Лізосомні хвороби у дітей

Це стосується перш за все хвороби Гоше, Німана - Піка, Вольман, ряду мукополисахаридозов, олігосахарідозов, метахроматіческая лейкодистрофии, хвороб Фарбера, Фабрі, Гангліозідози I типу.

Хвороба Гоше. Має місце гепатомегалія. Гістологічно визначаються клітини Гоше, які представляють собою збільшені клітини Купфера з ексцентрично розташованим ядром і характерною цитоплазмой, що має вигляд «зім`ятою цигаркового паперу». В області розташування груп клітин Гоше в печінкової часточці і в портальних трактах може відзначатися фіброз. Може розвинутися цироз печінки.

Хвороба Німана - Піка. При залученні в патологічний процес печінки вона стає збільшеною, блідою. Мікроскопічно: структура часточок не порушена, фіброз не характерний. Клітини Купфера збільшені, мають пінисту вакуолізірованную цитоплазму. Подібні зміни спостерігаються в гепатоцитах. У клітинах відбувається накопичення цероїду, холестерину і фосфоліпідів. При електронній мікроскопії виявляються характерні мієліновими фігурами, що складаються з концентричних або паралельних осміофільние пластинок. При клінічному варіанті хвороби з нормальною активністю сфінгомієлінази в печінці і лейкоцитах може спостерігатися морфологічна картина, подібна неонатальному гепатиту.

Хвороба Вольман. Печінка збільшена, пофарбована в жовтий колір. Гістологічно має місце стеатоз з наявністю великої кількості пінистих клітин, що представляють собою гепатоцити, клітини Купфера, що містять велику кількість холестерину і ліпідів. Холестерин найкраще виявляється при розгляді зрізів замороженої тканини печінки в поляризованому світлі.

Мукополісахаридози. Ураження печінки зумовлено накопиченням в клітинах і міжклітинному речовині кислих глікозаміногліканів і одночасно ганглиозидов. Має місце гепатомегалія. Гістологічно проявляється вакуолізацією гепатоцитів і клітин Купфера і, в меншій мірі, епітелію жовчних проток. Згодом може розвинутися фіброз печінки.

Муколіпідози. Печінка збільшена, пофарбована в жовтий колір. Гістологічно має місце стеатоз з наявністю великої кількості пінистих клітин, що представляють собою гепатоцити, клітини Купфера, що містять велику кількість холестерину і ліпідів. Холестерин найкраще виявляється при розгляді зрізів замороженої тканини печінки в поляризованому світлі.

Олігосахарідози. Печінка втягується в процес при всіх формах хвороби. Має місце гепатомегалія з вакуолізацією цитоплазми клітин Купфера і гепатоцитів. Вакуолі мають різні розміри, можуть зливатися в досить великі. Вакуолізація може спостерігатися також в ендотеліальних клітинах і епітелії жовчних проток.

Метахроматіческая лейкодистрофия. У печінці в макрофагах портальних трактів визначаються метахроматичні гранули, а також вони можуть виявлятися в фібробластах і клітинах Купфера. У жовчному міхурі можуть визначатися папілярні вирости слизової оболонки з наявністю пінистих клітин в субепітеліальний зоні.

Хвороба Фарбера. Має місце гепатомегалія. Накопичення цераміду і ганглиозидов відбувається в гепатоцитах з вакуолізацією цитоплазми, в результаті чого вони набувають пінистий вигляд. Крім того, розвивається реактивний гранулематозний процес з результатом в фіброз. Ліпогранулеми розсіяні по тканині печінки, складаються з лімфоцитів, макрофагів, багатоядерних гігантських клітин.

Хвороба Фабрі. Як і в інших органах, в печінці накопичення глоботріаосілцераміда відбувається переважно в ендотеліальних клітинах судин.

Гангліозідози. При формах хвороби з залученням печінки має місце гепатомегалія. При світловій мікроскопії відзначається вакуолізація цитоплазми гепатоцитів і клітин Купфера, що надає їм пінистий вигляд. При електронній мікроскопії визначаються збільшені прозорі лізосоми, в яких міститься сітчастий гранульований матеріал.

Лізосомальні хвороби накопичення

Лізосомальніферменти руйнують макромолекули або самої клітини (наприклад, коли переробляються структурні компоненти клітини), або захоплені ззовні. Успадковані дефекти або недоліки лізосомальнихферментів (або інших лізосомальних компонентів) можуть привести до накопичення недеградірованних метаболітів. За наявності численних конкретних недоліків хвороби накопичення зазвичай групують біохімічно в залежності від накопичується метаболіти.

Підгрупи включають:

• мукополісахарідоз,
• сфінголіпідоз (ліпідози),
• Муколіпідоз.

Найбільш важливими є мукополісахарідоз і сфінголіпідоз. Тип 2 глікогенозу є розладом лизосомального накопичення, але більшість гликогенозов - немає.

Оскільки ретикулоендотеліальна клітини (наприклад, в селезінці) багаті лизосомами, ретикулоендотеліальна тканину пошкоджується при ряді хвороб лизосомального накопичення, але, як правило, тканини, найбільш багаті субстратом, страждають сильніше всего.Такім чином, мозок, який багатий ганглиозидов, особливо страждає від Гангліозідози, тоді як мукополісахарідоз впливає на багато тканини, тому що мукополісахариди присутні у всьому тілі.

Мукополісахарідоз (MPS). Мукополісахарідоз - передається у спадок недолік ферментів, які беруть участь в руйнуванні глікозаміноглікану. Глікозаміноглікани (раніше називалися мукополисахаридами) є звичайними полісахариди поверхні клітин і позаклітинного матриксу та структур. Дефіцити ферментів, що перешкоджають руйнуванню глікозаміноглікану, викликають накопичення фрагментів глікозаміноглікану в лізосомах і викликають великі зміни кісток, м`яких тканин і ЦНС. Спадкування, як правило, аутосомно-рецесивне (крім мукополисахаридоза типу II).

Вік виникнення, клінічні прояви та тяжкість варіюються в залежності від типу.
Загальні прояви включають грубі риси обличчя, затримку нервового розвитку і регрес, контрактури суглобів, органомегалію, жорстке волосся, прогресуючу дихальну недостатність, серцеві вади, скелетні зміни і підвивих шийних хребців.

Діагноз припускають на підставі історії хвороби, даних огляду, кісткових аномалій (наприклад, множинних дізостози), виявлених при дослідженні скелета, і підвищеного загального та фракціонованого гликозаминогликанов. Діагноз підтверджують аналізом ферментів в культурі фібробластів (пренатально) або периферичних лейкоцитів (після народження). Додаткове тестування проводять для контролю орган-специфічних змін (наприклад, ехокардіографія для вад клапанів, аудіометрія для виявлення змін слуху).

Лікування мукополисахаридоза типу I (хвороба Херлера) складається в заповненні ферменту -L-ідуронідази, яка ефективно зупиняє прогресування і відновлює все не-ЦНС-ускладнення захворювання. Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ГСК) також виявилася ефективною на початку досліджень, але неефективна при захворюванні ЦНС.

сфінголіпідоз. Сфінголіпіди - нормальні ліпідні компоненти клітинних мембран, вони накопичуються в лізосомах і викликають великі зміни нейронів, кісток і інші зміни, коли дефект ферменту запобігає їх руйнування. Хоча захворюваність низька, частота носійства деяких форм висока. Хвороба Гоше є найбільш поширеним фінголіпідозом.

хвороба Гоше

Хвороба Гоше є сфінголіпідози, що розвиваються в результаті дефіциту глюкоцереброзідази, який призводить до накопичення глюкоцереброзідов і споріднених сполук. Симптоми і ознаки варіюються в залежності оттіпа.

Тип I (ненейропатіческій) є найбільш поширеним (90% всіх хворих). Залишкова активність ферменту максимальна. Євреї-ашкеназі піддаються найбільшому ріску- 1/12 є носіями. Вік возникновени захворювання коливається від 2 років до кінця дорослому житті. Симптоми і ознаки включають спленогепатомегалію, кісткові захворювання, затримку росту, затримку статевого дозрівання, синці і пінгвекули. Носові кровотечі і синці в результаті тромбоцитопенії є загальними проявами. Рентгенографія показує впадають в очі кінці довгих кісток (колбообразной деформація Ерленмейера) і кортикальному витончення.

Тип II (гострий нейропатический). Початок захворювання припадає на період дитинства.

Тип III (підгострий нейропатический) за рівнем захворюваності, активності ферментів і клінічної тяжкості розташовується між типами I і II. Захворювання виникає в будь-який час в дитячому віці. Клінічні прояви залежать від підтипу і включають прогресуюче слабоумство і атаксія (Ilia).

діагностика

• Визначення активності ферментів.

Діагноз ставлять на підставі аналізу ферментів лейкоцитів. Носіїв виявляють і типи розрізняють за допомогою аналізу мутацій. Хоча біопсія не є необхідною, клітини Гоше - заповнені ліпідами макрофаги в печінці, селезінці або кістковому мозку, що мають вид м`ятою тонкого паперу - є діагностичними.

лікування

• При типах I і III: заповнення ферменту плацентарної або рекомбінантної глюкоцереброзідази.
• Іноді міглустат, спленектомія або трансплантація стовбурових клітин.

Пацієнти, які отримували заміщення ферменту, вимагають регулярного моніторингу рівня гемоглобіну і тромбоцитів, систематичної оцінки стану селезінки і обсягу печінки, КТ або МРТ, а також регулярної оцінки стану захворювання кісток при дослідженні скелета, двухенергетіческой рентгенівської аб-сорбціометріі або МРТ.

Спленектомія може бути корисна пацієнтам з анемією, лейкопенією, тромбоцитопенією або коли розмір селезінки викликає дискомфорт.

Хвороба Німана-Піка

Хвороба Німана - Піка - сфінголіпідоз, викликаний недостатньою активністю сфінгомієлінази, що призводить до накопичення сфінгоміеліна (церамід фосфорілхолін) ретикулоендотеліальних клітинах.

Пацієнти з типом А мають lt; 5% нормальної активності сфінгомієлінази. Захворювання характеризується гепатоспленомегалією, затримкою розвитку та швидко прогресуючої нейродегенерации.

У пацієнтів з типом В активність сфінгомієлінази становить 5-10% від нормальної. Тип В має більш варіюються клінічні прояви, ніж тип А. Можуть розвинутися гепатоспленомегалия і лімфаденопатія. Панцитопенія досить поширена. Більшість пацієнтів з типом В практично не мають неврологічних поразок і доживають до дорослого віку, вони можуть бути клінічно не відрізняються від осіб з хворобою Гоше типу I. У важких випадках типу В прогресуючі легеневі інфільтрати викликають основні ускладнення.

діагностика

• Пренатальний скринінг.
• Дослідження сфінгомієлінази лейкоцитів.

Обидва типи зазвичай підозрюють з історії хвороби і результатів досліджень, в першу чергу гепатоспленомегалии. Діагноз може бути підтверджений аналізом сфінгомієлінази лейкоцитів, і це може бути зроблено пренатально за допомогою амніоцентезу або біопсії хоріона.

лікування

Трансплантацію кісткового мозку або стовбурових клітин досліджують як можливий варіант лікування.

Хвороба Тея-Сакса і хвороба Сандхоффа

Хвороба Тея - Сакса і хвороба Сандхоффа - сфінголіпідози, викликані дефіцитом гексозамінідази, яке обумовлює важкі неврологічні симптоми і ранню смерть.

Гангліозид є складними Сфинголипидами. Існують 2 основні форми, GM1 і GM2, які можуть бути залучені в лізосомальні хвороби накопленія- виділяють два основних типи GM2 Гангліозідози, кожен з яких може бути викликаний безліччю різних мутацій.

Хвороба Тея - Сакса. Спадкування аутосомно-рецесивне, найбільш поширені мутації виявляють у 1/27 нормальних дорослих Східної Європи єврейського (ашкеназі) походження, хоча інші мутації виявляють в деяких популяціях франко-канадського населення і Каюн.

Основні етапи розвитку дітей з хворобою Тея - Сакса починають запізнюватися у віці після 6 міс, при цьому розвивається прогресуюче погіршення пізнавальних і моторних функцій, що приводить до розвитку судом, розумової відсталості, паралічу і смерті у віці до 5 років. Вишнево-червона маклезная висип є поширеним симптомом.

При відсутності ефективного лікування управління зосереджено на скринінгу дорослих репродуктивного віку в групах високого ризику для виявлення носіїв (шляхом тестування ферментативної активності і наявності мутацій) в поєднанні з генетичним консультуванням.

хвороба Краббе

Хвороба Краббе є сфінголіпідози, що викликає розумову відсталість, параліч, прогресуючий до смерті.

Хвороба Краббе (галактозілцерамід ліпідоз, глобоідной лейкодистрофия клітин) обумовлена аутосомно-рецесивним дефіцитом галактоцереброзід -галактозидази.

Це захворювання вражає дітей і характеризується розумовою відсталістю, паралічем, псевдобульбарним паралічем, прогресуючим до смерті.

Оскільки трансплантація кісткового мозку ефективно затримує виникнення симптомів, іноді проводять пренатальну діагностику або скринінг новонароджених (рутинні в Нью-Йорку).

метахроматіческая лейкодистрофия

Метахроматіческая лейкодистрофия є сфінголіпідози, пов`язаним з дефіцитом арилсульфатазу, який викликає прогресуючий параліч і слабоумство, що призводять до смерті у віці 10 років.

При метахроматіческая лейкодистрофии (сульфатідов ліпідоз) дефіцит арилсульфатазу викликає накопичення метахроматичні ліпідів в білій речовині ЦНС, периферичних нервах, почках- накопичення в нервовій системі викликає центральну і периферичну демієлінізацію. Існують численні мутації- пацієнтів поділяють за віком, початку і швидкості прогресування захворювання.

Інфантильна форма характеризується прогресивним паралічем і слабоумством, зазвичай виникають у віці до 4 років і приводять до смерті приблизно через 5 років після появи симптомів. Ювенільний форма починається у віці з 4 до 16 років з порушення ходи, інтелектуальних розладів і ознак периферичної нейропатії. На відміну від інфантильної форми, глибокі сухожильні рефлекси, як правило, жваві. Існує також більш м`яка доросла форма.

Діагноз припускають на підставі клінічних проявів і виявлення зниженою швидкості нервової провідності.

Ефективного лікування не існує.

хвороба Фабрі

Хвороба Фабрі є сфінголіпідози, викликаним дефіцитом -галактозидази.

Хвороба Фабрі (Ангіокератома Corporis diffusum) є Х-зчепленим дефіцитом ферменту лізосом -галактозидази, який необхідний для нормального катаболізму трігексозілцераміда. Гліколіпіди (глоботріа-озілцерамід) накопичується в багатьох тканинах (наприклад, ендотелії судин, лімфатичних судинах, серці, нирках).

Діагностика у чоловіків, заснована на виникненні типових уражень шкіри (ангіокератом) в нижній частині тулуба і характерних рис периферичноїнейропатії, помутніння рогівки і рецидивуючих гарячкових епізодах. Смерть є результатом ниркової недостатності або кардіальних і мозкових ускладнень. Гетерозиготні жінки зазвичай безсимптомно, але можуть мати ослаблену форму захворювання.

Лікування - заміщення ферменту рекомбінантної -галакгозідазой (галактозидазу бета) в поєднанні з підтримуючими заходами при лихоманці і болю. Трансплантація нирок є ефективною при лікуванні ниркової недостатності.

Хвороба накопичення ефірів холестерину і хвороба Вулмана

Хвороба накопичення ефірів холестерину і хвороба Вулмана є сфінголіпідози, викликаними дефіцитом лізосомальної кислої ліпази, що призводить до гіперліпідемії і гепатомегалії.

Ці захворювання - рідкісні аутосомно-рецесивні розлади, що виникають в результаті накопичення ефірів холестерину і тригліцеридів, в основному в лізосомах гистиоцитов, що призводить до появи пінистих клітин в печінці, лімфатичних вузлах та інших тканинах.

Хвороба Вулмана - більш важка форма, що маніфестує в перші тижні життя поганим апетитом, блювотою, здуттям живота, і вторинна по відношенню до гепатоспленомегаліі- немовлята зазвичай вмирають протягом 6 міс.

Хвороба накопичення ефірів холестерину менш важка і може проявитися в більш старшому, навіть зрілому віці, коли може бути виявлена гепатомегалія- може розвиватися передчасний атеросклероз, часто важкий.

Діагностика грунтується на клінічних ознаках недостатності кислої ліпази в зразках біопсії печінки або культивованих фібробластах шкіри, лімфоцитах або інших тканинах. Пренатальна діагностика заснована на відсутності активності кислої ліпази в культивованих ворсинках хоріону.

Ефективного лікування немає, проте статини знижують рівень ЛПНЩ плазми.