Порушення обміну ліпідів

До складу сфинголипидов входить сфінгозінаміно-спирт з 18 вуглецевими залишками, до яких через амінові або гідроксильні групи приєднуються інші компоненти. До похідних сфингозина відносяться цераміди, цереброзидів, сфингомиелин. Особливості розподілу окремих сфинголипидов, рівень ферментного блоку визначають різноманітність нозологічних форм. Так, сфінголіпідози з ураженням ЦНС можна розділити на дві групи:

• з переважним порушенням обміну мієліну;
• з переважним порушенням обміну цереброзидів. Характерною ознакою накопичення основних видів сфинголипидов слід вважати неврологічну симптоматику, за винятком хвороби Фабрі, деяких форм хвороби Гоше і Німана - Піка. Відомо дев`ять нозологічних форм, що відображають накопичення специфічного Сфинголипидами.

Загальним для всіх ганглиозидов, як підгрупи сфинголипидов, слід вважати приєднання до Церамид через бічні гексозних залишки N-ацетілнейраміновой (сиаловой) кислоти, при цьому кількість її груп і гексозних груп варіює. Гангліозідози прийнято позначати буквами латинського алфавіту, де G - гангліозід- М, D, Т - кількість залишків сіалова кислоти, відповідно 1, 2, 3. Цифри у формулі означає кількість викидів молекул гексози: 1 - тетра, 2 - три-, 3 - ді-гексоза. Всі види Гангліозідози успадковуються аутосомно-рецесивно.

GM1-гангліозідози - дефіцит ізоферментів А, В і С Р-галактозидази з накопиченням в тканинах гангліозиду M1, асіалоGМ1-гангііозіда і кератансульфатів. Ген картирован на 3р21-р14.2. При I типі захворювання починається з народження або незабаром після нього і закінчується летальним результатом в перші 2 роки життя. Гепатоспленомегалія і глибока затримка психомоторного розвитку поєднуються з кістковими змінами, грубими рисами обличчя, типовими для MПC, гіпертрофією ясен, макроглосія, вакуолізацією лімфоцитів крові. Макроскопічно: розширення шлуночків і атрофія головного мозку. Мікроскопічно: накопичення ШИК-позитивного і суданофільного матеріалу (ганглиозидов) в нейронах з подальшою їх загибеллю, глиозом. У печінці, селезінці, лімфовузлах, тимусі, кістковому мозку, нирках - велика кількість пінистих клітин.

При II типі знижена активність ізоферментів В і С Р-галактозидази. Захворювання починається в 6-12 місяців, смертельний результат настає у віці 3-10 років. У клінічній картині домінують атаксія, затримка психомоторного розвитку, сліпота. Соматичні прояви практично відсутні. Морфологічні зміни подібні до змін при I типі, відрізняючись переважанням ураження нейронів мозочка, меншим накопиченням пінистих клітин у внутрішніх органах.

GM2-гангліозідози включає щонайменше сім форм. Таке різноманіття пов`язують з мутаціями в різних локусах генів, що регулюють активність гексозамінідаз А і В.

• Тип I (хвороба Тея - Сакса) - см. «Хвороби центральної нервової системи». Ген картирован на 15q23-q24.
• Тип II (хвороба Сандхофа) обумовлений повним придушенням активності гексозамінідаз А і В. Ген картирован на 5q13. За перебігом і клінічними проявами близький до хвороби Тея - Сакса, крім того, відбувається збільшення печінки, селезінки, нирок. У нервової тканини відкладаються гангліозид GM2 і його асіаловий аналог, як і при I типі. У мононуклеарних фагоцитах печінки, селезінки, лмфоузлов, легких, нефротелію накопичується нейтральний гліколіпіди - глобозід.
• Тип III см2-Гангліозідози (Ювенільний гангліозідози) починається в 2-5 років, смерть настає у віці до 15 років. Клінічно схожий з типом I, біохімічно відзначається часткове зниження атівность гексозамінідази А, накопичення ганглиозидов обмежена нервової тканиною.
• Типи IV-VII Гангліозідози GM2 зустрічаються вкрай рідко, описані як у дітей, так і у дорослих.

GM3-гангліозідози обумовлений блокадою ферменту галактозамінотрансферази. Діти хворі з народження і гинуть в перші місяці життя. У нервової тканини і внутрішніх органах накопичується велика кількість гангліозиду.

Хвороба Німана-Піка (сфингомиелин-холестериновий ліпідоз) має аутосомно-рецесивний тип спадкування. Включає групу захворювань з гепатоспленомегалією і накопиченням сфінгоміеліна, ганглиозидов і холестерину в головному мозку, гангліозних клітинах, макрофагах, внутрішніх органах. З п`яти клінічних форм хвороби (А, В, С, D, Е) ферментний дефект встановлений для типів А і В, де знижена активність сфінгомієлінази. Ген картирован на 11р15.4- 15.1. При типі С порушена естеріфікація холестерину. Для III і IV типів первинний біохімічний дефект не встановлений. Один ген картирован на 18q11, інший - на 14q24.3.

• Тип А - гостра неонатальна нейронопатіческая форма. Починається в ранньому дитинстві, до 6 місяців з`являється гепатоспленомегалія, збільшення лімфовузлів, шкіра приймає характерну буро-жовте забарвлення, у 50% хворих на очному дні в зоні макули видно вишнево-червона пляма (симптом «вишневої кісточки»), прогресує слабоумство, втрачається моторика . Смерть настає на 3-4-му роках життя.
• Тип В - інфантильна форма, алельних варіант типу А. Ураження центральної нервової системи відсутня.
• Тип С - ювенільний нейронопатіческая форма. Хронічний перебіг з ураженням головного мозку. Вісцеральні ураження аналогічні таким при I типі.
• Типи D і Е клінічно подібні. На відміну від типу А перші симптоми проявляються на 1-6-му роках життя, смерть настає в підлітковому віці.

При всіх формах у внутрішніх органах відкладається велика кількість сфінгоміеліна і інших ліпідів, що надає характерний жовтий колір лімфовузлів і печінки. У селезінці на світлому фоні добре помітні численні червонувато-жовті фолікули. Відзначається атрофія головного мозку (крім типу В). Мікроскопічно: в органах з великим вмістом фагоцитів великі пінисті клітини, цитоплазма яких заповнена безліччю крапельок, що на нефарбованих препаратах виглядає як «шовковична ягода». Ці клітини з одним, рідше декількома ядрами. Гематоксиліном і еозином цитоплазма забарвлюється в різні відтінки від сірого до коричнево-жовтого, залежно від змісту бурого пігменту цероїду (липофусцина).

Головний мозок ущільнений, нейрони набряклі з блідою вакуолизированной цитоплазмой, кора спустошена, відзначається виражена демиелинизация білої речовини з глиозом і накопиченням ліпідів. Пінисті клітини виявляються в м`якій мозковій оболонці, просторах Вірхова - Робена, судинних сплетеннях.

Сульфатідний ліпідоз (монохроматична лейкодистрофия) - см. «Хвороби центральної нервової системи».

Хвороба Фабрі (трігексозілцерамідний ліпідоз) має Х-зчеплений рецесивний тип спадкування. Обумовлена дефіцитом лізосомної -галакгозідази А, ген якої картирован на Xq22.

Недостатність -галактозидази А призводить до відкладення гликосфинголипидов переважно в стінках дрібних судин практично всіх органів, а також в епітелії рогівки, нефротелію і клубочках нирок, кардиомиоцитах, нейронах вегетативних гангліїв. Накопичення ліпідів в ендотелії судин призводить до появи там типових пінистих клітин, що звужують просвіт, одночасно наростає ектазія уражених судин. Для прижиттєвої діагностики широко застосовується біопсія шкіри. При поляризационной мікроскопії в тканинах виявляються відкладення кристалічних гликосфинголипидов, що мають форму «мальтійського хреста».

Починається в дитинстві і повільно прогресує. Ранні прояви включають періодичні напади сильного болю в кінцівках, парестезії, дифузні ураження судин шкіри, гіпогідроз. Наростає ниркова і серцева недостатність, можливі порушення мозкового кровообігу.

Хвороба Гоше (глюкозілцерамідний ліпідоз - типи I, II і III) має аутосомно-рецесивний тип спадкування. Мутантний ген картирован на 1q21.

Порушення обміну і накопичення в організмі глюкозілцераміда (глюкоцереброзідов) пов`язане зі зниженням або відсутністю активності -D-глюкоцереброзідази в клітинах мезенхимного походження.

Накопичення глюкоцереброзідов в гістіоцитах надає їм характерний вид (клітини Гоше). Це великі клітини діаметром від 20 до 100 мкм з ексцентрично розташованим ядром і ніжнофібрилярна цитоплазмой, що має вигляд «зім`ятою цигаркового паперу» або «зім`ятого шовку». Клітини слабо забарвлюються Суданом Ш, дають інтенсивну ШИК-реакцію. Часто спостерігається фагоцитоз еритроцитів, рідше лейкоцитів. Клітини Гоше у великій кількості накопичуються а селезінці, лімфовузлах, тимусі, печінці, кістковому мозку, стінках і адвентиции судин внутрішніх органів, просторах Вірхова - Робена. Нейрони головного мозку не містять аномального липида, разом з тим постійно спостерігаються сморщивание і загибель нейронів, нейронофагія і глиоз. «Гошеподобние» клітини виявляються у 30% хворих на хронічний мієлолейкоз, що пов`язують з фагоцитозом розпадаються лейкозних клітин.

Відео: Аналіз на тестостерон, кортизол і ожиріння

За перебігом виділяють три клінічні форми. Доросла або хронічна нейронопатіческая форма (тип I) становить 80% всіх випадків і подібно хвороби Тея - Сакса і Ниманна -Піка поширена переважно у євреїв-ашкеназі. Захворювання починається в дитячому віці з спленомегалії з гиперспленизмом і панцитопенией, гепатомегалії, остеопорозу, патологічних переломів. При пізньому початку протягом тривалий. Неврологічні симптоми відсутні, але гістологічно периваскулярно в просторах Вірхова - Робена зустрічаються клітини Гоше.

Інфантильна, або гостра, нейронопатіческая форма (тип II) становить 15% і протікає гостро, закінчуючись смертю до 2 років життя. Домінує неврологічна симптоматика: екстензорная ригідність, м`язовий гіпертонус, страбизм. У головному мозку - загибель нейронів, реактивний глиоз, периваскулярні скупчення клітин Гоше. Печінка і селезінка збільшені. Остання може займати до 2/3 черевної порожнини.

Ювенільний або підгостра нейронопатіческая форма (тип III) - зустрічається переважно у вихідців зі Швеції. Гепатоспленомегалія з`являється на 1-му році життя, психічні порушення настають у віці 4-8 років. Середня тривалість життя 15 років.

Хвороба Фарбера (ліпогранулематоз) має аутосомно-рецесивний тип спадкування. Ген НЕ картирован. Недостатність лізосомної кислої церамідази супроводжується накопиченням цераміду і інших ганглиозидов в шкірі, лімфовузлах, центральній нервовій системі, внутрішніх органах.

Клінічні прояви: затримка психофізичного розвитку, грубий слабкий голос, висипання безлічі підшкірних і періартикулярних вузлів, гепатоспленомегалія, збільшення лімфовузлів, ураження серця і легенів. Накопичення цераміду і ганглиозидов а тканинах на відміну від інших ліпідозах веде не тільки до появи пінистих клітин, але і до розвитку реактивного гранулематозного процесу з наявністю в гранулемах лімфоцитів, макрофагів, багатоядерних гігантських клітин і результатом в фіброз. Гранульоми постійно локалізуються в шкірі, навколо суглобів, в гортані, клапанах серця, плеври. Пінисті клітини ШИК-позитивні, містять складні ліпіди.

Хвороба Вольман (генералізований ксантоматоз) має аутосомно-рецесивний тип спадкування. Метаболічний дефект - відсутність або зниження активності ферменту у всіх тканинах і клітинах крім еритроцитів з накопиченням тригліцеридів гликолипидов і ефірів холестерину. Накопичуються в лізосомах ліпіди надають клітинам пінистий вигляд. Відкладення ліпідів супроводжується збільшенням печінки, селезінки, лімфовузлів. Характерний жовтий колір печінки, селезінки, лімфовузлів, жовтувата смугастість слизової кишечника.

Патогномонічні випадання в зонах жирових некрозів наднирників великої кількості солей кальцію, що робить можливим прижиттєву діагностику рентгенологічно. Починається захворювання в перші місяці життя, летальний результат наступає до 6-го місяця життя. Клінічні прояви дуже близькі до таких при хворобі Німана - Піка.

Хвороба накопичення ефірів холестерину - при аллельной формі хвороби Вольман активність кислої ліпази частково збережена. Основні зміни - гепатомегалія, фіброз печінки, портальна гіпертензія, атеросклероз. В кістковому мозку і слизовій оболонці тонкого кишечника можуть зустрічатися пінисті клітини.