Синдром алажиля причини і симптоми, лікування і прогноз при синдромі алажиля

Що таке синдром Алажиля?

Синдром Алажиля (англ. Alagille syndrome) - це рідкісне генетичне захворювання, яке характеризується аномаліями гепатобіліарної системи та іншими вадами розвитку.

Захворювання має аутосомно-домінантний тип спадкування.

Хвороба характеризується недостатньою кількістю або малим діаметром жовчних проток, які виводять жовч з печінки.

Жовч виконує важливі функції: вона виводить токсини і продукти обміну з печінки в жовчний міхур, а також допомагає перетравлювати їжу, що потрібно для засвоєння жирів і жиророзчинних вітамінів (це A, D, E, K). Порок розвитку жовчних проток призводить до накопичення жовчі в печінці. Що виникає в результаті пошкодження печінки може бути настільки серйозним, що хворим потрібно трансплантація.

Синдром Алажиля - це складне захворювання, яке може вражати різні органи і системи, включаючи серце, нирки, кровоносні судини, очі, обличчя, скелет. Синдром реєструється приблизно в 1 випадку на 70 000 новонароджених. Хлопчики і дівчатка однаково часто страждають синдромом Алажиля. Симптоми захворювання зазвичай помітні вже в перші 2 роки життя дитини.

Що викликає синдром Алажиля?

Більш ніж 90% випадків синдрому Алажиля пов`язано з мутацією гена JAG1 в 20-й хромосомі. Ще 7% хворих мають невеликі делеції в генетичному матеріалі 20-ої хромосоми, які захоплюють і ген JAG1.

Решта людей з синдромом Алажиля мають мутації в іншому гені, званому NOTCH2. Гени JAG1 і NOTCH2 кодують інструкції для синтезу протеїнів, що беруть участь в так званому сигнальному шляху Notch, який необхідний для нормального побудови різних структур людського тіла під час ембріонального розвитку. Мутації в цих генах і, як наслідок, помилки в шляху Notch, порушують розвиток жовчних шляхів, серця, кісток черепа, хребта та ін.

Синдром Алажиля має аутосомно-домінантний тип спадкування. Це означає, що однією копії дефектного гена, успадкованої від одного з батьків, достатньо для розвитку хвороби у дитини. Серед хворих від 30 до 50% успадкували синдром Алажиля від батька. Інші випадки викликаються новими мутаціями і делеціями в генетичному матеріалі, які виникають випадково на ранній стадії внутрішньоутробного розвитку. У цих випадках, зрозуміло, не йдеться про сімейну історію захворювання - батьки хворої дитини можуть бути абсолютно здорові.

Які прояви синдрому Алажиля?

Прояви синдрому Алажиля дуже сильно варіюють, навіть в межах однієї сім`ї.

Симптоми з боку печінки

Ці симптоми, пов`язані з поганим відтоком жовчі, виникають вже в перші тижні життя. Вони спостерігаються також у дітей старшого віку і дорослих. У дітей виникає жовтяниця, істотно підвищується рівень білірубіну в крові, сеча стає темною, а стілець набуває сірого кольору внаслідок недостатнього виділення жовчі в просвіт кишечника.

Жовтяниця новонароджених через недостатню зрілість печінки виникає у багатьох здорових дітей, але цей тип жовтяниці проходить після другої або третьої тижні життя, в той час як жовтяниця при синдромі Алажиля залишається, і це вже привід для тривоги.

Шкіра і м`які тканини

Накопичення великої кількості білірубіну в крові викликає інтенсивний свербіж шкіри. Він може виникати у дітей вже після третього місяця життя, і буває дуже сильним, нестерпним.

Під шкірою при синдромі Алажиля можуть утворюватися жирові скупчення, звані ксантоми. Вони викликані аномально високим рівнем холестерину в крові, що є звичайною проблемою у людей з хворобами печінки. Ксантоми виглядають як жовті вузлики різної форми. Вони утворюються на животі, колінах, ліктях. В цілому, ці утворення нешкідливі.

Зростання і обмін речовин

Люди з синдромом Алажиля можуть страждати діареєю, яка викликана мальабсорбцією - станом, при якому травна система не в змозі правильно засвоювати нутрієнти, в даному випадку жири і жиророзчинні вітаміни. Мальабсорбція веде до затримки розвитку і повільного зростання у дітей. У таких хворих часто виникають переломи кісток, проблеми із зором, згортанням крові, пам`яттю і навчанням. Характерна затримка статевого дозрівання.

серце

У більшості хворих синдромом Алажиля є звуження легеневих артерій, які переносять кров від серця до легень. Це звичайно не викликає проблем, але у невеликого відсотка хворих можуть бути набагато серйозніші вади розвитку стінок і клапанів серця (тетрада Фалло), які вимагають хірургічної корекції.

Обличчя

Багато людей з синдромом Алажиля мають глибоко посаджені очі (різні вчені наводять цифри від 70 до 96%). Інші характерні риси: високий, виступаючий лоб, прямий ніс, відстовбурчені вушні раковини, виступаюче підборіддя. Ці риси не надто кидаються в очі в перші роки життя.

очі

Відзначається задній ембріотоксон - аномалія розвитку, що представляє собою помутніння рогівки. Це поширений симптом у людей з синдромом Алажиля, зазвичай не впливає на зір.

Кістки людини

Форма кісток хребта може бути порушена, що виявляється на рентгенівських знімках, але це рідко викликає проблеми зі спиною у хворих.

нирки

При синдромі Алажиля спостерігається безліч різних патологій нирок. Це може бути гіпоплазія нирок, кісти, стеноз ниркової артерії та ін. Часто ці порушення супроводжуються недостатньою ниркової функцією.

селезінка

Селезінка - це орган, який «очищає» кров і грає роль в захисті проти інфекцій. Кров з селезінки надходить прямо в печінку. Коли ураження печінки досягає певної стадії, кровотік в цій системі порушується і виникає портальна гіпертензія. При цьому селезінка збільшена. Хворі зі збільшеною селезінкою повинні уникати контактного спорту через ризик розриву органу.

Кровоносні судини

У хворих синдромом Алажиля можуть бути аномалії сонних артерій - кровоносних судин в голові і шиї. Це підвищує ризик виникнення внутрішньої кровотечі або інсульту. У США всім особам з цим синдромом, які перенесли травму голови, рекомендують відразу робити МРТ або КТ в якості запобіжного заходу. Аномалії в інших артеріях (звуження, аневризми) також можливі.

Як діагностується синдром Алажиля?

Оскільки симптоми хвороби вкрай варіабельні, а зустрічається вона дуже рідко, то з постановкою діагнозу можуть бути складності.

Якщо лікар підозрює синдром Алажиля, він може спиратися на результати таких досліджень:

• Аналізи крові на функцію печінки і зміст нутрієнтів.
• УЗД печінки, яке виявить збільшення печінки і допоможе виключити інші хвороби.
• Біопсія печінки, яка підтвердить патологію жовчних проток.
• Обстеження у кардіолога на наявність вад розвитку серця і судин.
• Огляд очей, який може виявити задній ембріотоксон.
• Рентген хребта для виявлення аномалії будови кісток.
• Повне обстеження нирок (УЗД, ангіографія, аналізи крові і сечі).

Лікар може відправити зразок крові на генетичний аналіз, який визначить мутацію гена JAG1. Мутація цього гена виявляється у 95% пацієнтів, яким американські лікарі ставлять діагноз синдром Алажиля тільки на підставі симптомів.

Лікування синдрому Алажиля

Лікування синдрому Алажиля направлено, головним чином, на посилення відтоку жовчі з печінки. Це сприяє нормальному засвоєнню нутрієнтів, подальшому зростанню і розвитку дитини. У США препарат Урсодіол (Ursodiol, Actigall, Urso) - це єдині ліки, схвалене FDA для посилення відтоку жовчі.

Свербіж шкіри може слабшати, коли відтік жовчі почне поліпшуватися. У США для полегшення свербежу при синдромі Алажиля застосовують препарати холестирамин (Questran), налтрексон (ReVia, Depade), а також антигістамінні і зволожуючі засоби.

Якщо свербіж не проходить після консервативного лікування, то призначається процедура, звана PEBD (partial external biliary diversion). Вона полягає в створенні штучного шляху для відтоку жовчі і виведення її через стому. При цьому жовч збирається поза тілом в спеціальний мішечок.

Трансплантація печінки може знадобитися хворим, у яких розвинулася важка печінкова недостатність. Деякі автори (Emerick et al. 1999) вказують, що при правильному лікуванні тільки у 15% хворих виникає така необхідність. У США пацієнти з синдромом Алажиля вважаються поганими кандидатами на пересадку печінки через численні потенційних ускладнень після операції.

Діти з синдромом Алажиля повинні отримувати спеціальні суміші, які дозволяють їм засвоювати життєво важливі жири в кишечнику. Всі хворі потребують висококалорійної дієті, кальції, додаткових вітамінах A, D, E і K. Якщо пероральні вітамінні препарати погано переносяться, можна деякий час давати їх парентерально.

Ксантоми, нерідко виникають при цьому захворюванні, зазвичай інтенсивно ростуть в перші роки життя, а потім можуть зменшуватися з плином часу, і навіть повністю зникати у відповідь на PEBD і медикаментозну терапію.

Який довготривалий прогноз при синдромі Алажиля?

Прогноз залежить від багатьох факторів, включаючи ступінь пошкодження печінки, наявність вад серця і ранню корекцію мальабсорбції. Передбачити розвиток цієї хвороби на багато років вперед сучасна медицина не може. 15% хворих в результаті потребують трансплантації печінки, і від успіху цій ризикованій процедури багато в чому залежить їх подальше життя. Смерть при синдромі Алажиля зазвичай викликана печінковою недостатністю, патологіями серця і судин.

Сучасні дослідження показують, що 75% дітей з діагнозом синдром Алажиля живуть довше 20 років. Завдяки прогресу в гепатології та кардіології, прогнозована тривалість їх життя постійно зростає. У країнах з розвиненою медициною багато хворих можуть вести практично нормальне життя.