Хибне передчасний статевий розвиток

Одна з причин помилкового передчасного статевого розвитку це пухлини яєчників. Такі пухлини можуть розвиватися у хворих з синдромом Пейтца - Егерса. Інші прояви синдрому - поліпоз шлунково-кишкового тракту і множинні пігментні плями на шкірі і слизових. У більшості випадків пухлини яєчників виявляються при пальпації живота і ректальному ісследованіі- іноді потрібні УЗД, КТ і лапароскопія.

Найчастіше ці пухлини доброякісні та односторонніе- при їх виявленні проводять оваріектомію. Рівні гонадотропнихгормонів у таких хворих різко знижені, і рівень ЛГ при введенні гонадореліну підвищується незначно. Кісти яєчників буває важко викрити від кістозно-солідних опухолей- іноді для цього достатньо УЗД, але, як правило, потрібно діагностична лапаротомія. При цьому слід пам`ятати, що проведене без необхідності видалення доброякісної кісти може призвести до появи спайок і згодом до безпліддя. При істинному передчасному статевому розвитку підвищення секреції ФСГ може викликати зростання фолікулів до 3 см-виявлення таких фолікулів не є показанням до діагностичної лапаротомії.

Тератоми, хориокарциноме, герміноми, а також гепатобластома, секретуючі ХГ, викликають у дівчаток передчасне статеве розвиток, тільки якщо секретують ще і естрогени.

Причини помилкового передчасного статевого розвитку

хлопчики

• Порушення функції яєчок: Сімейний тестостероновий токсикоз, Синдром Мак-К`юна-Олбрайта, Лейдігома
• Андрогенсекретирующие пухлини іншої локалізації
• Пухлини, що секретують ХГ

дівчатка

Порушення функції яєчників

• Синдром Мак-К`юна-Олбрайта
• пухлини надниркових залоз
• Пухлини яєчників (гранулезоклеточние)
• Фолікулярна кіста яєчника
• гіпотиреоз
• Синдром Рассела - Сільвера
• Лікарські засоби, що містять естрогени

Синдром Мак-К`юна-Олбрайта

У хлопчиків цей синдром зустрічається рідко - 90% хворих становлять дівчинки. На відміну від випадків істинного передчасного статевого розвитку, першим проявом у таких дівчаток найчастіше стають маткові кровотечі. Мутації, що викликають синдром Мак-К`юна-Олбрайта, можуть зачіпати клітини різних залоз внутрішньої секреції, приводячи до різноманітних ендокринних порушень, що відображає надмірне дію відповідних гормонів. У багатьох випадках статевий розвиток то прискорюється, то згасає. Можливі й інші ендокринні порушення, в тому числі тиреотоксикоз з вузловим або дифузним зобом (20-40% випадків), синдром Кушинга, а також акромегалія і пролактиноми.

Характерне для синдрому Мак-К`юна-Олбрайта ураження кісток може торкатися будь-кістки (в тому числі довгі трубчасті, кістки черепа і таза), приводячи до патологічних переломів або важких деформацій. У 4% випадків спостерігається злоякісне переродження вогнищ остеодисплазії. Пігментні плями на шкірі зазвичай великі, кольору кави з молоком, мають нерівні, зазубрені обриси, що нагадують географічну карту. Їх розподіл, як і різноманітність ендокринних порушень, відображає генетичний мозаїцизм - наслідок соматичної мутації на ранній стадії розвитку ембріона. Улюблена локалізація пігментних плям - лоб, шия і верхня частина спини, надпліччя і плечі, попереково-крижовий область і сідниці. Часто їх розташування слід не дерма-томів, а лініях Блашко (які, як вважають, відображають міграцію і зростання в дорсальном і вентральних напрямку двох різних клітинних популяцій на ранніх стадіях ембріогенезу). Пігмент відкладається в базальному шарі епідерміса- кількість і розміри меланоцитів в нормі, але меланосоми збільшені. Поразка скелета і шкірних покривів при синдромі Мак-К`юна-Олбрайта найчастіше несиметрично, а гіперпігментація у багатьох випадках різко обривається на серединній лінії тіла.

Чому передчасний статевий розвиток при синдромі Мак-К`юна-Олбрайта не залежить від гонадотропнихгормонів, стало ясно після виявлення мутацій, що активують внутрішньоклітинні шляхи передачі сигналу другими посередниками від таких гормонів тропів, як ЛГ, ФСГ і ТТГ. Активність аденілатциклази регулюють головним чином два G-білка - один з них пригнічує її, а другий активує. Мутація гена GNAS1, що кодує -субодиницю білка G_s активує аденілатциклазу, призводить до зміни клітинного метаболізму. У 8-му екзоні цього гена знайдена гетерозиготная заміна гуаніну на аденін, призводить до заміни аргініну на гістидин в положенні 201 в зрілому білку. Ця заміна доводиться на важливу функціональну область білка і призводить до вираженого зниження його ГТФазной активності, що, в свою чергу, веде до постійної активації аденілатциклази. В результаті підвищується продукція цАМФ, опосредующей дію багатьох гормонів (ЛГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ і соматолиберина) - саме цим і зумовлені ендокринні порушення, типові для синдрому Мак-Кьюна- Олбрайта. В областях гіперпігментації шкіри, зазвичай збігаються за своїм розподілу з ураженнями кісток, також виявлені мутації, проте їх роль в патогенезі захворювання поки не ясна. Мутації, що викликають інактивацію -субодиниці білка G_s викликають псевдогіпопаратиреоз.

Ці результати узгоджуються з гіпотезою про появу моноклональной популяції мутантних клітин в результаті спонтанної мутації на ранніх стадіях ембріогенезу. Отже, різноманітність клінічної картини синдрому Мак-К`юна-Олбрайта обумовлено різним ступенем соматичного мозаицизма за цією мутацією - в іншому випадку вона була б аутосомно домінантною летальної мутацією. Оскільки генеративних мутацій при цьому синдромі немає, він не успадковується.

Сімейний тестостероновий токсикоз

Схожий механізм лежить в основі іншого різновиду помилкового передчасного статевого розвитку, сімейного тестостеронового токсикозу. Це захворювання успадковується аутосомнодомінантному. Відзначають автономну вироблення тестостерону і гіперплазію клітин Лейдіга на тлі низьких, препубертатний рівнів ЛГ. Характерно порівняно невелика щодо ступеня вірілізації збільшення яєчок. Характерна низькорослість внаслідок раннього закриття епіфізарних зон росту-інших порушень, однак, немає, фертильність зберігається. Незважаючи на низький рівень ЛГ в дитинстві, у дорослих він нормальний. У жінок, гетерозиготних по даній мутації, захворювання не проявляється, оскільки для вироблення естрогену клітинами фолікулів потрібен не тільки ЛГ, а й ФСГ активація шляхів передачі сигналів тільки від ЛГ не має особливих наслідків.

Причина захворювання - гетерозиготні мутації в певних областях гена, що кодує рецептор ЛГ і ХГ - представник сімейства рецепторів, сполучених з G-білками. На відміну від инактивирующих мутацій рецептора ЛГ, які можуть розташовуватися в різних частинах гена, що активують мутації, як правило, призводять до амінокислотним замін в п`ятому і шостому трансмембранних доменах і зв`язує їх внутрішньоклітинної петлі. Виявлена мутація, яка призводить до заміни аспарагінової кислоти на гліцин в шостому трансмембранному домені. Дослідження мутантної форми рецептора in vitro показали помітне підвищення вироблення цАМФ за відсутності ліганду. Результатом є конститутивна активація аденілатциклази, підвищена продукція цАМФ, внаслідок чого секреція тестостерону клітинами Лейдіга набуває автономний характер. Описано та інші мутації гена цього рецептора, що призводять до надмірної чутливості до ЛГ.

Ектопічна секреція гормонів

Вважається, що герміногенні пухлини, секретирующие ХГ, розвивають передчасний статевий розвиток тільки у хлопчиків. Через значну структурної гомології -субодиниць ХГ і ЛГ надлишок ХГ діє на рецептори ЛГ, стимулюючи продукцію тестостерону клітинами Лейдіга.

Відомі також пухлини поза ЦНС викликають помилкове передчасне статевий розвиток у дівчаток. Найчастіше причиною є гранулезоклеточная пухлина яєчників або пухлина наднирників, секретирующая естрогени. Роль генетичного фактора не виключена і тут: відомо, що в основі зростання гранулезоклеточного пухлин можуть лежати активують мутації гена FOXL2. Є повідомлення про андробластома в однорічної дитини з появою через деякий час після видалення пухлини симптомами істинного передчасного статевого розвитку. Молекулярно-біологічними методами в пухлини виявлені гени, характерні для гранульозних клітин і клітин Лейдіга. Порівняння експресії цих генів і результати гістологічного дослідження Кажуть про те, що пухлина могла бути наслідком неправильного диференціювання прімордіального фолікула.

Лікування помилкового передчасного статевого розвитку

• Пухлини яєчників: хірургічне втручання
• Пухлини надниркових залоз: хірургічне втручання
• Синдром Мак-К`юна-Олбрайта: тестолактон, кетоконазол
• Синдром Рассела-Сільвера: аналоги гонадоліберину або прогестагени
• Лікарські засоби з естрогенами: відміна препарату.

Оскільки помилкове передчасне статевий розвиток не залежить від секреції гіпофізом гонадотропних гормонів, аналоги гонадоліберину при ньому неефективні, у всякому разі, на першому етапі лікування. Лікування сімейного тестостеронового токсикозу і синдрому Мак-К`юна-Олбрайта, незважаючи на відмінності в механізмах цих захворювань на молекулярному рівні, в обох випадках направлено на пряме придушення синтезу або дії статевих гормонів.

При сімейному тестостероновая токсикозі призначають інгібітори стероїдогенезу, наприклад кетоконазол. Він пригнічує 20,22-десмолази, а значить, синтез як андрогенів, так і естрогенів. Інший підхід - застосування препаратів, що блокують рецептори андрогенів. До таких лікарських засобів відноситься спіронолактон, але він має досить слабким антиандрогенною дією і тому малоеффектівен- результат лікування поліпшується при одночасному призначенні тестолактон, який пригнічує ароматазу, що перетворює тестостерон в естрадіол. Потрібно підкреслити, що рання активація гіпоталамуса внаслідок високого рівня статевих гормонів може призвести до запуску імпульсної секреції гонадоліберину і, як наслідок, викликати справжнє передчасне статеве розвиток. У цьому випадку, щоб запобігти розвитку вторинних статевих ознак і раннє дозрівання скелета, додатково призначають аналоги гонадоліберину.

Дівчаткам з синдромом Мак-Кьюна- Олбрайта призначають інгібітори ароматази, що пригнічують синтез естрогенів. У найбільш тривалих дослідженнях застосовувався тестолактон. Можливо, в майбутньому використання більш потужних інгібіторів ароматази (наприклад, анастрозола) підвищить ефективність такого лікування. У хлопчиків з синдромом Мак-К`юна-Олбрайта синтез тестостерону пригнічують так само, як і при сімейному тестостероновая токсикозі. При появі ознак справжнього передчасного статевого розвитку додатково призначають аналоги гонадоліберину.