Офтальмологія-Ендокринна офтальмопатія з позицій офтальмолога і ендокринолога

ерші відомості про ендокринній екзофтальмі з`явилися в 1776 р, коли Грейвс описав випадок захворювання щитовидної залози, що супроводжувався випинанням очі. офтальмопатія як самостійне захворювання була описана через 50 років у жінки при гіпертиреозі. Більш детально ендокринну офтальмопатія почали вивчати в кінці 40-х років ХХ століття. І тоді з`ясувалося, що хворі, які страждають захворюванням щитовидної залози з залученням органу зору, зустрічаються досить часто. У медичній літературі впродовж всіх цих років триває дискусія про причини випинання очі, висловлюються судження про те, які тканини в орбіті страждають в першу чергу. Суперечки породили безліч назв даної патології: офтальмопатія Грейвса, тиреотропний екзофтальм, тиреотоксический екзофтальм, ендокринний екзофтальм, набряклий екзофтальм, злоякісний екзофтальм, нейродистрофічий екзофтальм, інфільтративна офтальмопатія, екзофтальміческій офтальмопатія, тиреоидная офтальмопатія, еутиреоїдний офтальмопатія, дістіреоідная офтальмопатія, ендокринна офтальмопатія. Безліч синонімів, які використовуються в літературі до останнього часу, свідчить про відсутність цілісної концепції етіології та патогенезу цього вкрай важкого захворювання. Ми зупинилися на терміні "Ендокринна офтальмопатія" (ЕОП), подальші спостереження підтвердили правильність такого вибору [1].

В основі патологічного процесу ЕОП лежить ураження м`яких тканин орбіти на тлі порушеної функції щитовидної залози. Характер і ступінь ураження щитовидної залози при цьому можуть бути різними.

При тривалому спостереженні за 925 хворими з ЕОП у віці від 14 до 77 років (середній вік 42 роки) дисфункція щитовидної залози була виявлена у 81,5% хворих, з них у 73,4% - гіперфункція, у 8,1% - гіпофункція . У 18,5% хворих на тлі вираженої картини ЕОП ендокринологи констатували еутиреоїдного стан. Однак добре відомо, що очні симптоми можуть з`явитися як до клінічних проявів гіпертиреозу, так і через 15 і навіть 20 років після його виникнення. І дійсно, близько 78% наших хворих до моменту звернення до офтальмолога тривалий час отримували медикаментозне лікування з приводу гіпертиреозу. У той же час офтальмологів відомі випадки появи ЕОП у хворих, які перенесли операцію на щитовидній залозі. Найчастіше це відбувається у випадках тотального видалення щитовидної залози. Зважаючи на відсутність тимчасової кореляції між появою симптомів ЕОП і ознак дисфункції щитовидної залози, що з`явився в останні роки термін "еутиреоїдний хвороба Грейвса" [2], ймовірно, буде переглянутий.

патогенез

Протягом багатьох років дискутується питання про те, що є об`єктом первинної атаки патологічного процесу в орбіті: її клітковина або екстраокулярних м`язи. Питання про первинну мішені імунної відповіді до цього часу не вирішено. Більшість дослідників вважають, що ретробульбарна клітковина є первісною антигенної мішенню при ЕОП [3, 4]. Саме на перімізіальних фибробластах, ендотелії судин жирової тканини, а не на екстраокулярних міоцитах була виявлена експресія маркерів ЕОП (теплошокових протеїнів 72 кД, HLA-DR-антигенів, міжклітинних молекул адгезії ICAM-1, молекул ендотеліальної адгезії лімфоцитів). Освіта адгезіруют молекул, експресія HLA-DR призводять до інфільтрації ретробульбарних тканин імуноцитів та запуску імунних реакцій [2, 4].

Причини виборчого ураження м`яких тканин орбіти, можливо, криються в наступному. Не виключено, що фібробласти орбіти мають власні антигенні детермінанти, які і розпізнає імунна система [5, 6]. Передбачається, що фібробласти орбіти (преадіпоціти), на відміну від фібробластів інших локалізацій, здатні до диференціювання в адипоцити in vitro [3, 7].

Ендокринна офтальмопатія - аутоімунне захворювання, що виявляється патологічними змінами в м`яких тканинах орбіти з вторинним залученням очі. В даний час існують дві теорії патогенезу ЕОП.

Згідно з однією з них, в якості можливого механізму розглядають перехресне реагування антитіл до щитовидній залозі з тканинами орбіти, найбільш часто зустрічається при дифузному токсичному зобі (ДТЗ). На це вказує часте поєднання (в 70% випадків) ЕОП і ДТЗ [8] і часте одночасне їх розвиток, зменшення вираженості очних симптомів при досягненні еутиреозу. У хворих з ДТЗ і ЕОП відзначається високий титр антитіл до рецептора тиреотропного гормону (ТТГ), який знижується на тлі тиреостатичними терапії [3, 9].

На думку інших авторів, ЕОП - самостійне аутоімунне захворювання з переважним ураженням ретробульбарних тканин. В 5-10% випадків при ЕОП не виявляється дисфункції щитовидної залози [10]. При ЕОП виявляються антитіла до мембран окорухових м`язів (з мовляв. Масою 35 і 64 КД антитіла, що стимулюють ріст міобластів) [11, 12], фібробластів і орбітальної клітковині. Причому антитіла до окоруховим м`язам виявляються не у всіх хворих, в той час як антитіла до орбітальної клітковині можна вважати маркером ЕОП [3, 13]. На рис.1 представлений патогенез ЕОП [13, 14]. Під дією пускових механізмів, можливо, вірусної або бактеріальної інфекції (ретровіруси, Yersenia enterocolitica), Токсинів, куріння, радіації, стресу у генетично схильних осіб в м`яких тканинах орбіти експресуються аутоантигени. При ЕОП є антігенспеціфіческую дефект Т-супресорів. Це робить можливим виживання і розмноження клонів Т-хелперів, спрямованих проти аутоантигенов щитовидної залози і м`яких тканин орбіти. У відповідь на появу аутоантигенов Т-лімфоцити і макрофаги, інфільтруючи тканини орбіти, вивільняють цитокіни.

Цитокіни індукують утворення молекул основного комплексу гістосумісності II класу, теплошокових протеїнів і адгезивних молекул. Цитокіни стимулюють проліферацію ретробульбарних фібробластів, вироблення колагену і гликозаминогликанов (ГАГ). ГАГ з білками утворюють протеоглікани, здатні зв`язувати воду і викликати набряк м`яких тканин орбіти.

При гіпертиреозі дефект імунологічного контролю посилюється: при декомпенсованому ДТЗ зменшується кількість Т-супресорів. При ДТЗ знижується також активність природних кілерів, що призводить до синтезу аутоантитіл В-клітинами і запуску аутоімунних реакцій.

Розвиток ЕОП при гіпотиреозі можна пояснити наступним чином. У нормі трийодтиронін (Т₃) Пригнічує синтез ГАГ. При гіпотиреозі в зв`язку з дефіцитом Т₃ інгібуючий ефект зменшується. Крім того, високий рівень ТТГ призводить до збільшення експресії HLA-DR на тиреоцитах, що підсилює патологічний процес в орбітах [14].

клінічна картина

Клінічні спостереження за хворими з ЕОП дозволяють виділити три самостійних форми захворювань: тіреотоксіческій екзофтальм, набряклий екзофтальм і ендокринну міопатію. В ході розвитку патологічного процесу тіреотоксіческій екзофтальм може перейти в набряклий екзофтальм, який може завершитися картиною ендокринної міопатії. При останніх двох формах морфологічно в екстраокулярних м`язах і орбітальної клітковині на початку процесу спостерігають інтенсивну клітинну інфільтрацію, на зміну якій приходить стадія фіброзу.

Тіреотоксіческій екзофтальм

Тіреотоксіческій екзофтальм зустрічається завжди на тлі тиреотоксикозу, частіше у жінок. Може бути одностороннім. Супроводжується тремором рук, тахікардією, зниженням маси тіла, порушенням сну. Хворі скаржаться на дратівливість, постійне відчуття жару.

Очна щілина у таких хворих розкриті, хоча екзофтальм при цьому немає, або він не перевищує 2 мм (рис. 2). Збільшення очної щілини відбувається за рахунок ретракції верхньої повіки (м`яз Мюллера - середній пучок леватора верхньої повіки знаходиться в стані спазму). При тиреотоксическом екзофтальмі хворі рідко блимають, характерний пильний погляд. Можуть бути виявлені і інші мікросимптоми: симптом Грефе (при погляді донизу з`являється відставання верхньої повіки і оголюється смужка склери над верхнім лімбом), ніжний тремор повік при їх змиканні, але повіки змикаються повністю. Обсяг рухів екстраокулярних м`язів не порушений, очне дно залишається нормальним, функції очі не страждають. Репозиція очі не утруднена. Використання інструментальних методів дослідження, включаючи комп`ютерну томографію і ядерно-магнітний резонанс, доводить відсутність змін в м`яких тканинах орбіти. Описані симптоми зникають на фоні медикаментозної корекції дисфункції щитовидної залози.

набряклий екзофтальм

Набряклий екзофтальм з`являється як у жінок, так і у чоловіків, виникає на тлі гіпертиреозу (частіше), гіпотиреозу або при еутиреоїдного стану. Процес, як правило, двосторонній, але поразка обох очей частіше відбувається різночасно, інтервал іноді становить кілька місяців. Початок патологічного процесу знаменується частковим интермиттирующим птозом: верхню повіку вранці кілька опускається, до вечора воно займає нормальне положення, але при цьому зберігається тремор закритих століття. Очна щілина на цій стадії закривається повністю. Надалі частковий птоз швидко переходить в стійку ретракція верхньої повіки. У механізмі ретракции беруть участь три фактори: спазм м`яза Мюллера (на першому етапі), який може бути короткочасним, а потім стає постоянним- постійний спазм м`яза Мюллера призводить до підвищення тонусу верхньої прямого м`яза і леватора- тривалий підвищений м`язовий тонус викликає виникнення контрактури в мюллерівський і верхньої прямої м`язах. У цей період розвивається стаціонарний екзофтальм. Іноді появи екзофтальм передує болісна диплопія, зазвичай з вертикальним компонентом, так як спочатку страждає нижня пряма м`яз. Описана картина являє собою компенсовану стадію процесу (рис. 3). Поява білого хемоза у зовнішнього кута очної щілини і вздовж нижньої повіки, а також виникнення незапального набряку періорбітальний тканин і внутрішньоочної гіпертензії характеризують собою стадію субкомпенсації. Морфологічно в цей період знаходять різкий набряк орбітальної клітковини, інтерстиціальний набряк і клітинну інфільтрацію екстраокулярних м`язів (лімфоцитами, плазмоцитами, огрядними клітинами, макрофагами і великою кількістю мукополісахаридів), останні виявляються різко збільшеними в 6-8, іноді в 12 разів (рис. 4) . Екзофтальм наростає досить швидко, репозиція очі стає неможливою, очна щілина не закривається повністю. У місці прикріплення екстраокулярних м`язів до склери з`являються застійно повнокровні, розширені і покручені епісклерального судини, які формують фігуру "хреста". Симптом "хреста" - патогномонічний ознака набрякового екзофтальм. Внутрішньоочний тиск залишається нормальним тільки при положенні очі прямо. При погляді догори воно підвищується на 3-6 мм рт.ст. за рахунок здавлення очі збільшеними щільними верхньої і нижньої прямими м`язами. Ця ознака типовий для ЕОП і ніколи не зустрічається при пухлинах орбіти. У міру наростання патологічного процесу ЕОП переходить в стадію декомпенсації, для якої характерно агресивне наростання клінічних симптомів: екзофтальм досягає великих ступенів, з`являється несмиканіе очної щілини за рахунок різкого набряку періорбітальний тканин і вік, очей нерухомий, виникає оптична нейропатія, яка може досить швидко перейти в атрофію зорового нерва. В результаті здавлення циліарного нервів розвивається важка кератопатія або виразка рогівки (рис. 5). Без лікування набряклий екзофтальм після закінчення 12-14 міс завершується фіброзом тканин орбіти, що супроводжується повною нерухомістю очі і різким зниженням зору (більмо рогівки або атрофія зорового нерва).

ендокринна міопатія

Ендокринна міопатія - процес двосторонній, виникає частіше у чоловіків на тлі гіпотиреозу або еутиреоїдного стану. Захворювання починається з диплопии, інтенсивність якої наростає поступово. Диплопія обумовлена різкою ротацією очі в бік, обмеженням його рухливості. Поступово розвивається екзофтальм з утрудненою репозицією (рис. 6). Інші симптоми, властиві набряковому екзофтальм, відсутні. Морфологічно у таких хворих не знаходять різкого набряку орбітальної клітковини, але є різке потовщення однієї або двох екстраокулярних м`язів, щільність яких різко підвищена. Стадія клітинної інфільтрації дуже коротка, і через 4-5 міс розвивається фіброз.

лікування

Лікування ЕОП проводиться спільно офтальмологом і ендокринологом з урахуванням ступеня тяжкості захворювання і порушення функції щитовидної залози. Неодмінною умовою успішного лікування є досягнення еутиреоїдного стану.

При гіпотиреозі необхідна замісна терапія L-тироксином під контролем ТТГ.

При гіпертиреозі показано лікування тиреостатиками (тиамазол), яке проводять тривалий час (12-18 міс) під контролем загального аналізу крові (лейкоцити, тромбоцити) і тиреоїдних гормонів. Можливо поєднання тиреостатиков з L-тироксином за принципом "блокую і заміняю".

При неефективності консервативної терапії ДТЗ показано оперативне лікування, більш краща тотальна ти реоідектомія, так як у хворих після неповного видалення щитовидної залози відзначається стійке підвищення антитіл до рецептора ТТГ, що може призводити до прогресування ЕОП. Необхідно пам`ятати, що не тільки тиреотоксикоз, але і гіпотиреоз будь-якого генезу справляє негативний вплив на перебіг ЕОП, причому погіршення стану очей спостерігається при різкому переході від одного стану до іншого. Тому після оперативного лікування ДТЗ необхідно ретельно стежити за рівнем тиреоїдних гормонів крові і проводити профілактику і адекватне лікування гіпотиреозу.

Нерідко клінічна картина ЕОП розвивається у осіб без клінічних ознак порушення функції щитовидної залози. У цих хворих при обстеженні можна виявити субклінічний гіпертиреоз (нормальні рівні тиреоїдних гормонів і знижений рівень ТТГ), субклінічний гіпотиреоз (нормальні рівні тиреоїдних гормонів і підвищений рівень ТТГ) або відсутність патологічних змін. В останньому випадку показано проведення проби з тиролиберином (200-500 мкг внутрішньовенно струменево) з визначенням рівня ТТГ початково і через 30 хв після введення. Надалі хворий спостерігається у ендокринолога, проводиться динамічний контроль тиреоїдного статусу. Лікування починають при маніфестації гіпер-або гіпотиреозу.

Лікування ЕОП казуальне, симптоматичне та відновне. Казуальну терапію кортикостероїдами призначають при субкомпенсації і декомпенсації процесу. Добова доза їх залежить від тривалості захворювання, ступеня агресивності очних симптомів і становить 40-80 мг / добу в перерахунку на преднізолон. При різкій декомпенсації процесу, коли є загроза втрати очі, призначають дексаметазон по 4 мг кожні 4-8 год протягом 3-4 діб або пульс-терапію за схемою. При давності захворювання, що не перевищує 12-14 міс, стероидную терапію можна комбінувати із зовнішнім опроміненням орбіт.

Симптоматичне лікування полягає в призначенні пацієнтові антибактеріальних крапель, штучної сльози, сонцезахисних окулярів і обов`язково очної мазі на ніч. Відновне хірургічне лікування призначають при ендокринній міопатії з метою поліпшення функцій уражених екстраокулярних м`язів [1] або при різкій ретракції верхньої повіки для відновлення його нормального положення.

література

1. Бровкін А.Ф. Хвороби орбіти. М., 1993.

2. Керівництво по медицині. Під ред. Р. Беркоу. М., 1997 1: 730-3.

3. Advances in Thyroid Eye Disease.International Satellite Symposium of 25 Annual Meeting of the Thyroid Association.Thyroid 1998- 8: 407-71.

4. Burman K.D. Eur J Endocrinol 1997- 136: 583-5.

5. Kahaly G., Forster G., Pitz S. et al. DtschMedWochenschrb 1997- 122: 27-32.

6. Kahaly G., Otto E., Forster G. et al. Exp Clin Endocrinol. Diabetes 1996- 104: 79-83.

7. Pappa A., Calder V., Ajjan R. et al. Clin Exp Immunol 1997- 109: 362-9.

8. Gracia-Naya M., Uson M., Lopez-Lopez A. Rev Neurol 1995- 23: 1059-62.

9. Bahn R.S., Dutton C.M., Natt N. et al. J Clin Endocrinol Metab 1998- 83: 998-1002.

10. Weetman A.P. Autoimmunity 1992 12: 215-22.

11. Kubota S., Gunji K., Stolarski S. et al. Thyroid 8: 1998- 175-9.