також при тиску пухлиною життєво важливих органів, зокрема спинного мозку. При атологіческіх переломах необхідний остеосинтез з наступною променевою терапією. Якщо остеолітичний вогнище в довгій трубчастої кістки значно підвищує ризик патологічного перелому, доцільно виконати профілактичний остеосинтез.

Обнадійливі результати отримані при недавно розробленої хірургічної кіфопластіке, що дозволяє розправити хребець в місці компресійного перелому шляхом ін`єкції цементу.

Для зменшення потреби в гемотрансфузіях призначають епоетін бета (еритропоетин). Відповідь на терапію цим препаратом відзначають в 70% випадків. У Великобританії застосування його обмежене через високу вартість.

прогноз мієломи

Ідентифіковано ряд факторів, що дозволяють прогнозувати виживаність хворих мієлому. Прогностична система, заснована на утриманні ₂-мікроглобуліну і альбуміну в сироватці крові, була прийнята в якості міжнародної системи визначення стадії мієломи.