Терапія-можливості застосування гепаринів низької молекулярної маси в кардіології

резюме
У статті обговорюються механізми дії гепаринів з нізкоймолекулярной масою або низькомолекулярні гепарини (НМГ), їх отлічіяот нефракціонованого гепарину, фармакокінетика НМГ та проблемибезопасності і контролю при терапії гепарином. У контексті доказательноймедіціни автором розглядаються різні аспекти прімененіяНМГ в кардіологічній клініці при гострих коронарних синдромах (нестабільна стенокардія та інфаркт міокарда без зміни зубцаQ) і для профілактики і лікування тромбозу глибоких вен і тромбоемболізмалегочной артерії. Показана ефективність НМГ, а також обсуждаютсяаспекти безпеки і оптимальної тривалості терапії гепарином.

Potentialities of using low molecular-weight heparins in cardiologyE.P.Panchenko
The A.L. Myasnikov Research Institute of CardiologyRussian Cardiological Scientific Production Complex, RF Ministryof Public HealthSummary
The article covers the mechanismsof action of low molecular-weight heparin (LMWH), their differencesfrom non-fractionated heparin, LMWH pharmacokinetics, and problemsof safety and control in heparin therapy.
From the standpoint of evidence based medicine, the author considers diverse aspects of LMWH application in therapeuticsclinic in acute coronary syndromes (unstable angina and non-Qmyocardial infarction) and for prevention and treatment of deepvenous thrombosis and pulmonary thromboembolism. The efficacyof LMWH is presented, and aspects of the safety and optimum durationof heparin therapy are under discussion.

Гепарини з нізкоймолекулярной масою або низькомолекулярні гепарини (НМГ) являютсяфрагментамі нефракціонованого гепарину (НФГ), одержуваними путемхіміческой або ферментативної деполімеризації, і складають прімерно1 / 3 розміру його молекули. Молекулярна маса НМГ в середньому составляет4000-5000 дальтон [31]. Зменшення розмірів молекули НФГ результатіруетсяв зміні антикоагулянтних властивостей, біодоступності, фармакокінетики дії на тромбоцити. Як і НФГ, НМГ, зв`язуючись з АТIII, сприяє відкриттю його реактивного центру, що досить дляінактіваціі Ха-фактора згортання крові. Однак довжини цепочкісахарних залишків у НМГ недостатньо, щоб зв`язатися ще з тромбіном.Поетому НМГ на відміну від НФГ мають переважно анти-Ха-факторомактівності (рис. 9, глава 2). Співвідношення: анти-тромбін / анти-Ха-факторактівності у НФГ становить 1/1, а у різних НМГ від 1 / 1,5 до 1/4.
Зменшення молекулярної маси у НМГ сприяє улучшеніюего фармакокінетичних характеристик [30,31]. Перш за все НМГменее "жадібно", Ніж гепарин, зв`язується з білками плазми, щозабезпечує кращу біодоступність його невеликих доз і биструювсасиваемость з підшкірних депо. НМГ втрачає здатність связиватьсяс ендотеліальними клітинами, що забезпечує більший період напіввиведення плазмі. НМГ не зв`язується з макрофагами, тому з організмавиводітся в основному нирками, що може привести до увеліченіюего концентрації в крові у хворих з хронічною нирковою недостаточностью.НМГ має меншу афінність до фактору фон-Віллебранта, що способствуетуменьшенію його впливу на тромбоцити і розвиток тромбоцитопенії, а отже , зменшення частоти геморагічних осложненійпрі його застосуванні.
Контроль затерапіей НМГ може здійснюватися за визначенням анти-Ха-фактораактівності, проте це не є обов`язковим. Перед началомтерапіі НМГ лікаря необхідно визначити кількість тромбоцитів, а також переконатися у відсутності патології з боку системи свертиваніякрові, дослідивши зміст фібриногену, показники актівірованногочастічного тромбопластинового часу (АЧТЧ), протромбіну, а такжерасспросіть хворого про можливі епізодах геморрагий в анамнезі захворювання, протягом яких може ускладнитися кровотечею .Дозу НМГ розраховують з урахуванням маси тіла хворого, препарат вводятв підшкірну клітковину живота кожні 12 год.
Відомо множествоНМГ: еноксапарин натрієва сіль (клексан, ловенокс), надропарінкальціевая сіль (фраксипарин), дальтепарин натрієва сіль (фрагмін), ревіпарін натрієва сіль (кліварін), сандопарін (моно-емболекс), тінзапарін натрієва сіль (логіпарін, іннохеп), ардепарін натріеваясоль (норміфло), парнапарін (флюксум). Перші чотири з них зареєстровані нашій країні. Незважаючи на те, що всі перераховані препаратиотносятся до одного сімейства НМГ, вони відрізняються один від другапо фізико-хімічними, біологічними та фармакокінетичними властивостями, що зумовлено різною технологією їх виробництва.
Механізм дії НМГ пов`язаний з преімущественнойінактіваціей Ха-фактора згортання крові, тобто на етапі каскадакоагуляціі, що передує утворенню тромбіну - ключового ферментасвертиванія крові. Тому використання НМГ в ситуаціях, сопровождающіхсяактіваціей каскаду коагуляції, представляється виправданим.
На сьогоднішній день в клініці ефективність НМГ, з точкизрения медицини, побудованої на доказах, встановлена при лікуванні гострих коронарних синдромів (нестабільна стенокардіяі інфаркт міокарда ІМ без зубця Q), а також при лікуванні та профілактікетромбозов глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболії гілок легеневої артерії (ТЕЛА ).
Гострі коронарні синдромиДослідження, проведені Telford і Wilson (1981), Therouxі співавт. (1988, 1993), показали, що внутрішньовенне введення НФГ (при збільшенні АЧТЧ в 1,5-2 рази від норми) при порівнянні з плацебодостоверно знижує частоту розвитку ІМ, рефрактерної до леченіюстенокардіі і серцево-судинної смерті у хворих нестабільнойстенокардіей (НС).
Основні ісследованіяпо вивчення ефективності НМГ в лікуванні ГКС були організованипосле отримання доказів ефективності НФГ, тому ізвестновсего 2 дослідження із застосуванням плацебо або групи сравненіябез гепарину (Gurfinkel і співавт., 1995 і FRISC, 1996), які показали переваги надропаріна і дальтепарину прісравненіі з плацебо щодо частоти ІМ, серцево-сосудістойсмерті і потреби в реваскуляризації міокарда у хворих НС.Результати метааналізу доступних досліджень, що стосуються еффектівностіНФГ і НМГ щодо ІМ і серцево-судинної смерті в сравненііс плацебо у хворих НС і ІМ без Q, проведеного Eikelboom і соавт.і опублікованого в журналі "Ланцет" в червні 2000 р, подтверділібезусловную користь від гепарину - застосування короткого (до 7 днів) курсу гепарину на тлі аспірину на 50% знижує частоту нефатальногоІМ і смерті, що виражається в запобіганні 29 зазначених епізодовна 1000 пролікованих хворих.
Важливим є питання про те, чи мають НМГ преімуществаперед НФГ при лікуванні НС і ІМ без зубця Q? На сегодняшнійдень при НС і ІМ без Q з НФГ порівняні три НМГ: дальтепарин (ісследованіеFRIC, 1997), надропарин (дослідження FRAXIS, 1998) і еноксапарин (дослідження ESSENCE, 1997 і TIMI 11B, 1999). У всіх ісследованіяхв якості кінцевих точок оцінювалася частота таких подій, каксердечно-судинна смерть, ІМ, рецидиви стенокардії. У ісследованііTIMI 11B крім перерахованих кінцевих точок також оценіваласьпотребность термінової реваскуляризації міокарда, а в ісследованііFRAXIS - частота рефрактерної до лікування стенокардії.
Дослідження показали, що дальтепарин і надропарин сравнімипо своїм ефектам з НФГ. При вивченні еноксапарину були полученирезультати, що вказують на наявність деяких переваг в порівнянніз НФГ - в дослідженні ESSENSE в групі еноксапарину сравнениюс НФГ зниження суми таких подій, як смерть, ІМ і рецидив стенокардіік 14-го дня склало 16,2%, а в дослідженні TIMI 11B суммарноесніженіе частоти смерті, ІМ та потреби в АКIII в ті ж терміни-14,9%. Об`єднаний метааналіз двох досліджень, посвященнихеноксапаріну (ESSENCE і TIMI 11B), проведений в 1999 р, обнаружілсніженіе частоти серцево-судинних ускладнень в групі еноксапарінапо порівнянні з НФГ на 20%.
Однак результати більшого метааналізу, об`едінівшего5 досліджень (12 171 хворий), в яких порівнювалися три НМГ (еноксапарин, надропарин, дальтепарин) і НФГ при НС і ІМ без Q, виявилися менш вражаючими - НМГ всього лише на 12% (p = 0, 34) в порівнянні з НФГ знижував частоту смерті та ІМ. Прикордонні подостоверності переваги НМГ перед НФГ проявилися лише в отношеніівліянія на рецидиви стенокардії - зниження склало 16% (p = 0,05). Відмінностей в частоті реваскуляризації міокарда обнаруженотакже не було.
Незважаючи на те, що дослідження FRIC, FRAXIS, ESSENCE, TIMI 11B були посвящениодному питання - порівняно ефективності НФГ і НМГ, вони імеліотлічія в дизайні. Перш за все за термінами початку терапії від моментапоследнего нападу стенокардії - в дослідженні з дальтепарином (FRIC) він становив 72 год, а в інших 24 ч. Розрізнялися ісследованіяю по тяжкості хворих з ОКС, частка хворих з ІМ без Q в ісследованіяхFRIC / FRAXIS / ESSENCE / TIMI 11B склала 16, 16, 21, 35% соответственно.Кроме того, в дослідженнях FRAXIS і TIMI 11B крім подкожноговведенія використовувалося додаткове болюсне введення НМГ прівключеніі в дослідження. Відмінності в дизайні досліджень создаетопределенние складності при оцінці результатів метааналізу.
частота "великих" геморагічних ускладнень (геморрагіческіеінсульти, загрозливі для життя кровотечі, що зажадали хірургіческоговмешательства, переливання крові або викликали смерть хворого) при терапії НМГ не перевищує частоти при терапії НФГ, проте "малі"або що не загрожують життю хворого геморагії (гематоми і екхімози місцях ін`єкцій, епізоди мікро- і макрогематурії, кровотеченіяіз ясен, носа і т.п.) при використанні НМГ зустрічаються чаще.НМГ розрізняються по частоті "малих" геморрагий: при терапії дальтепаріноміх частота, за даними досліджень FRIC, становить 3,1%, прітерапіі еноксапарином їх частота вище і, за даними ESSENCE, за30 днів спостереження склала 11,9%, а за даними TIMI 11B, за 8 днів спостереження - 9, 1% проти 2,5% в групі НФГ.
Як довго потрібно застосовувати НМГ при НС і ІМ без Q?Аналіз більшості досліджень не підтвердив переваг тривалої (більше 5-7 днів) терапії НМГ. У дослідженні FRAXIS продленіетерапіі до 14 днів не знизило частоти серцево-судинних ускладнень, так само як і більш тривала (до 43-45 днів) терапія еноксапарином (TIMI 11B) і дальтепарином (FRIC). Однак, як показали практіческівсе дослідження, збільшення періоду гепаринотерапії сопровождаетсяувеліченіем частоти геморагічних ускладнень, в тому числі і"великих".
Який з НМГімеет переваги в лікуванні НС і ІМ без Q? В даний времямотівірованного відповіді на це питання немає, що пов`язано з отсутствіемспеціально спланованих досліджень в порівнянні разлічнихНМГ. Доступні для аналізу дослідження мають відмінності в дизайні, характеристиці включених хворих, схемах введення НМГ, длітельностітерапіі НМГ, що не дозволяє використовувати їх результати для сравненіяразлічних НМГ. Крім того, НМГ розрізняються за своїми антікоагулянтнимсвойствам.
Таким чином, НМГ показали не меншу, ніж НФГ, еффектівностьв щодо зниження ризику розвитку смерті та ІМ у хворих з НДІ ІМ без Q. Переваги НМГ перед НФГ встановлені в отношенііразвітія рецидивів стенокардії і у хворих з високим ризиком. Длітельностьлеченія НМГ може бути обмежена 7 днями, збільшення длітельностілеченія може бути виправдане при рецидивах стенокардії, в случаеневозможності проведення або очікування процедури реваскулярізацііміокарда. НМГ на відміну від НФГ вводять підшкірно, тому вони удобнидля хворого і персоналу, не вимагають спеціального лабораторногоконтроля і корекції дози в процесі лікування. Однак даних крупнихісследованій в порівнянні відносини ціна / ефективність у НФГ іНМГ поки немає.

Лікування і профілактика тромбозовглубокіх вен і тромбоемболії гілок

легеневої артерії Частота обнаруженіяТГВ, за даними міжнародного консенсусу щодо профілактики ТГВ іТЕЛА, становить при інсульті 56%, ІМ 22% і 17% при заболеваніяхобщетерапевтіческого профілю. Захворюваність ТГВ пов`язана з віком, у хворих терапевтичного профілю старше 65 років його частота составляет9%.
До факторів, увелічівающімріск розвитку ТГВ і ТЕЛА, відносять наявність у хворого ожиріння, злоякісних новоутворень, епізодів венозних тромбозів ванамнезе, наявність варикозної хвороби нижніх кінцівок, вагітності, терапію естрогенами, оральними контрацептивами і тромбофілією -патологію з боку гемостазу. Лікарю слід запідозрити тромбофіліюв разі виникнення в осіб молодше 50 років повторних беспрічіннихтромбоемболій, особливо при наявності сімейного анамнезу ТГВ і ТЕЛА.В цих випадках вроджені порушення в системі згортання кровімогут бути пов`язані з дефіцитом антитромбіну III, протеїнів C, S, плазміногену, стійкістю до активованого протеїну З (мутаціяаргініна-506 в V факторі підвищує стійкість останнього до актівірованномупротеіну С), гіпергомоцистеїнемією або підвищеним титром антітелк кардиолипину.
Питання профілактікіТГВ і пов`язаної з ним ТЕЛА у терапевтичних стаціонарних хворих, з точки зору медицини доказів, вивчені в меншій мірі, ніж у хірургічних хворих, яким мають проводити оперативне лікування.
До недавнього временібилі відомі поодинокі дослідження, в яких намагалися ізучітьроль гепаринов в профілактиці ТГВ і ТЕЛА у стаціонарних терапевтіческіхбольних.
У 1982 р биліопубліковани результати дослідження, організованого в Ізраїлі включив 1358 хворих терапевтичного профілю старше 40 років, госпіталізованих у відділення швидкої допомоги або в палатуінтенсівной терапії. Призначення НФГ по 5000 од. 2 рази в деньсніжало смертність на 31%. Вплив гепарину на показники смертностіпроявлялось з першого дня лікування і зберігалося на протяженіівсего терміну перебування в стаціонарі (Halkin і співавт., 1982).
Невелике, але рандомізірованноеісследованіе, до якої входили 100 хворих, госпіталізованих в связіс хронічною серцевою недостатністю (ХСН) або воспалітельнимпроцессом в легких, також виявило 6-кратне зниження частотиТГВ в групі гепарину в порівнянні з контролем - 4 і 26% відповідно (Belch і співавт., 1981 ).
Результати ряданебольшіх досліджень (Keller і співавт., 1995 Harenberg і співавт., 1990 Bergmann і співавт., 1996) вказують на доцільність прімененіяНМГ (еноксапарину і надропаріна) з метою профілактики ТГВ і ТЕЛА різних категорій терапевтичних хворих.
Однак відомі дослідження (Gardlund B. for the heparinprophylaxis study group, 1996), що не підтвердили еффектівностьгепарінопрофілактікі (5000 од. Підшкірно 2 рази на день) в отношенііфатальних ТЕЛА у хворих з гострими інфекціями, хоча ТЕЛА в группегепаріна все ж було менше.
У вересні 1999р. були опубліковані результати дослідження MEDENOX, метою которогобило визначити частоту ТГВ і ТЕЛА у стаціонарних терапевтіческіхбольних, а також ефективність профілактики їх виникнення задопомогою еноксапарину.
У ісследованіебило включено 1102 госпіталізованих хворих і що були в стаціонарі щонайменше 6 днів, з них не більше 3 днів напостельном режимі.
У ісследованіевошлі хворі з ХСН III і IV класів за NYHA, гострої або хроніческойдихательной недостатністю (ХДН), а також хворі з гострим ревматизмом, запальними захворюваннями кишечника в поєднанні з меньшеймере з одним з перерахованих вище факторів ризику ТГВ І ТЕЛА.
У порівнянні з плацебо були вивчені дві дози еноксапаріна- 20 і 40 мг підшкірно 1 раз в день. Більшість (84%) больнихполучалі гепарин від 6 до 14 днів. ТГВ діагностували за допомогою"золотого стандарту" - Двосторонній венографии в період з 6 по14-й день лікування, діагноз ТЕЛА документували за допомогою сцінтіграфіілегкіх, ангіопульмонографіі або аутопсійного матеріалу.
Було рандомізовано 1102 хворих, половина з них імелане менше 2 причин для госпіталізації: ХДН - 53,5%, ХСН - 34,5%, інфекційні захворювання - 53,1%, ревматизм - 9,1%, воспалітельниезаболеванія кишечника - 0,5 %. Більше половини (66,7%) больнихімелі не менше двох факторів ризику ТГВ і ТЕЛА.
Частота ТГВ і ТЕЛАк 14-го дня була істотно нижче в групі хворих, получавшіхеноксапарін в дозі 40 мг / сут, і в групах плацебо, 20 мг еноксапарину, 40 мг еноксапарину склала 14,9, 15,0, 5,5% відповідно, p1-3 = 0,0002. Частота проксимального ТГВ 4,9, 4,5, 1,7% відповідно, p1-3 = 0,037.
Зниження частотиТГВ / ТЕЛА в групі 40 мг еноксапарину порівняно з плацебо сохранялосьна протягом 3 міс наблюденія- 17,1, 17,5, 7% відповідно.
До 110-го дня наблюденіясмертность в групах склала 13,9, 14,7, 11,4% соответственно.Разніца в показниках смертності виявилася недостовірною.
Частота всіх геморрагіческіхосложненій у хворих, які лікувалися еноксапарином, була вище: плацебо, еноксапарин 20 мг, еноксапарин 40 мг - 8,6, 11,7, 12,6% відповідно, хоча різниця була недостовірною.
Серед 31 випадки розвитку тромбоцитопенії 14 були связанис періодом лікування, з них 8 відзначалися в групі плацебо, 4-в групі еноксапарин 20 мг і 2 - в групі еноксапарин 40 мг. Тромбоцітопеніяассоцііровалась з розвитком епізодів ТГВ / ТЕЛА. За частотою другіхпобочних явищ групи не розрізнялися.Таблиця. Лікувальні дози НМГ

Дослідження MEDENOXустановіло, що терапія еноксапарином в дозі 40 мг на добу подкожнона протягом 6-14 днів дозволяє на 63% знизити ризик развітіяТГВ / ТЕЛА у госпіталізованих терапевтичних хворих. Еффектпрофілактікі зберігається протягом 3 міс спостереження.
Виходячи з наявних доступних результатів досліджень, присвячених профілактиці ТГВ і ТЕЛА у терапевтичних хворих, слід підкреслити, що це питання вивчено в меншій мірі, ніж у хворих, що піддаються хірургічному втручанню, що пов`язано з різноманітністю терапевтичної патології, разлічіемдізайнов досліджень і різних критеріїв діагностики ТГВ і ТЕЛА.Тем не менше, спираючись на результати наведених вище досліджень, при відсутності протипоказань профілактику ТГВ і ТЕЛА з помощьюНМГ і НФГ доцільно проводити терапевтичним іммобілізованнимбольним старше 75 років, з ХСН (III, IV клас за NYHA), ХДН на фонеобостреній хронічних запальних захворювань легенів , а такжедругім терапевтичним хворим, які потребують постільного режиму на протязі не менше 3 днів і мають не менше 1-2 факторів ріскаразвітія ТГВ і ТЕЛА. В якості можливих препаратів гепарінаможет розглядатися еноксапарин 40 мг підшкірно 1 раз в день, надропарин 0,3 мл підшкірно 1 раз в день, НФГ 5000 од. подкожно2-3 рази в день).
У даній статьеми не планували торкатися детально питань терапії ТГВ, темне менш, розуміючи велику практичну значимість цього питання, слід підкреслити, що застосування НФГ протягом 10-14 днів зподальшим 3-місячної терапією оральними антикоагулянтами у больнихс ТГВ і ТЕЛА стало рутинним в клінічній практиці . Распространенасхема внутрішньовенного введення НФГ хворим з ТГВ: 5000 од. болюсомс подальшої інфузією зі швидкістю 1000 од. в 1 ч. При цьому скоростьвведенія контролюється за рівнем АЧТЧ, яке визначають через6 ч від початку інфузії, прагнучи до збільшення показника в 1,5-2,5раза від початкового. На сьогоднішній день гепарин є основнимлекарством в лікуванні ТГВ.
При лікуванні ТГВвозможно і підшкірне введення гепарину, особливо в ситуаціях, коли неможливо забезпечити постійну адекватну внутрівеннуюінфузію. Після внутрішньовенного болюсного введення 5000 од. больномуподкожно вводять гепарин в добовій дозі 500 од. на 1 кг масситела, при цьому дозу ділять навпіл і вводять кожні 12 год.
Як уже згадувалося, НМГ мають певні переваги, особливо при підшкірному способевведенія, не вимагають лабораторного контролю і тому стали Широко застосовується не тільки в профілактиці, але і лікуванні ТГВ. У 1996р. з`явилися результати метааналізу (Siragusa і співавт., 1996), завданням якого було об`єднати дослідження по сравнітельнойеффектівності і безпеки НМГ і стандартного гепарину у больнихс ТГВ і ТЕЛА. У метааналіз було включено 13 досліджень, разлічающіхсяпо методу оцінки результатів терапії, а також по використовуваних препаратамНМГ. У 3 дослідженнях, де результати оцінювалися сліпим методом, метааналіз показав переваги НМГ у порівнянні зі стандартнимгепаріном щодо частоти рецидивів ТЕЛА, смерті і тяжелихгеморрагіческіх ускладнень. Проте не слід забувати, що мета метааналізу - виявлення певних тенденцій, коториедолжни перевірятися в великих, відповідним чином спланірованнихісследованіях. Дози НМГ, рекомендовані для лікування ТГВ, наведеної таблиці.
Ефективність гепарінав профілактиці і лікуванні венозних тромбозів вважається встановленої.НМГ не менше ефективні в профілактиці ТГВ, ніж НФГ, при цьому"великі" геморагічні ускладнення зустрічаються рідше, ніж прііспользованіі стандартного гепарину. НМГ мають деякі преімуществапрі лікуванні ТГВ. Крім того, можливість підшкірного введення НМГі відсутність необхідності спеціального лабораторного контроляделают можливим його застосування в амбулаторних умовах. Едінственнимнедостатком НМГ є вартість, що перевищує на сегодняшнійдень вартість стандартного гепарину.