Гематологія-Неходжкінські лімфоми

Відео: Класична лімфома Ходжкіна. Рецидив. Резистентність. Зюзгін І.С

Вчення про лімфопроліферативних захворюваннях є, мабуть, найбільшою областю гематології. Звернення до етойтеме традиційно пов`язане з труднощами, зумовленими отсутствіемклассіфікаціі базується на єдиному наскрізному ознаці. Посколькуклеткі, складові імунну систему є широко распространенниміі мають значну функціональної гетерогенністю, лімфопроліфератівниезаболеванія можуть виникати практично в будь-якому органі і іметьразлічние гістологічні риси, клінічні прояви і прогноз.

За місцем первинного виникнення лімфопроліфератівниезаболеванія можуть бути розділені на дві великі групи. Лімфопроліфератівниезаболеванія, первинно виникають в кістковому мозку обозначаютсятерміном "лейкоз" (Наприклад хронічний лімфолейкоз). Якщо опухольпервічно виникає в лімфоїдної тканини, розташованої поза костногомозга (в лімфатичних вузлах), то таке захворювання обозначаетсятерміном "лімфома". При розвитку лімфоми з лімфоїдної тканини якогось лібооргана (печінки, товстої кишки, головного мозку) до терміну "лімфома"додається вказівку органу, з лімфоїдної тканини якого даннаяопухоль відбувається (наприклад "лімфома головного мозку").

У хворих на лімфому з плином часу нерідко проісходітколонізація кісткового мозку пухлинними клітинами з первічногоочага. Для позначення таких випадків використовують термін "лімфомас лейкемізацією".

Для точної характеристики лімфопроліфератівногопроцесса (виділення самостійних нозологічних форм) іспользуетсянесколько характеристик клітинного складу (морфологічного субстрату) пухлини.

Нижче представлена одна з останніх классіфікаційлімфопроліфератівних захворювань. Класифікація заснована на морфологічних, імунофенотипових і молекулярногенетіческіх ознаках, опісиваемихдля кожного з виділених захворювань.

Представлена класифікація не є окончательнимрешеніем завдання щодо розмежування лімфопроліферативних заболеванійпоетому в ній можна зустріти термін "попередній". Він іспользуетсяобозначенія тих нозологічних форм, необхідність виділення ікрітеріі діагностики яких ще потребують додаткового уточнення.

Євро-Американська классіфікаціялімфопроліфератівних захворювань (по N.L.Harriset al., 1994).

По-клітинні пухлини.

I. Пухлини з ранніх предшественіка В-лімфоцитів:

-- лейкемія / лімфома з попередників В-лімфобластів.

II. Периферичні В-клітинні пухлини.

1. По-клітинний хронічний лімфолейкоз / пролімфоцітарнийлейкоз / лімфома з малих лімфоцитів.

2. лімфоплазмоцітарной лімфома / иммуноцитома.

3. Лімфома з мантійних клітин.

4. Лімфома з фолікулярного центру, фолікулярна

попередні цитологічні категорії:

I-- мелкоклеточная- II-- змішана дрібні і крупниеклеткі;

III-- крупноклеточная;

попередні субтипу: дифузна, преімущественномелкоклеточная.

5. В-клітинна лімфома маргінальної зони.

Екстранодальна (MALT - типу +/- моноцитоїдні В-клітини).

Попередній субтип: вузлова (+/- моноцітоідниеВ-клітини).

6. Попередній тип: Лімфома селезінки, проісходящаяіз маргінальної зони

7. Волосковоклеточний лейкоз.

8. Плазмоцитома / плазмоклеточная мієлома.

9. Дифузна лімфома з великих В-клітин.

субтип: переважно медіастенальная (тімусовая)

В-клітинна лімфома;

10. Лімфома Беркітта.

11. Попередній тип: В-клітинна лімфома високойстепені злоякісності, Беркітта-подібна.

Т-клітинні пухлини і пухлини з натуральних кілерів.

I. Пухлина з ранніх попередників Т-клітин:

-- лейкемія / лімфома з попередників Т-лімфобластів

II. Периферичні Т-клітинні пухлини і пухлини ізнатуральних кілерів (НК-клітинні).

1. Т-клітинний хронічний лімфолейкоз / пролімфоцітарнийлейкоз.

2. Лейкоз з великих гранулярних лімфоцитів.

-- Т-клітинний тип;

-- НК-клітинний тип;

3. Грибоподібний мікоз / синдром Сезарі.

4. Периферична Т-клітинна лімфома, неспецифічна

попередні цитологічні категорії: з клетоксреднего розміру-змішана з середніх і великих клітин;

крупноклеточная- з лімфоепітеліоідних клітин;

Попередній субтип: гепатоспленіческая гамма, дельта

Т-клеточнаялімфома.

Попередній субтип: субкутаніальная паннікулярная

Т-клітинна лімфома.

5. Ангіоіммунобластная Т-клітинна лімфома.

6. ангіоцентрічние лімфома.

7. Інтестинальна Т-клітинна лімфома (+/- связаннаяс ентеропатію).

8. Т-клітинна лейкемія / лімфома дорослих.

9. Анапластична крупноклеточная лімфома, CD30 +, Т- і нуль-клітинного типів.

10. Попередній тип: анапластична крупноклеточнаялімфома, Ходжкин-подібна.

Хвороба Ходжкіна (лімфогранулематоз).

I. Лімфоїдне переважання.

II. Нодулярний склероз.

III. Змішаноклітинний варіант.

VI. Лімфоїдневиснаження.

V. Попередній тип: лимфоидно багатий классіческійваріант хвороби Ходжкіна.

Відео: Терапія агресивних В-клітинних лімфом. Алексєєв С.М

Представлена таблиця наочно ілюструє сложностьсозданія загальноприйнятної класифікації лімфопроліферативних заболеваній.Для спрощення розуміння матеріалу відзначимо, що основними группамілімфопроліфератівних захворювань є:

-- По-клітинні лімфопроліферативні захворювання,

-- Т-клітинні лімфопроліферативні захворювання,

-- лімфогранулематоз (хвороба Ходжкіна).

В- і Т-клітинні лімфопроліферативні захворювання (виключаючи В- і Т-клеточниелейкози) об`єднують в загальну групу позначається терміном "неходжкінскіелімфоми".

НЕХОДЖКІНСЬКІ ЛІМФОМИ.Неходжкінських лімфом (частодля позначення даної групи пухлин використовують термін "лімфоми") Є гетерогенною групою неопластичних захворювань, проісходящіхіз імунної системи. Основними моментами, що визначають клініческіечерти захворювання і прогноз, є стадія диференціювання клітин, з яких складається пухлина, і характер росту всередині вовлеченноголімфоузла (фолікулярний або дифузний). Досягнення імунології, цитогенетики та молекулярної біології дозволяють виділяти спеціфіческіесубтіпи лімфом, що розрізняються клінічним перебігом, відповіддю натерапію і прогнозом. Так в залежності від субтипу лімфоми прогнозможет варіювати від благополучного (виживаність 10 - 20 років) до вкрай несприятливого (виживаність менше 1 року).

Етіологія.

Етіологія лімфом остаетсянеізвестной. Серед етіологічних чинників традиційно рассматріваютсятакіе, загальні для всіх неопластичних захворювань, фактори какіонізірующая радіація, хімічні канцерогени, неблагопріятниеусловія навколишнього середовища. Додатково слід зупинитися Нарол вірусів, оскільки в ряді випадків розвитку лімфом прослежіваетсявираженная взаємозв`язок між впливом вірусу і опухолевимростом. Так було продемонстровано, що у дітей хворих ендеміческойафріканской лімфомою Беркітта в 95% випадків має місце інфіцірованіевірусом Епштейн - Барр.

Вірус Епштейна - Барр є ДНК вірус, вперше обнаруженнимв 1964 році у хворого з Африки, який страждає на лімфому Беркітта.Вірус Епштейна - Барр може специфічно зв`язуватися з рецепторомна поверхневій мембрані В-лімфоцитів (глікопротеїн CD-21, которийтакже є рецептором для C3b - - компонента комплементу) .Связь з вірусом діє на В-лімфоцит як початкова поліклональнаямітогенная стимуляція, почасти відповідальна за збільшення експрессіірецептора (CD-23) для В-клітинного ростового фактора. Крім того, вірусна інфекція трансформує деякі інфіковані В-клеткіделая їх здатними безперервно проліфеліровать в культурі. Вероятноіменно ці клітини здатні до злоякісної прогресії.

Вірус Епштейна - Барр є причиною інфекційного мононуклеозу, состояніяклініческі схожого з абортивною плином лімфоми. Інфекціонниймононуклеоз є наочною модель в якій індуцірованнаявірусом Епштейна - Барр проліферація В-лімфоцитів, здатних кзлокачественной прогресії, пригнічується нормальним Т-клеточнимответом.

Показано, що вірус Епштейна - Барр індукує развітіефатальной лімфоми у чоловіків походять з сімей з прослежівающімсяанамнезом недостатності імунної системи. Такі хворі імеютгенетіческій дефект зчеплений з X-хромосомою (X q24-q27). Етотгенетіческій дефект иммунорегуляции є причиною дефіцітаіммунного відповіді, спрямованого проти вірусу Епштейна - Барр.

Таким чином, незважаючи на простежується при некоторихлімфомах видиму моноетілогіческую природу пухлини, все ж прідоскональном розгляді питання звертає на себе увагу сочетаніенесколькіх причинних факторів.

Патогенез.Під дією етіологіческіхфакторов клітини імунної системи можуть піддаватися злокачественнойтрансформаціі. Лімфоїдні клітини можуть стати злокачественниміна будь-якому етапі диференціювання. При цьому вони розмножуються (проліферують) і створюють клон клітин завмерлих на певній стадії дозрівання.

У патогенезі лімфопроліферативних захворювань особливемісце відводиться ролі онкогенів у розвитку захворювання. Так длябагатьох B-клітинних пухлин характерно посилення експресії клеточногопротоонкогена c-myc. Протоонкоген c-myc має вирішальне значеніедля переходу лімфоцитів, а можливо, і інших клітин з состояніяпокоя (період G0 клітинного циклу) в наступні фази клеточногоцікла. Посилення експресії c-myc є одним з ранніх подій, пов`язаних з активацією лімфоцитів. Припинення експресії c-mycсопряжено з виходом з циклу і повернення в фазу G0.

Таким чином, неконтрольована експресія c-mycбудет перешкоджати виходу клітин з циклу і змусить їх постоянноразмножаться. Саме така ситуація спостерігається при неопластіческіхB-лімфопроліферативних захворюваннях, коли злоякісні клітини результаті реципрокною транслокации ділянок хромосом, содержащіхлокус c-myc, експресують високий рівень білка c-myc. Цей белокпредставляет собою команду для клітини здійснити розподіл. Так, наприклад, в більшості випадків вже згаданої лімфоми Беркіттаген, розташований на довгому плечі хромосоми 8 у фокусі 24 (8q24), в результаті реципрокною транслокации стає поруч з геномтяжелой ланцюга "мю", Розташованому на хромосомі 14 в локусі q32.Еті два гена з`єднуються таким чином, що їх транскрипція ідетв зворотному напрямку, і ген c-myc транскрибується з нормальнихсобственних промоторів, а не з промоторів гена мю-ланцюга. Вважають, що наслідком такої транслокації є порушення нормальнихмеханізмов придушення активності гена c-myc в результаті чегоклетка постійно отримує сигнал до поділу.

Аномалії хромосом часто зустрічаються при лімфопроліфератівнихзаболеваніях. Для більшості лімфом і лейкозів характерні поломкіхромосом, при яких можливі транслокації генів, расположеннихвблізі локусів, що кодують імуноглобуліни в B-клітинах або антігенсвязивающіерецептори в T-клітинах, але далеко не завжди в ці поломки вовлеченигени c-myc.

Втрата контролю над проліферацією, викликана нарушеніемрегуляціі експресії c-myc або іншими аналогічними последствіямітранслокацій хромосомного матеріалу, відкриває шлях до неоплазии, але сама по собі недостатня для злоякісної трансформаціі.Імеющіеся дані свідчать, що для остаточного становленіяавтономной проліферації клітин (пухлини) необхідна наявність ещекак мінімум одного випадкового несприятливої події.

Подальші патогенетичні зміни в організмі при лімфомі пов`язані з ростом і метаболізмом пухлини. Дуже часто пухлинні клітини подавляютразвітіе аналогічних нормальних клітин і викликають іммунологіческуюнедостаточность (імунодефіцитний стан). У хворих лімфомойчасто відзначається підвищена схильність до різного роду інфекціям.Кроме імунологічної недостатності у хворих можуть развіватьсяіммунние реакції, обумовлені продукцією антитіл направленнихпротів антигенів власних тканин. Прикладом цього можуть служітьслучаі розвитку імунної гемолітичної анемії або імунної тромбоцітопенііу хворих з лімфомою.

Крім того, при лімфомі можуть вироблятися антітеланаправленние проти еритроцитарних попередників в костноммозге, що призводить до практично повної загибелі цих клітин зрозвитком так званої парціальної красноклеточной аплазії.

Ураження кісткового мозку при лімфомі (лейкемізація) тягне за собою розвиток недостатності кістково кроветвореніяс розвитком цитопении периферичної крові.

Зростання пухлинних вузлів може порушувати функцію блізлежащіхорганов і викликати їх дисфункцію. Накопичення пухлинної массипріводіт до загального виснаження організму - кахексії.

Клінічна картина.Як вже було сказано, характерклініческіе прояви при лімфомі і інтенсивність вираженностіотдельних симптомів залежить головним чином від ступеня діфференціровкіклеток, складових морфологічний субстрат пухлини. Опухолісостоящіе з зрілих клітин, як правило, будуть давати менш вираженнуюклініческую симптоматику, ніж пухлини складаються з погано диференційованих (незрілих) клітин. Однак, слід завжди пам`ятати, що клініческіепроявленія при лімфомі не можуть служити підставою для виводао ступеня злоякісності пухлини. Оскільки пухлина з незрелихклеток може супроводжуватися мінімальної симптоматикою і навпаки, зрелоклеточних пухлина може супроводжуватися бурхливої клініческойкартіной.

Найбільш часто в дебюті захворювання появляетсяопухоль лімфатичного вузла або будь-який інший локалізації. Частосама пухлина не викликає ніяких суб`єктивних відчуттів у больногоі може бути виявлена при випадковому огляді. Загальна сімптоматікаскладивается зі звичайних для неоплазий слабкість, підвищена втомлюваність, зниження маси тіла. Специфічність цих симптомів мала.

Досить патогномонічними для розвитку лімфопроліфератівнойопухолі є тріада ознак, що складається зі скарг на пролівниепоти, особливо в нічні години, невмотивований свербіж шкіри і плохуюпереносімость укусів комах. У ряді випадків появленіеодного або декількох симптомів з вказаною тріади може на нескольколет випереджати розвиток самої пухлини.

Нерідко у хворих з лімфомою відзначаються серьезниеіммунологіческіе розлади, такі як імунна гемолітіческаяанемія, імунна тромбоцитопенія, вовчакоподібний синдром.

Імунологічна недостаточноть у хворих лімфомаміоткривает ворота для приєднання бактеріальних і вірусних інфекцій.Бактеріальние агенти найчастіше викликають розвиток гострої пневмонііілі інфекції сечовивідних шляхів. Серед вірусних інфекцій на первомместе стоять інфекції, викликані вірусами герпесу.

Картина периферичної крові зазвичай має мінімальниеотклоненія від нормальної. При відсутності імунного разрушеніяклеток, показники червоної крові зазвичай не змінені. Це положеніесправедліво і для рівня тромбоцитів. У ряді випадків може іметьместо помірний лейкоцитоз за рахунок збільшення кількості зрелихлімфоцітов. Часто у хворих на лімфому спостерігається еозинофілія.

При дослідженні препаратів кісткового мозку обичноопределяется нормальний клітинний склад, іноді може мати местоумеренное (близько 20%) збільшення кількості зрілих лімфоцітов.Прі поширенні пухлини на кістковий мозок (лейкемізація) в аспіратеопределяются клітини морфологічно схожі з клітинами первічногоочага лімфоми.

Колонізація кісткового мозку пухлинними клеткамібудет неминуче приводити до скорочення плацдарму для нормальногогемопоеза. Наслідком недостатності кістково кроветвореніяявляется розвиток цитопенії периферичної крові.

Діагностика.

Діагноз лімфоми основиваетсяна дослідженні морфологічного субстрату пухлини. Зазвичай ісходнойточкой діагностичного пошуку є виявлення немотівірованногоувеліченія лімфатичних вузлів.

Збільшення лімфатичного вузла без видимих прічіндо розміру більше 1 см і існування такого увеліченногоузла більше 1 місяця є підставою для виконання біопсіілімфоузла.

За поширеністю уражених лімфатіческіхузлов визначають стадію захворювання. При збільшенні однієї группилімфатіческіх вузлів, встановлюю I стадії захворювання, увеліченіедвух і більш груп лімфовузлів по одну сторону діафрагми - IIстадія. Збільшення двох і більше груп лімфовузлів по різні сторониот діафрагми - III стадія. Поразка внутрішніх органів - IVстадія. Ряд авторів виділяє V стадію лімфоми - при пораженіікостного мозку пухлинними клітинами. Синонім, часто іспользуемийдля позначення цієї стадії захворювання - "лімфома з лейкемізацією".

Як вже говорилося, лімфоїдні клітини можуть стати злоякісними на любометапе диференціювання. При цьому вони проліферують і створюють клонклеток, завмерлих на певній стадії дозрівання. Опухолевиеклеткі несуть маркери нормальних лімфоцитів, типові для тієї стадії, на якій припинилося подальше дозрівання. З введенням в практікумоноклональних антитіл з`явилася можливість классіфіціроватьлімфоідние злоякісні новоутворення виходячи з іммунологіческогофенотіпа пухлинних клітин.

Вже близько 15 років для діагностики лімфопроліфератівнихопухолей використовується молекулярногенетіческіх метод ісследованіяперестройкі (реаранжіровкі) генів.

Перебудова генів імуноглобулінів є невід`ємними унікальним етапом у розвитку В-лімфоцитів і не спостерігається ні в яких інших клітинах. Виявлення реаранжіровкі генів іммуноглобуліновс допомогою молекулярногенетіческіх методів дослідження позволяетдостоверно встановити приналежність пухлинних клітин до В-клітинам.

Виявлення певних послідовностей в реаранжіровкегенов імуноглобулінів дозволяє розмежувати різні варіанти-клітинних неоплазм.

Реаранжіровка генів, що кодують рецептори Т-лімфоцітовявляется унікальну властивість, що відрізняє Т-лімфоцити від всіхінших клітин. Це властивість також використовується для діагностікілімфопроліфератівних пухлин Т-клітинного походження.

Таким чином, сучасна діагностика лімфом представляеткомплексний процес, що поєднує відразу кілька методів ісследованія.Только такий підхід може забезпечити точну верифікацію діагнозаявляющего основою вибору максимально ефективного лікування длябольного.

На жаль, відомі труднощі, Викорис нашій країні, не дозволяють вітчизняної гематологической наукепоступательно рухатися вперед. Якщо за рівнем знань (получаемихіз зарубіжних журналів) і розуміння проблеми (вітчизняна гематологіческаяшкола, заснована І.А.Кассірскім, тривалий час не знала себеравних) наші вчені і практичні лікарі не поступаються своїми западнимколлегам, а часто і перевершують їх, то в практичному воплощеніісовременних знань ми безнадійно застрягли на рівні середини 80-х років.

На сьогоднішній день більшість гематологіческіхцентров можуть проводити лише спрощений варіант діагностики неходжкінскіхлімфом підрозділяючи їх за ступенем злоякісності:

1. Лімфоми складаються з незрілих клітин (лімфобластів) - лімфома високого ступеня злоякісності.

2. Лімфоми складаються з клітин проміжної зрілості (пролімфоцітов) - лімфома проміжного ступеня злоякісності.

3. Лімфоми складаються з зрілих клітин (лімфоцитів) - лімфома низького ступеня злоякісності.

Лікування.

Сучасна терапія лімфом грунтується на точнойверіфікаціі підваріанти пухлини. Спрощена діагностика лімфом, що не дозволяє поставити точний діагноз і формує лише "груповий"діагноз (наприклад "лімфома високого ступеня злоякісності"), Істотно погіршує можливість надання допомоги хворому.

У зависимостиот нозологического діагнозу і стадії захворювання лікування лімфомстроітся на використанні програм поліхіміотерапії і лучевойтерапіі. Як цитостатических агентів найчастіше іспользуютсяціклофосфан, рубомицин, вінкристин, преднізолон (програма CHOP) і деякі інші препарати.

При відсутності лейкемізації захворювання імеетсяхорошая можливість проведення інтенсивної хіміотерапії з последующейтрансплантаціей аутологичного кісткового мозку, заготовленого ухворого до проведення інтенсивного лікування. Крім аутотрансплантации, при наявності відповідних умов, для лікування лімфом пріменяетсяаллогенная трансплантація кісткового мозку.

Сучасне лікування лімфом, ґрунтується на точномморфологіческом діагнозі, що дозволяє продовжувати і зберігати жізньбольним, вимагає злагодженої роботи багатьох фахівців, прівлеченіянаукоемкіх і ресурсномістких технологій і, безумовно, залежить отекономіческой політики держави в галузі охорони здоров`я.

Поділитися в соц мережах: