Неходжкінських лімфом: лікування, прогноз, симптоми, стадії, діагностика

Ця група включає весь спектр- від В-кпеточних новоутворень низького ступеня злоякісності, які невиліковні, але можуть тривати роками, до лімфом з високим ступенем злоякісності, без лікування швидко призводять до смерті, але при лікуванні сучасними методами закінчуються одужанням досить значної кількості хворих.

Неходжкінські лімфоми - друга за частотою злоякісна пухлина, що вражає хворих на СНІД.

Неходжкінські лімфоми кістки-пухлина рідкісна, становить 1% всіх неходжкінських лімфом, часто генерализуется протягом декількох місяців після виявлення. У половині випадків первинні лімфосаркомі кістки розвиваються у осіб старше 50 років.

Причини неходжкінської лімфоми

Ризик розвитку лімфоми у ВІЛ-інфікованих в 60-160 разів більше, ніж у осіб, які не страждають на цю інфекцію. Частота розвитку НХЛ збільшується в міру збільшення імуносупресії. Майже у половини хворих в анамнезі СНІД-індикаторні захворювання. Неходжкінських лімфом частіше зустрічають також у осіб з імунодефіцитом іншої природи.

Існує тісний зв`язок між розвитком НХЛ у ВІЛ-інфікованих з носійство ВЕБ. Білки ВЕБ можна виявити більш ніж у 50% хворих на лімфому, особливо імунобластні і крупноклеточной. Припускають, що інфікування (вічко ВЕБ у ВІЛ-інфікованого пацієнта сприяє безконтрольної їх про-1іфераціі. Ідентифіковано також онкогенні мутації, наприклад в генах р53 і С -туе.

Захворюваність НХЛ зростає. У США з 1970-х років вона щорічно збільшується на 3-4% і в даний час складає приблизно 15 випадків на 100 000 населення. Патогенез більшості НХЛ залишається неясним, але встановлені деякі етіологічні фактори.

• Довгожительство.
• Тривала иммуносупрессия, наприклад вроджені імунодефіцити, ВІЛ-інфекція (СНІД-асоційовані HXЛ), посттрансплантаційному лімфопро-ліфератівная хвороба.
• Інфікування ВЕБ при лімфомі Беркітта, лімфомаху ВІЛ-інфікованих і хворих з трансплантованими органами.
• Гелікобактерна інфекція при лімфомах кишечника.
• Хламідійна інфекція при лімфомах з клітин маргінальної зони придатків ока.
• HCV при лімфомах з клітин маргінальної зони.
• Систематичне фарбування волосся.

Приблизно в 80% випадків НХЛ у ВІЛ-інфікованих характеризується високим ступенем злоякісності.

У 90% випадків і більше пухлина буває представлена імунобластні або берліттоподобной лімфомою.

У хворих з імунодефіцитом лімфома не завжди буває моноклональной. Іноді зустрічають поліклональні лімфоми, що вказує на їх високу схильність до метастазування.

Неходжкінські лімфоми (лімфосаркоми кістки) раніше розглядалася як ретикулосаркома кістки. Пізніше на підставі клінічних, гістологічних, імунофенотипових і генетичних даних було встановлено, що пухлинні клітини ретікулосаркоми кістки і внескелетних злоякісних лімфом мають єдине лимфоидное походження. По суті ретикулосаркома кістки є аналогом лімфоми, що виникає внескелетно, частіше в лімфатичних вузлах. На відміну від лімфогранулематозу, цю пухлину стали позначати як неходжкінських лімфом або первинну лімфосаркому кістки.

Типовою локалізацією є хребці, плоскі кістки (таз, ребра, грудина) і метафіза довгих трубчастих кісток. Нерідко хвороба починається з патологічного перелому.

Морфологічно все лімфоми кістки поділяють на низько-, помірно і високодиференційовані форми. Більшість лімфосарком кістки крупноклеточние або змішані дрібно-крупноклеточние дифузні форми (часто В-клітинні, рідко Т-клітинні і KT-клітинні). Клітини лімфосаркомі відрізняються більш вираженим поліморфізмом в порівнянні з пухлинами сімейства саркоми Юінга і іншими мелкокруглоклеточнимі саркомами і оточені виразною мережею ретикулінові аргірофільних волокон. Присутність реактивних лімфоцитів іноді ускладнює діагностику.

Класифікація неходжкінських лімфом

Імунологічна ідентифікація лімфоцитів і молекулярний аналіз імуноглобуліну та генної перебудови його рецептора в Т-лімфоцитах дозволили розробити більш досконалу класифікацію НХЛ, засновану на біологічних, а не морфологічні особливості клітин. Більшість неходжкінських лімфом В-клітинні.

В даний час застосовують класифікацію ВООЗ. Вона заснована на патології НХЛ, їх походження (Т- або В-лімфоцити) і колективному думці досвідчених фахівців про приналежність даної пухлини до того чи іншого типу лімфоми.

У повсякденній практиці клінічні особливості лімфоми, зокрема її злоякісний потенціал, бувають найбільш важливим параметром при виборі тактики лікування. Їх враховують в класифікації, що ділить ці пухлини на дві великі групи: лімфоми низького ( «мляві», low-grade) і лімфоми високого ( «агресивні», nigh-gracle) ступеня злоякісності.

Симптоми, ознаки та стадії неходжкінської лімфоми

Пухлина проявляється клінічно в розгорнутій стадії ВІЛ-інфекції.

Часто виявляють ураження екстранодальна локалізації. У 80% хворих пухлинний процес до моменту діагностики відповідає IV стадії і протікає з залученням шлунково-кишкового тракту, кісткового мозку, ЦНС, печінки, а також рецидивуючим раковим випотом в порожнинах тіла.

Диференціальна діагностика включає туберкульоз і цитомегаловирусную інфекцію.

Більшість дорослих хворих (60-70%) НХЛ звертаються до лікаря зі скаргами на збільшення лімфатичних вузлів, в той час як у дітей причиною звернення зазвичай бувають екстранодальна поразки. Зазвичай відзначають безболісне збільшення лімфатичних вузлів однієї або декількох анатомічних областей. При НХЛ низького ступеня злоякісності збільшення лімфатичних вузлів може зберігатися тривалий час або повільно прогресувати, а при лімфомах високого ступеня злоякісності лімфатичні вузли продовжують швидко увінчуватися. Часто відзначають гепатоспленомегалію. Для екстранодальних поразок характерна різноманітність клінічних проявів. Ці поразки зачіпають кишечник, яєчка, щитовидну залозу, кістки, м`язи, легені. ЦНС, навколоносових пазух, шкіру. До загальних симптомів відносять нічні поти, схуднення, лихоманку при негативному результаті посіву крові.

Для уточнення діагнозу виконують біопсію лімфатичних вузлів, якщо немає лімфаденопатії, то біопсію екстранодальна осередку ураження. Отриманий матеріал піддають імуногістохімічними, цитогенетичних, молекулярному і морфологічному дослідженню.

Стадію пухлинного процесу визначають не на підставі патоморфологической (в тому числі хірургічного втручання) оцінки, а за результатами клінічно-лабораторного обстеження:

• рентгенографія грудної клітки;
• клінічний аналіз крові і дослідження мазка крові для виявлення лейкемізації пухлини;
• аспіраційна біопсія і трепанобиопсия кісткового мозку для морфологічного і цитогенетичного дослідження, а також іммунофенотіпірованія;
• визначення біохімічних показників функцій печінки, нирок, вмісту кальцію і сечової кислоти в сироватці крові;
• визначення маркерів пухлинного процесу - активності ЛДГ і кількості p-2-мікроглобуліну;
• інші дослідження - в залежності від клінічних особливостей захворювання (КТ голови, МРТ хребта, поперековий пункція, сцинтиграфія кісток).

Клінічна класифікація стадій НХЛ є модифікацією класифікації Енн Арбор стадій лімфогранулематозу.

При рентгенографії і КТ визначається деструкція кістки у вигляді «поїдені», «ніздрюватого» за типом «танучого цукру». Іноді зливаються остеолітичні вогнища мають нечіткі контури і створюють картину локального розрідження кісткової структури, яку в разі відсутності змін коркового шару, періостоз і внекостного компонента можна пропустити при рентгенологічному дослідженні. Найбільш чутливим методом визначення інфільтрації кісткового мозку є загальновизнаною МРТ. При наростанні реактивних змін кістка набуває «строкатий» вигляд через змішаної картини дрібних літичних вогнищ з склерозірованнимі контурами і ділянок реактивної кістки (рис. 4.47).

При превалювання реактивних змін уражена лімфосаркомою кістка стає щільною. Рідше виявляється лимфосаркома, яка викликає ячеистую перебудову кісткової структури з разволокнение і фрагментацією коркового шару. При прогресуванні процесу руйнується корковий шар на обмеженій ділянці, з`являються слабовираженний періостоз і невеликий внекостного компонент. При ураженні параартікулярних відділів кісток може приєднатися реактивний синовіт.

Діагностика та стадії захворювання

Клінічний і біохімічний аналізи крові, включаючи визначення активності ЛДГ.

Відео: Коментар Андрія Пилёва телеканалу LifeNews

Рентгенографія грудної клітки. КТ голови, черевної порожнини і малого таза.

Біопсія лімфатичних вузлів (краще за допомогою тонкої голки) і кісткового мозку.

Поперекова пункція і дослідження ліквору, навіть якщо симптоми відсутні.

На етапі променевої діагностики первинну лімфосаркому кістки необхідно диференціювати з остеомієлітом, остеосаркомою, хондросаркома, саркомою Юінга, рідкісну порожнисту форму цієї пухлини - з кістами, ФД і ДКО. При генералізації процесу по кістковій системі лімфосаркому доводиться диференціювати з метастазами раку молочної залози, дрібноклітинного раку легенів і мієломною хворобою. Кожна з перерахованих нозологічних форм має свої клініко-візуалізаційні диференційно-діагностичні критерії, що дозволяють в більшості спостережень уточнити характер ураження кісткової системи. Однак часом правильне трактування патологічного процесу можлива тільки після біопсії уражених кісток.

На етапі гістологічного дослідження диференціальна діагностика проводиться з іншими гемобластозами: мієлоїдний лейкоз, анапластичної плазмоцитома, ЛКГ, метастазами дрібноклітинного раку і круглоклітинна саркомами: саркомою Юінга, рабдоміосаркома.

Несприятливі прогностичні фактори

• СНІД-індикаторні захворювання в анамнезі або кількість лімфоцитів CD4 менше 100 клітин в 1 л.
• Оцінка за шкалою Карновского менше 70%.
• Вік старше 35 років.
• Екстранодальна поразку, включаючи інфільтрацію кісткового мозку.
• Підвищення активності ЛДГ.
• Імунобластні підтип лімфоми.

лікування

В ідеалі координатором лікування в центрі, куди госпіталізовано хворого, повинен бути фахівець з досвідом лікування СНІД-асоційованих лімфом. Призначення одночасно з протипухлинною терапією ВААРТ зменшує частоту опортуністичних інфекцій і може підвищити виживаність. Місцеве лікування може виявитися ефективним при лімфомі I або II стадії, однак у переважної більшості хворих СНІД-асоційованої лімфомою захворювання відповідає IV стадії, коли необхідно системне лікування.

Відео: Відгук про лікування неходжкінської лімфоми у клініці Рамбам з Ізраїльським онкологічним центром

Лікування лімфоми полягає в комбінованій хіміотерапії. Найбільш часто застосовують схему CHOP у вигляді 3-тижневих циклів, хоча можна скористатися і іншими схемами. Надмірну інтенсифікацію хіміотерапії важко переносять хворі, почасти через імунодефіциту і зниження функціонального резерву кісткового мозку. При ураженні мозкових оболонок хіміопрепарати (метотрексат і цитарабін) вводять субарахноїдальний. Профілактичне субарахноїдальний введення хіміопрепаратів показано, якщо високий ризик залучення мозкових оболонок (наприклад, у хворих з лімфомою Беркітта параспінальних і параназальні локалізації або лімфомних інфільтрацією кісткового мозку) або з позитивним результат дослідження ліквору на ВЕБ.

Ефективність лікування (частота відповіді і тривалість ремісії) у ВІЛ-інфікованих нижче, ніж у хворих на лімфому аналогічного гістологічної будови, які не страждають на цю інфекцію. Медіана виживання не перевищує 12 міс. Смерть настає від рецидиву лімфоми або від опортуністичних інфекцій. Виживання хворих, у яких після хіміотерапії виникла більш тривала ремісія, становить 6-20 міс, при цьому невелика частина хворих живе довше.

Для лікування НХЛ у осіб, які не страждають на ВІЛ-інфекцією, застосовують рітуксімаб, що представляє собою моноклональні антитіла. Однак думки про роль в лікуванні НХЛ у ВІЛ-інфікованих суперечливі. Даних про його ефективності, можливе зниження кількості лімфоцитів CD4 і збільшенні вірусного навантаження, підтверджених в стадії III клінічних випробувань, немає.

Неходжкінських лімфом низького ступеня злоякісності

На частку НХЛ низького ступеня злоякісності доводиться 20-45% всіх НХЛ. Вони схильні до диссеминированию, і до моменту звернення до лікаря у хворих зазвичай виявляють поширену лімфаденопатія, гепатоспленомегалію і часто зміни картини крові і кісткового мозку.

фолікулярна лімфома

Фолікулярна лімфома зазвичай розвивається у людей похилого віку, хоча виникає і у молодих. Зрідка до моменту постановки діагнозу пухлинний процес відповідає I стадії, коли можлива променева терапія. Але частіше фолікулярну лімфому діагностують на III або IV стадії, коли вона невиліковна. Захворювання має хвилеподібний перебіг, і медіана виживання хворих становить 6-10 років. Фолікулярна лімфома може трансформуватися в НХЛ високого ступеня злоякісності.

Для лімфомних клітин характерна реципрокная хромосомная транслокация, в результаті чого онкоген Bcl-2 з хромосоми 18 переміщається на хромосому 14 і потрапляє в зону дії генів, що регулюють синтез важких ланцюгів імуноглобулінів (1дН). Надлишкова експресія білкового продукту Вс1-2 перешкоджає настанню апоптозу (запрограмованої загибелі) лімфомних клітини, так що в основі лімфоми з клітин центру фолікула, по суті, лежить неконтрольованій пухлинних клітин.

принципи лікування

У невеликої частини хворих, захворювання яких відповідає I стадії, вдаються до опромінення ураженої групи лімфатичних кутів. Іноді це призводить до одужання, але у багатьох хворих присутні скриті пухлинні вогнища, в подальшому призводять до генералізації пухлинного процесу або виникнення рецидиву.

При розгорнутій стадії захворювання (II і більш поширені стадії) хіміотерапію призначають тільки при вираженій клінічній картині.

При далеко зайшов, але безсимптомному опухолевом процесі хворих можна включити в проведене в Сполученому Королівстві клінічне дослідження, покликане порівняти активно-вичікувальну тактику і ефективність призначення ритуксимабу в надії відстрочити хіміотерапію.

Хворим з клінічними проявами традиційно призначають хіміотерапію першої лінії хлорамбуцилом або за схемою CVP або CHOP. Проведені в останні роки рандомізовані дослідження показали, що за частотою відповіді і тривалості ремісії хіміотерапія першої лінії за схемою R-CVP перевершує терапію за схемою CVP, R-CHOP перевершує CHOP, a R-MCP (частота відповіді 92,4%, безрецидивної виживаність 82 , 2%) перевершує МСР (мітоксантрон, хлорамбуцил, преднізолон) (частота відповіді 75%, безрецидивної виживаність 50,7%). Тривале природний плин фолікулярної лімфоми і широкий вибір схем хіміотерапії при подальшому лікуванні хворих ускладнюють оцінку впливу цих схем на загальну виживаність. Проте, 30-місячна виживаність після хіміотерапії R-MCP виявилася істотно вище, ніж після хіміотерапії МСР (89,3% і 75,5% відповідно). Можливо, більш тривале призначення підтримуючої терапії ритуксимабом ще більше поліпшить результати лікування. В даний час рітуксімаб прийнято включати в усі з перерахованих вище схем хіміотерапії першої лінії.

Лікування при появі ознак прогресії пухлини після першої ремісії включає такі засоби, як:

• аналоги пурину: флударабин і 2-CDA;
• ауто- або алогенна трансплантація стовбурових клітин;
• помічені анти-С020 антитіла;
• ІФН альфа;
• рітуксімаб (як паліативної заходи без інших препаратів);
• антисмислового олігонуклеотиди для переривання синтезу білка Вс1-2.

Яким має бути оптимальне поєднання пеоечісленних методів лікування, струму невідомо. Оскільки жоден з існуючих методів не виліковує жончательно. хворі на лімфому зазвичай встигають перепробувати всі доступні методи за роки лікування. Викликає інтерес поімененіе антитіл з ауто- або алло-оансплантаціей стовбурових клітин після предтрансплантаціонной хіміотерапії в Дадян режимі. Посцрльку результат лікування (наявність слабко мінімальної резидуальної хвороби або її відсутність) корелює з тривалістю земіссіі, то така інтенсивна терапія може виявитися ефективною, тобто викликати тривалу ремісію.

прогноз

Прогностичний показник фолікулярної лімфоми дозволяє виділити три категорії ризику на підставі клінічних параметрів - віку, стадії завоювання, вмісту гемоглобіну, активності ЛДГ і кількості уражених груп лімфатичних вузлів. 10-річна виживаність в цих трьох прогностичних групах доставила 76, 52 і 24%.

Визначення профілю експресії генів також має прогностичне значення. Примітно, що характер експресії генів Т-лімфоцитів і моноцитів в інфільтруючим лімфомних вузлі дозволяє передбачити виживання.

Неходжкінських лімфом високого ступеня злоякісності

До пухлин цієї групи відносять лімфоми, що вражають виражену здатність залучати до процесу ЦНС, - лімфобластний, лімфому Беркітта, Т-клітинний лейкоз / лімфома дорослих, первинні лімфоми ЦНС і лімфоми з менш вираженою схильністю метастазировать в ЦНС. Однак частота метастазування в ЦНС лімфом останньої групи значно збільшується при множинних екстранодальних ураженнях, ураженні яєчок, колоносових пазух або параспінальних тканин. Таким хворим необхідно проводити клініко-інструментальне неврологічне обстеження і профілактичну терапію.

лімфома Беркітта

Ендемічна.

• Ендемія лімфоми Беркітта існує в країнах Екваторіальної Африки.
• 90% випадків захворювання пов`язане з інфікуванням ВЕБ.
• У дітей та осіб молодого віку захворювання клінічно проявляється збільшенням шийних лімфатичних вузлів.

Неендеміческая.

• Роль ВЕБ-інфекції простежують приблизно в 20% випадків.
• Абдомінальні поразки відзначають частіше
• Пов`язана з ВІЛ-інфекцією

лікування

Нетривала інтенсивна терапія з введенням в субарахноїдальний простір метотрексату, циклофосфаміду і іфосфаміду. Тривалої ремісії у 50-70% хворих можна досягти, наприклад, хіміотерапією за схемою CODOX-M при лімфомі низького ступеня злоякісності або чергуванням хіміотерапії за схемою CODOX-M і IVAC при лімфомі високого ступеня злоякісності.

лімфобластний лімфома

Лімфобластний лімфома проявляється лейкозом, симптомами здавлення органів середостіння збільшеною лімфоїдної тканиною, а також плевральним випотом, частіше зустрічається у дітей і зазвичай складається з Т-лімфоцитів. Лікування полягає в терміновому усуненні пухлинної компресії і попередженні синдрому розпаду пухлини. Інтенсивна хіміотерапія за схемами, що застосовуються при гострому лімфолейкозі, в поєднанні з лікуванням метастазів в ЦНС поліпшила прогноз у дітей, однак у дорослих результати поки незадовільні.

До несприятливих прогностичним факторів відносять залучення в процес кісткового мозку, підвищення активності ЛДГ більше 300 МО / л, вік старше 30 років і відстрочений відповідь на терапію. Аутогенне або алогенна трансплантація стовбурових клітин може підвищити виживаність хворих з несприятливим прогнозом.

Дифузна В-крупноклеточная лімфома

Ця пухлина, найбільш часта з НХЛ високого ступеня злоякісності, проявляється ураженням лімфатичних вузлів або екстранодальна ураженнями. Променева терапія або більш часто застосовується нетривала хіміотерапія за схемою CHOP з подальшим опроміненням ураженої групи лімфатичних вузлів дозволяє досягти стійкої ремісії у 90% хворих в стадії IA. У більш розгорнутих стадіях захворювання в якості стандартної прийнята хіміотерапія за схемою R-CHOP. Доцільність цієї терапії показана в дослідженні GELA, в якому 3-річна безрецидивної і загальна виживаність хворих старше 60 років отримали 8 курсів R-CHOP, склала 53% і 62%, а хворих, які мали лише CHOP, - 35% і 51%. У Великобританії Національний інститут підвищення якості медичної допомоги (NICE) дозволив застосування схеми R-CHOP як хіміотерапії першої лінії при дифузійної В-крупноклеточной лімфомі. У Німеччині при лікуванні за схемою CHOP, яка підкріплюється введенням кожні 14 днів ГКСФ, відзначені велика частота досягнення повної ремісії (77% і 63,2% відповідно) і більш тривалий період до відновлення прогресії пухлини при введенні ГКСФ кожен 21-й день порівняно з схемою CHOP в чистому вигляді.

Рецидивна дифузна В-крупноклеточная лімфома

Подальше лікування хворих з рецидивами дифузійної В-крупноклеточной лімфоми включає високодозну хіміотерапію з подальшою аутотрансплантацией стовбурових клітин. Така тактика прийнята за стандарт, якщо немає до неї протидії показань Однак результати метааналізу не виявили переваг високодозової хіміотерапії з аутотрансплантацией стовбурових клітин при першій ремісії до лімфоми.

Прогноз при дифузійної В-клітинної лімфоми

Відповідно до міжнародного прогностичним показником виділяють прогностичні групи з урахуванням віку, стадії захворювання, кількості уражених груп лімфатичних вузлів, активності ЛДГ і функціональної активності Показник, відповідний 0 або 1 балу, відповідає групі низького ризику 2 балам - помірного ризику, 3 балам - помірно високого ризику і 4-5 бал лам - високого ризику. 5-річна виживаність при традиційній терапії коливається від більш 70% для групи низького ризику до 20% для групи високого ризику.

Недавні дослідження експресії генів лімфомних клітин дозволили виділити варіанти дифузійної В-клітинної лімфоми з різною біологічною активністю, що істотно поліпшило оцінку прогнозу. Прогноз при лімфомі з В-лімфоцитів гермінативного центру фолікула більш сприятливий, ніж при лімфомі з активованих В-лімфоцитів