Кінцеві точки клінічних досліджень

Основний результат дослідження повинен бути схожий з передбачуваним в його початку. Якщо передбачуваний і реальний результати не збігаються, виникають спотворені і перебільшені висновки, спроби прогнозування позитивних результатів на наступних етапах, виділення підгруп пацієнтів з позитивними результатами із загальної маси обстежених або виділення окремих факторів з первинно багатофакторних досліджень. Саме тому вибір кінцевої точки клінічного дослідження слід проводити дуже виважено, а дизайн дослідження і його потужність становитиме, виходячи з неї. Всі побічні дані можуть лише доповнювати основний результат, що підтверджує або спростовує початкову теорію, або служити базою для створення нових гіпотез. У дослідженні ELITE I проводили порівняння каптоприлу і лозартану у пацієнтів з СН.

Спочатку кінцевою точкою було вивчення толерантності пацієнтів з концентрацією креатиніну в крові 26,5 ммоль / л або більше під час лікування. В розділі "Інтерпретація отриманих даних" було заявлено наступне: "В даному дослідженні у літніх пацієнтів з ознаками СН був виявлений несподівано низький рівень смертності при застосуванні лозартану в порівнянні з призначенням каптоприлу". Хоча відмінності у впливі на функцію нирок були відсутні, лозартан в цілому пацієнти переносили краще, і число хворих, які відмовилися продовжувати лікування лозартаном, було менше.

Таким чином, зниження смертності було заявлено авторами в якості кінцевого результату дослідження, хоча оцінку відмінності впливу лозартану і каптоприлу на показники смертності при більшій вибірці пацієнтів з явищами СН планувалося провести на наступній стадії дослідження - ELITE II. До теперішнього часу відомо, що в останньому випадку відмінності були відсутні. Це наочно ілюструє, що не можна довіряти даним, раптово отриманим в результаті дослідження, який не мав на меті їх отримання.

Багато досліджень спочатку ставлять не одну, а кілька кінцевих цілей. Автори заявляють, що "розглянута ними теорія вважається обгрунтованою, якщо справедливо хоча б одне з ряду тверджень". Постановка безлічі цілей - звичайний метод вирішення проблеми множинних результатів, який не вимагає великої вибірки пацієнтів для підтвердження і тому не заявляється в якості головної мети дослідження. Вважають, що лікування однаково впливає на всі розглянуті фактори, але іноді це твердження несправедливо, що обумовлює складність оцінки результатів таких досліджень.

В результаті багатокомпонентного дослідження ValHeFT, що порівнюється ефекти валсартану і плацебо у пацієнтів з СН, було встановлено, що "валсартан істотно знижує багатофакторний ризик прогресування захворювання і смертності", В той час як насправді зниження смертності було обумовлено не використанням валсартана, а госпіталізацією хворих. Загальна смертність була однаковою в двох групах хворих. В рамках досліджених чинників показники у пацієнтів, які отримували валсартан, були на 13,2% нижче, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (відносний ризик 0,87- 97,5% ДІ 0,77-0,97- p = 0,009), переважно в зв`язку з низьким числом пацієнтів, госпіталізованих через СН: 455 (18,2%) в групі плацебо, 346 (13,8%) - в групі валсартану (p &lsaquo-0,001).

Ще один невірний шлях викладу результатів багатокомпонентних досліджень - припущення про те, що результат більшою мірою залежить від окремих компонентів, ніж від суми факторів. Відповідний приклад - дослідження CURE, що вивчало вплив клопідогрелю на компоненти ОКС, де кінцевими точками були гострий ІМ, який визначається за концентрацією тропонина Т, інсульт і серцево-судинна смерть. Було показано, що застосування клопідогрелю призводило до зниження ризику виникнення ІМ, інсульту і серцево-судинної смерті на 18%.

Виявилося, що препарат надавав ефект тільки на ризик розвитку ІМ (абсолютне зниження ризику - 1,5, кількість хворих, яких необхідно пролікувати, - 67 осіб на рік), не впливаючи на інсульт і серцево-судинну смертність. Поєднання всіх трьох кінцевих точок в один висновок спричинило за собою невірне трактування результатів, що виражається в тому, що клопідогрель знижує ризик виникнення ІМ, інсульту і серцево-судинної смерті, хоча насправді - ІМ, інсульту або серцево-судинної смерті. Можливо, клопідогрель також знижує ці ризики, але даних про це надано не було.

Також вважають недоцільним поєднувати в одному висновку безпеку і ефективність дії (наприклад, ознаки тромбозу і кровотечі при дослідженні антитромботических препаратів). Такі дані слід оцінювати окремо, що дозволяє підкреслити ризик і позитивні ефекти.

У наведених вище прикладах мета досліджень полягала в оцінці так званих реальних кінцевих точок, таких як смерть або серйозні серцево-судинні катастрофи, але не у всіх випробуваннях використовують саме ці показники. Сурогатні мети простіше виміряти. Вони, ймовірно, мають більше прогностичне значення для реальної клінічної практики (наприклад, АТ, концентрація ХС в крові, товщина комплексу "інтиму-медіа" сонних артерій, число ЕС або зниження сегмента ST за даними ХМ). Так як кореляція між сурогатними факторами і дійсними кінцевими точками не завжди однозначна, до оцінки результатів таких досліджень слід підходити з особливою увагою. У дослідженні CAST був вивчений ефект застосування антиаритмічних препаратів I класу у хворих з ІМ. Хоча попередні дослідження показали, що прийом цих ЛЗ знижує ризик виникнення ЖЕС після перенесеного ІМ, а інші дослідження показали зв`язок між ЖЕС і несприятливим результатом, до дослідження CAST чітких даних про кореляції між прийомом зазначених коштів і показниками смертності не було.

Дослідження CAST показало, що, всупереч придушення аритмії, показник смертності при спостереженні протягом 10 міс склав 8,3% у хворих, які отримували антиаритмічні препарати, і 3,5% - у отримували плацебо, що кардинально суперечило результатами раніше проведених досліджень. Таким чином, на підставі сурогатних показників можна проводити ліцензування ЛЗ і змінювати клінічні підходи. Єдиним винятком з правила служать показники артеріального тиску і концентрація ХС в крові.

Faiez Zannad, Pascal Bousquet і Laurent Monassier

Клінічна фармакологія серцево-судинних препаратів

Поділитися в соц мережах: