Untitled document

нефробластома

Нефробластома (пухлина Вільмса) являетсяодним з найчастіших злоякісних новоутворень дитячого віку.

Пухлина Вільмса (ОВ) становитьприблизно 20-25% усіх злоякісних новоутворень у дітей. ОВ обнаружіваютя дітей різного віку, проте частіше - від 2 до 5 років. Частота виявлення Овні залежить від статі дитини. Також не відзначені відмінності в частоті поразки правойі лівої нирок. У 4-5% випадків ОВ є двосторонньою. У 1-2% дітей з ОВ обнаружіваютотягощенную спадковість по цьому захворюванню. Якщо у одного з родітелейбила одностороння ОВ, то ризик розвитку ОВ у дітей становить близько 2%. Прімернотакая ж ймовірність у їх братів і сестер.

Дуже рідко ОВ зустрічається у дорослих: 0,9% всіх пацієнтів з пухлиною нирки.

Етіологія

В останні роки досягнуто значітельниеуспехі у вивченні причин розвитку ОВ. Встановлено, що ОВ пов`язана з нарушеніемембріогенеза нирки. Ключова роль а патогенезі ОВ відведена генетичних порушень.

За розвиток ОВ відповідальні нарушеніяи декількох генах - WT1, WT2 і WT3. Першим з них був ідентифікований в 1989р ген WT1. Він локалізований на хромосомі 11р13 і відповідає за освіту спеціфіческіхбелков, що беруть участь в регуляції розвитку первинного нефрона. У нормі продуктигена WT1 виступають в якості регулятора розвитку нирки і супрессора опухолевогороста.

Крім гена WT1 на хромосомі 11р13бил ідентифікований ген WT2, а на хромосомі 16q - ген WT3. Припускають нарушенія1р, 7р, 17р, 19q.

Крім виявлених порушень в определеннихгенах, в останні роки важлива роль у розвитку ОВ відводиться дисрегуляции фетальнихмітогенов, зокрема, підвищення експресії гена інсуліноподібного факторароста 2. Ненормальна активація цього фактора була виявлена в половині ісследованнихобразцов ОВ.

Роль генетичних факторів у развітііОВ підтверджує також її часте поєднання з вадами розвитку інших органова систем. Встановлено, що мутації в гені WT1 можуть призвести не тільки до ОВ, але такжепроявляются різними аномаліями сечостатевих органів, анірідія (врожденнимотсутствіем райдужки), вродженої гемігіпертрофіей, синдромом Беквітта-Відеманна.Прі зазначених аномаліях рекомендують проводити скринінгове ультразвукове ісследованіепочек кожні 3 міс. до досягнення 7-річного віку.

Класифікація

Найбільше клінічне значеннямають класифікації ОВ по стадіях захворювання і гістологічною структурою.

Класифікація ОВ за стадіями захворювання.

Стадія I - пухлина не распространяетсяза межі нирки. Капсула нирки інтактна. Судини ниркового синуса інтактни.Метастазов немає.

Стадія II - пухлина распространяетсяза межі нирки, але залишається рухомий, можливість повного видалення опухолісохранена. Можуть бути:

1. Проростання пухлини сквозькапсулу нирки в околопочечную клітковину або незначна інвазія пухлини ренальний синус.

2. Інфільтрація або опухолевиетромби в ниркових судинах.

Стадія III - Крім ознак стадііII можуть бути:

1. Метастази в лімфатичних узлахворота нирки, паракавальні або парааортальних лімфатичних вузлах.

2. Дифузія перитонеальная діссемінаціяопухолі.

Стадія IV - Визначається налічіемотдаленних метастазів в легенях, печінці, кістках, мозку.

Стадія V - Пухлина вражає обидві нирки (двостороння пухлина).

Гістологічна класифікація ОВПО сукупності гістологічних ознак розділяє ОВ на мають благопріятнийі несприятливий прогноз. Відповідно виділяють ОВ зі сприятливою гістологією (БГ) і ОВ з несприятливою гістологією (НБГ). Такий поділ грунтується на чувствітельностіопухолевих клітин до проведеної терапії.

Виділено дві характерні конфігурацііНБГ.

Анапластична, характерізующаясякрайне вираженим клітинним поліморфізмом і атипией фокального або діффузногохарактера.

Саркоматозние, до якої относятсясветлоклеточная саркома нирки і злоякісна рабдоідная пухлина нирки. Іногдасаркоматозние пухлини виділяють не як варіанти ОВ, а як самостійні форминовообразованій.

Точний діагноз ОВ повинен включатькак стадію пухлинного процесу, так і гістологічну характеристику новообразованія.Напрімер, діагноз може бути наступним: ОВ, стадія II, сприятлива гістологіяілі стадія II, несприятлива гістологія.

симптоматика

Клінічна картина ОВ залежить отстадіі захворювання, наявності метастазів і віку пацієнта.

На ранніх стадіях захворювання клініческіепроявленія пухлини мізерні і найчастіше виражаються в слабкості, нездужанні, схудненні, зниженні апетиту, періодичному Субфебрилітет, помірної анемії, підвищенні ШОЕ.

На пізніх стадіях ОВ найбільш спеціфіческімпрізнаком є пальпируемое об`ємне утворення в животі. Іноді воно виявляетсяматерью або лікарем при звичайному огляді дитини, яка не пред`являє ніяких жалоби добре себе почуває. При пальпації пухлина найчастіше щільна і гладка, рідше горбиста. Пухлина може фіксуватися до оточуючих структурам і не смещатьсяпрі пальпації.

Болі не характерні для ОВ, отмечаютсяобично у дітей з великою пухлиною. Причиною болю служать або тиск на окружающіеоргани, або проростання пухлини в діафрагму, печінку або забрюшинную клітковину.

Гематурія не є частим сімптомомОВ. Макрогематурия має місце приблизно у 10-12% дітей з ОВ. Мікрогематуріянаблюдается дещо частіше.

Помірне підвищення артеріального тиску отмечаліу 60% хворих. При цьому систолічний тиск зазвичай знаходиться в межах 110-140мм рт ст, а дістоліческой - 90-100 мм рт ст.

Метастазування ОВ відбувається гематогенним лімфогенним шляхом. Найбільш часта локалізація метастазів - легені, затемпечень, головний мозок, кістки, протилежна нирка.

діагностика

При підозрі на ОВ необходімопровесті комплексне обстеження, використовуючи рентгенологічні, радіоізотопні, ультразвукові та інші методи.

Екскреторна урографія являетсяспеціфічним для виявлення ОВ методом, але не завжди досить інформативна прідіфференціальной діагностиці об`ємних утворень, що виходять з нирки, від внепочечних, наприклад, нейробластоми надниркової залози, ОВ невеликих розмірів.

УЗД нирки дозволяє виявити об`емноетканевое освіту в нирці, провести диференціальну діагностику з кістозниміобразованьямі.

Комп`ютерна томографія брюшнойполості і заочеревинного простору є одним з найбільш точних методів виявленіяОВ, оцінки стану регіонарних лімфатичних вузлів і навколишніх органів ітканей.

Ниркова артеріографія іспользуетсяпрі неможливості підтвердити ОВ іншими методами.

Рентгенограми грудної клітини ічерепа виконують для виявлення метастазів в легенях і в кістках черепа.

Венокаваграфія використовується длявиявленія проростання пухлини в нижню порожнисту вену і визначення положення ніжнейполой вени щодо пухлини.

Радіоізотопне сканування скелетапріменяется для виявлення метастазів ОВ в кістках.

Для виявлення метастазів в печенііспользуют ультразвукове дослідження і радіоізотопне сканування печінки.

Одним з напрямків підвищення еффектівностіранней діагностики ОВ є пошук специфічних маркерів цієї пухлини. Наіболееперспектівним представляється визначення тканинного поліпептид-спеціфіческогоантігена (ТПСА), що є сироватковим маркером пухлинної активності. Убольних з ОВ його рівень достовірно підвищений в порівнянні з пацієнтами з доброкачественниміновообразованіямі нирок і здоровими. Зміст ТПСА в сироватці хворих з ОВсніжается в процесі лікування.

Вельми перспективним і представляющімне тільки теоретичний інтерес є використання генетичних прогностіческіхмаркеров ОВ - 1р, 16q, р53.

Диференціальну діагностику ОВнеобходімо проводити з простою кістою нирки, гідронефрозом, полікістозом, тромбозомпочечной вени. Найбільші труднощі в доопераційному періоді представляє діфференціальнаядіагностіка ОВ з іншими новоутвореннями нирки, такими як доброкачественниефетальная мезодермальная лемент і ангіоміоліпома, злоякісна аденокарцинома.

лікування

Вибір тактики лікування ОВ заснована оцінці стадії захворювання, особливостей гістологічної будови пухлини, молекулярних маркерів і віку дитини.

Основними принципами лікування з ОВявляются застосування комплексного лікування (хірургічне, хіміо- і радіотерапія), використання при НБГ більш агресивного лікування, залежність інтенсівностітерапіі від віку дитини.

Хірургічне лікування є основнимметодом лікування хворих з ОВ. При односторонній пухлини операцією вибору служіттрансперітонеальная нефректомія, при двосторонній - двостороння резекція впределах здорових тканин під контролем гістологічного дослідження. Налічіеотдаленних метастазів не є протипоказанням до видалення первинного очагаОВ.

Радіотерапія використовується як дополненіек хірургічного методу лікування як в передопераційному, так і послеопераціонномперіодах. ОВ є відносно радіочутливих пухлиною.

Післяопераційна радіотерапія проводітсяв післяопераційному періоді у всіх хворих ОВ на стадіях II, III і IV, а такжедетям зі стадією I старше 2 років. Дози радіотерапії в великій мірі залежитьвід віку дитини.

Хіміотерапія є важливим компонентомкомбінірованного лікування хворих з ОВ і використовується на всіх стадіях хвороби.

Основні труднощі при проведенііхіміотерапіі пов`язані з дотриманням балансу між досягненням високої еффектівностілеченія і його переносимість дитиною, особливо раннього віку або новорожденним.Дози хіміопрепаратів дітям у віці до 12 місяців повинні бути зменшені на50% в порівнянні зі звичайними.

Лікувальні заходи при ОВ в зависимостиот стадії і віку хворого.

стадія

сприятлива гістологія

несприятлива гістологія

стадія I

1. Вік менше 24 міс. або массаопухолі менш 550г тільки нефректомії. Потім протягом 2 років кожні 3 міс. обстеження: рентгенографія грудної клітки, УЗД черевної порожнини та заочеревинного простору.

2. Вік більше 24 міс. або массаопухолі понад 550 г: нефректомія, потім хіміотерапія протягом 18 тижнів - вінкристин пульс-терапія дактіноміціном.

Фокальна або дифузна анаплазія.Нефректомія, хіміотерапія протягом 18 тижнів - вінкристин і пульс-терапія дактіноміціном.

Світлоклітинний саркома нирки. Нефректомія, потім радіотерапія, хіміотерапія протягом 24 тижнів - вінкристин, доксорубіцин, етопозид, циклофосфамід, месна.

Рабдоідная пухлина нирки. Нефректомія, потім радіотерапія, хіміотерапія протягом 24 тижнів - карбоплатин, етопозид, месна, циклофосфамід.

стадія II

Нефректомія, хіміотерапія в теченіе18 тижнів - вінкристин і пульс-терапія дактіноміціном.

Фокальна анаплазія. Нефректомія, потім радіотерапія, хіміотерапія протягом 24 тижнів - вінкристин. Дифузна анаплазіяНефректомія, потім радіотерапія, хіміотерапія протягом 24 тижнів - вінкристин, доксорубіцин, етопозид, циклофосфамід, месна. Світлоклітинний саркома почкі.Нефректомія, потім радіотерапія, хіміотерапія протягом 24 тижнів - вінкристин, доксорубіцин, етопозид, циклофосфамід, месна. Рабдоідная пухлина нирки. Нефректомія, потім радіотерапія, хіміотерапія протягом 24 тижнів - карбоплатин, етопозид, циклофосфамід, месна.

стадія III

Нефректомія, потім радіотерапія, хіміотерапія протягом 24 тижнів - вінкристин, доксорубіцин, пульс-терапія дактіноміціном.

Фокальна анаплазія. Нефректомія, потім радіотерапія, хіміотерапія протягом 24 тижнів - вінкристин, доксорубіцин, пульс-терапія дактіноміціном. Дифузна анаплазія. Нефректомія, потім радіотерапія, хіміотерапія протягом 24 тижнів - вінкристин, доксорубіцин, етопозид, циклофосфамід, месна. Світлоклітинний саркома нирки. Нефректомія, потім радіотерапія, хіміотерапіяв протягом 24 тижнів - вінкристин, доксорубіцин, етопозид, циклофосфамід, месна.Рабдоідная пухлина нирки. Нефректомія, потім радіотерапія, хіміотерапія в теченіе24 тижнів - карбоплатин, етопозид, циклофосфамід, месна.

стадія IV

Нефректомія, потім радіотерапія (вт. Ч. Локальна радіотерапія при наявності віддалених метастазів), хіміотерапіяв протягом 24 тижнів - вінкристин, доксорубіцин, пульс-терапія дактіноміціном.

Фокальна анаплазія. Нефректомія, потім радіотерапія (в т.ч. локальна радіотерапія при наявності віддалених метастазів), хіміотерапія протягом 24 тижнів - вінкристин, доксорубіцин, пульс-терапія дактіноміціном.Діффузная анаплазія. Нефректомія, потім радіотерапія (в т.ч. локальна радіотерапіяпрі наявності віддалених метастазів), хіміотерапія протягом 24 тижнів - вінкристин, доксорубіцин, етопозид, циклофосфамід, месна. Світлоклітинний саркома почкі.Нефректомія, потім радіотерапія (в т.ч. локальна радіотерапія при наявності отдаленнихметастазов), хіміотерапія протягом 24 тижнів - вінкристин, доксорубіцин, етопозид, циклофосфамід, месна. Рабдоідная пухлина нирки. Нефректомія, потім радіотерапія, хіміотерапія протягом 24 тижнів - вінкристин, карбоплатин, етопозид, циклофосфамід, месна.

При великих розмірах пухлини іліпросто значному її проростанні в нижню порожнисту вену на стадіях III - IV рекомендуетсяпредопераціонная хіміотерапія винкристином і дактіноміціном, а якщо в теченіі2 тижнів не відбулося зменшення розмірів пухлини, то проводиться радіотерапія.Нефректомію рекомендують виконувати не пізніше 6 тижнів від початку предопераціоннойтерапіі. Післяопераційна терапія не відрізняється від такої для соответствующейстадіі хвороби.

Ще 10 - 12 років тому лікування детейс двосторонніми ОВ (стадія V) починали Нефректомія на стороні найбільшого пораженіяс подальшої резекцією протилежної нирки. Однак через велику вероятностіразвітія ниркової недостатності лікувальна тактика була переглянута. Современнаястратегія лікування двосторонніх ОВ націлена на максимально можливе сохраненіетканей нирки. У зв`язку з цим рекомендована наступна тактика ведення хворих сдвустороннімі ОВ: проводиться билатеральная біопсія пухлини і паракавальнихлімфатіческіх вузлів для встановлення стадії пухлинного процесу і гістологіческогостроенія, потім проводиться передопераційна хіміотерапія трьома препаратами (винкристином, дактіноміціном і доксорубіцином), після чого проводиться одномоментна двусторонняярезекція нирки з видаленням пухлини з максимально можливим збереженням почечнойткані. Інтенсивність післяопераційної хіміотерапії і радіотерапії залежить відступеня ефективності початкової хіміотерапії, при цьому більш агресивні режімтерапіі призначають хворим з несприятливою гістологією пухлини, яка обнаружіваетсяпрімерно у 10% хворих з двосторонньою ОВ.

Хворим з рецидивами ОВ проводятагрессівную хіміотерапію, хірургічне лікування і радіотерапію.

Одним з можливих підходів до леченіюбольних з рецидивами ОВ є використання великих доз хіміопрепаратів іпрімененіе комбінацій нових лікарських засобів. Показана ефективність комбінаціііфосфаміда, месни і етопозиду, цисплатину і етопозиду. Призначення вкрай агрессівнойхіміотерапіі призводить до гематологічним побічних ефектів, у зв`язку з чим такімбольним виконують аутотрансплантацию кісткового мозку.

Прогноз у хворих з ОВ залежить відбагатьох факторів, але основне значення мають інтенсивність проведеного лікування, стадії захворювання та гістологічна характеристика пухлини.

За сприятливої гістології ові проведенні адекватного лікування 4-річна безрецидивної виживаність достаточновисока і становить приблизно 90%.

Ризик виникнення рецидивів ОВпосле проведеного лікування - 14 - 20%. Дворічна виживаність у хворих з рецідіваміОВ не перевищує 43%.