Дифузний токсичний зоб, лікування, ступеня, симптоми, причини, ознаки

частота. Спостерігається приблизно у 1% населення.

ДТЗ (хвороба Грейвса в англомовній літературі або хвороба Базедова раніше в російськомовній) - не дуже вдала назва цієї хвороби, по крайней мере, тому що дифузне збільшення щитовидної залози - не обов`язковий її ознака. В результаті діагноз ДТЗ може бути поставлений хворому, у якого немає збільшеною щитовидної залози, і більш того, у якого немає навіть її гіперфункції, так як ця хвороба може проявлятися тільки ендокринної офтальмопатія. З цієї причини використовувати епонім у визначенні цієї хвороби здається більш доцільним, і повернення до епоніма «хвороба Базедова» здається виправданим. Разом з тим, оскільки альтернативного найменування для ДТЗ в Росії поки немає, будемо користуватися ним.

Зауважимо, що першість в описі ДТЗ в англомовній літературі віддають ірландському лікаря Роберту Грейвсу, а в Європі - Карлу базедової. Звідси очевидно походження епонімом «хвороба Грейвса» або «хвороба Базедова»

Що стосується визначення ДТЗ як такого, то це аутоімунна хвороба.

Епідеміологія дифузного токсичного зобу

Захворюваність ДТЗ становить 8 випадків на 1000 жінок в рік. Поширеність серед жінок досягає 2%, а серед чоловіків 0,2%. Повідомляють, що захворюваність в підлітковому періоді, коли частота ДТЗ найбільша, досягає 3/100 000 в рік.

Причини дифузного токсичного зобу

До факторів ризику відносяться спадкова схильність і наявність аутоімунних захворювань тіреогастріческой групи (перніціозна анемія, Аддісона хвороба, гіпопаратиреоз, передчасна яєчникова недостатність, інсулінозалежний діабет і вітіліго). Для цих хвороб характерна асоціація з антигенами комплексу гістосумісності HLA - По-8, DR3, DR4 і DQ.

Провокуючими факторами служать психічна травма, іктеркуррентние інфекції, вагітність, клімакс. Патогенез характеризується посиленням продукції тиреотропного гормону в результаті функції порушення діенцефальних-гіпофізарної системи з подальшим посиленням біосинтезу тиреотропного гормонів в щитовидній залозі.

В основі захворювання лежать гіперплазія і гіперфункція щитовидної залози. Найбільш часті причини розвитку хвороби - нервово-психічні травми, перевтома, перенапруження нервової системи, гострі інфекції (частіше ангіна, грип), тривала інсоляція.

патогенез. Дифузний токсичний зоб є органоспецифічних аутоімунне захворювання, що розвивається при вродженому дефекті імунологічного контролю. Основну роль в генезі аутоімунних порушень грає дефект Т-супресорів. Внаслідок цього В-лімфоцити починають продукувати специфічні антитіла, які взаємодіють з рецепторами тиреотропного гормону на поверхні тиреоцитов і тим самим стимулюють функцію щитовидної залози. Виділяють легку форму, тиреотоксикоз середньої тяжкості і тяжкий тиреотоксикоз (фарантіческая форма).

З невідомої поки причини імунна система хворого починає синтезувати антитіла до рецепторів ТТГ, які, взаємодіючи з рецепторами до ТТГ на тиреоцитах, стимулюють зростання фолікулярнихклітин, підсилюють кровопостачання, секрецію тиреоїдних гормонів, що клінічно проявляється тиреотоксикозом і збільшенням щитовидної залози. У залозі відзначається лімфоцитарна інфільтрація, але при цьому фолікули не руйнуються.

Симптоми, ознаки дифузного токсичного зобу

Ефекти надлишку тиреоїдних гормонів можуть бути дуже незначними і проявляються лише схудненням і підвищеною чутливістю до тепла внаслідок гіперметаболізма. На самих ранніх стадіях свого розвитку дифузний токсичний зоб може протікати абсолютно безсимптомно. Однак зазвичай у пацієнтів відзначається фізична і психічна гіперактивність і може мати місце Міопатії скелетних і серцевого м`язів, що обумовлює слабкість, стомлюваність і задишку. Нерідко спостерігаються суправентрикулярні аритмії (зазвичай фібриляція передсердь) і серцева недостатність, особливо у хворих похилого віку. Зустрічається також остеопороз (внаслідок прискорення кругообігу кісткової тканини з переважанням процесів резорбції) і аменорея (частково - через придушення секреції гонадотропінів). Приблизно у 70% пацієнтів є дифузний зоб, над яким прослуховується судинний шум (внаслідок збільшення кровотоку через щитовидну залозу).

Клінічна картина визначається токсичною дією на організм надмірно виділяються в кров гормонів щитовидної залози. Основні скарги хворих: підвищена психічна збудливість, дратівливість, неспокій, метушливість, поганий сон, сльозливість, прискорене серцебиття, відчуття жару, підвищена пітливість, тремтіння рук. До ранніх симптомів відносяться також схуднення, часті випорожнення, м`язова слабкість, підвищена стомлюваність, зниження працездатності, втрата у вазі при хорошому апетиті і при надмірному харчуванні. Зоб рівномірно м`якої або помірно щільної консистенції, може досягати розмірів III і IV ступеня і, рідко, V ступеня. При аускультації над зобом іноді вислуховуються судинні шуми, які мають двофазний характер і пов`язані з підвищеною васкуляризацией щитовидної залози, що характерно саме для дифузного токсичного зобу. У деяких випадках при аномалії розташування щитовидної залози (загрудинное розташування) пропальпировать зоб не вдається. Шкірні покриви вологі, теплі, пітливість підвищена. Температура нерідко субфебрильна. Дермографизм червоний, швидко з`являється, стійкий. Підшкірно-жировий шар розвинений слабо. Зустрічаються, однак, хворі і з підвищеною вагою тіла.

Найбільш постійними і вираженими є порушення з боку серцево-судинної системи: тахікардія (у важких випадках 120 скорочень серця на хвилину і більше) - пульс має характер швидкого, танцював. Пульсація може бути видимої на променевої, скроневої та інших артеріях. Відзначається помірне підвищення систолічного і значне зниження (нерідко до нуля) діастолічного тиску. З боку серця спочатку спостерігається гіпертрофія лівого шлуночка, а при тривалому захворюванні - гіпертрофія і розширення лівого шлуночка. Тони серця усілени- над легеневою артерією, а іноді і над іншими точками - систолічний шуми, що виникають у зв`язку з прискореним кровотоком і ослабленням тонусу папілярних м`язів. Електрокардіограма на початку захворювання характеризується синусовою тахікардією та високим вольтажі зубцов- надалі вольтаж знижується, зубець Т стає сплощеним.

Важким ускладненням є миготлива аритмія, яка спочатку виникає у вигляді нападів, а в подальшому переходить в стійку форму. Тривале захворювання тиреотоксикозом призводить до дистрофічних змін міокарда з розвитком серцевої недостатності.

Нерідко відзначається підвищений апетит, прискорений внаслідок дискінезії кишечника стілець. У деяких хворих спостерігаються ТИРЕОТОКСИЧЕСКОГО шлунково-кишкові кризи з больовими нападами, блювотою, проносом. У важких випадках спостерігається збільшення печінки, обумовлене її дистрофією на грунті тиреотоксикозу або недостатності кровообігу. Важким, хоча і рідкісним, ускладненням є жовта атрофія печінки.

При важкому тиреотоксикозі нерідко спостерігається гіпофункція статевих залоз- у жінок - аменорея, безпліддя. Яскраво виражені очні симптоми: екзофтальм (витрішкуватість), симптоми Грефе, Мебіуса (порушення конвергенції), Штельвага (рідкісне спонтанне миготіння або відсутність миготіння), несмиканіе століття уві сні. Екзофтальм зазвичай двосторонній, значно рідше односторонній.

Відзначається схильність до гипохромной анемії, лейкопенії і нейтропенії при відносному лімфоцитозі, а також тенденція до гіперглікеміі- гликемическая крива після навантаження глюкозою характеризується високим і швидким підйомом і швидким падінням до вихідного рівня і нижче. У важких .случаях крива може придбати, діабетоідние особливості, іноді при цьому виявляється непостійна глюкозурія.

Основний обмін підвищений (вище + 10%, у тяжкохворих до + 100%). Між тяжкістю хвороби і ступенем підвищення обміну не завжди є паралелізм. Зміст білковозв`язаного йоду в крові підвищений (норма 4-8 мкг). Дослідження функції щитовидної залози з I¹³¹ виявляє підвищене поглинання його залозою. Через 2 години після введення поглинається більш 12%, через 24 години - більше 35%.

У більшості хворих розвивається синдром тиреотоксикозу. Тиреотоксикоз. Розмір щитовидної залози варіює від непомітного на око до значного збільшення. Вона зазвичай збільшується симетрично і дифузно, на дотик плотноеластіческойконсистенції. Через посилення кровопостачання над щитовидною залозою через стетоскоп можна почути судинний шум.

ендокринна офтальмопатія

Ця хвороба імунної природи, хоча до цих пір антиген не ідентифіковано. Усередині тканин орбіти відбувається опосередкована цитокінами проліферація фібробластів, які секретують гідрофільні глюкозаміноглікани. В результаті в тканинах орбіти підвищується вміст інтерстиціальноїрідини, а також присутня хронічна інфільтрація клітинами запалення, що викликає набряк тканин і в кінцевому підсумку фіброз. У процес втягуються як жирова тканина орбіт, так і окорухові м`язи. Обсяг ретробульбарних тканин збільшується, наростає внутріорбітальной тиск, очей випинається (екзофтальм). У важких випадках здавлюється зоровий нерв, що супроводжується порушенням зору.

Ендокринна офтальмопатія частіше зустрічається у курців, на тлі поганої корекції тиреоїдної функції, більшою мірою гіпотиреозу. Ендокринної офтальмопатія відзначають у 50% хворих на момент діагностування ДТЗ, її прояви здатні передувати розвитку тиреотоксикозу, а також зберігатися після того, як тиреотоксикоз усунутий.

Найбільш часті скарги пов`язані з рогівкою, яка страждає через випинання очного яблука і ретракції століття. Виникають підвищений сльозовиділення, яке погіршується під впливом вітру і яскравого освітлення, біль в області ока внаслідок супутнього кон`юнктивіту або виразки рогівки. Знижується зір, коли залучається зоровий нерв. Ураження окорухових м`язів проявляється двоїнням і іншими симптомами.

Якщо симптоми виражені слабо, лікування не проводять, рекомендують хворому кинути палити, якщо він курить. Для запобігання сухості рогівки призначають краплі, що містять метилцеллюлозу, і спеціальні мазі. Рекомендують носіння затемнених окулярів, що захищають і від бокового вітру. При помірній офтальмопатии призначають всередину препарат селену, який зменшує прояви офтальмопатии (механізм дії невідомий, припускають антиоксидантний ефект). При важких проявах запалення застосовують глюкокортикоїди, іноді в комбінації з імуносупресивними засобами, таким, як циклоспорин. У деяких випадках проводять опромінення орбіт. При порушенні гостроти зору терміново здійснюють хірургічну декомпресію орбіти. Коли настає дозвіл хвороби, проводять косметичні операції, спрямовані на усунення косоокості, розширеної очної щілини і ін.

претібіальная мікседема

Инфильтративная дермопатія зустрічається менш ніж у 10% хворих на ДТЗ, і патологічні зміни в шкірі подібні до тих, що виникають при ендокринної офтальмопатії. Лікування проводять рідко, але при виражених проявах можна спробувати місцево використовувати мазь з глюкокортикоїдом.

Течія хвороби іноді гостре, з бурхливо наростаючої вагою всіх симптомів, з швидко розвиваються виснаженням, серцевою недостатністю. При такій формі може виникати сплутаність свідомості, коматозний стан і смерть. Значно частіше спостерігається більш повільний розвиток хвороби з поступовим наростанням симптомів, з тимчасовими більш-менш вираженими ремісіями. Легка форма характеризується порівняно різко вираженими симптомами: тахікардія помірна, не перевищує 100 скорочень на хвилину, основний обмін не вище + 30%, хворі зберігають працездатність. При середній формі симптоми тиреотоксикозу чітко виражені: значна нервова збудливість, м`язова слабкість, схуднення, стійка тахікардія, працездатність знижена. Для важкої форми характерна різка вираженість всіх симптомів: занепад харчування, кахексія, сильна нервово-психічна збудливість, тиреотоксическая дистрофія міокарда з миготливою аритмією, серцева недостатність- основний обмін вище + 60%. Однак зазначена характеристика ступенів тяжкості тиреотоксикозу схематична, і у кожного хворого тяжкість захворювання оцінюють з урахуванням всіх особливостей клінічної картини. Ступінь тяжкості тиреотоксикозу повинна бути вказана в діагнозі захворювання,

прогноз серйозніший при важкій формі захворювання зі стійкою миготливою аритмією і серцевою недостатністю. Ці розлади можуть залишитися і після субтотальної струмектоміі. Прогноз серйозний при тіреотоксіческіх кризах, кахексії, появі жовтяниці (небезпека розвитку гострої атрофії печінки).

Діагностика дифузного токсичного зобу

Характерні нервозність, дратівливість, зниження маси тіла при збереженому апетиті. У класичних випадках концентрація Т3 і Т4 в сироватці крові підвищена. Однак в легких випадках, особливо у осіб, що проживають в районах йодного дефіциту, може зростати концентрація тільки Т3 внаслідок переважного синтезу саме цього йодтироніни, який містить менше йоду (Т3-токсикоз). Концентрація тиреотропного гормону (ТТГ) в сироватці завжди нижче норми. Поглинання слідів доз радіоактивних ізотопів йоду або техніці (захоплення якого щитовидною залозою також посилюється при її стимуляції) підвищено. Сцинтиграфія щитовидної залози виявляє при дифузному токсичному зобі характерний дифузний зоб на відміну від многоочагового накопичення ізотопу при вузловому зобі і одиничного вузла при гіперфункціонірующей аденомі.

Підтверджується підвищеним основним обміном, високим поглинанням щитовидною залозою I¹³¹, підвищеним вмістом білковозв`язаного йоду в крові і зниженим вмістом холестерину. Від зоба із вторинним тиреотоксикозом первинний тиреотоксикоз диференціюють на підставі даних анамнезу (попереднє захворювання наявність у хворого еутиреоїдного зоба).

Характерні емоційна лабільність, дратівливість, швидка стомлюваність, поганий сон, плаксивість, гіперкінези, субфебрильна температура, серцебиття, екзофтальм, збільшення щитовидної залози.

Найбільш постійними ознаками є:

1. Порушення функції серцево-судинної системи, які проявляються тахікардією, посиленням серцевих тонів, систолічним шумом у верхівки, мітральної конфігурацією серця, зміною електрокардіограми (збільшення зубців Р і Г, підвищення вольтажу зубців R, зміщення інтервалу S - T нижче з-електричної осі, порушення серцевого ритму - шлуночкова ектрасістолія, пароксизмальнатахікардія, мерехтіння і тріпотіння передсердь).
2. Очні симптоми: екзофтальм, рідкісне миготіння, позитивні симптоми Грефе, Мебіуса.
3. Збільшення щитовидної залози внаслідок її гіперплазії.
4. Неврологічні порушення виражаються в дрібному треморе витягнутих пальців кистей рук, загалом треморе тіла, закритих віх, висунутого язика, гіперкінезах, порушеннях шкірної чутливості, слабкість проксимальних груп м`язів кінцівок внаслідок тиреотоксической енцефалопатії.

Глюкокортикоидная функція надниркових залоз при важкій формі захворювання знижується. Зміст в крові белкосвязанного йоду збільшується. Основний обмін підвищений. Поглинання радіоактивного йоду щитовидною залозою прискорено.

розпізнавання грунтується на клінічній картині захворювання, дослідженні основного обміну, поглинання радіоактивного йоду щитовидною залозою і рівні білковозв`язаного йоду в крові.

Сполучення тиреотоксикозу, збільшеної щитовидної залози і ендокринного екзофтальм досить для встановлення діагнозу ДТЗ. Якщо у хворого, крім тиреотоксикозу, ніяких інших проявів немає, проводять диференціальну діагностику між захворюваннями, які супроводжують тиреотоксикоз.

Візуалізація щитовидної залози

При УЗД щитовидна залоза дифузно збільшена і зазвичай гомогенна. Вона може бути нормальної ехогенності або зниженою, як при тиреоїдиті. Відзначають гіперваскуляризація паренхіми.

Лікування дифузного токсичного зобу

Найбільш радикальним методом лікування дифузного токсичного зобу є субтотальна струмектомія. Завдання терапевта - встановити спільно з хірургом показання до операції і підготувати до неї хворого. При цьому враховують ступінь тяжкості тиреотоксикозу, тривалість захворювання, наявність ускладнень, розміри зоба, ефективність попереднього медикаментозного лікування. Безумовними показаннями до операції служать відсутність стійкого ефекту від медикаментозного лікування при наявності важкої форми тиреотоксикозу, розвиток ускладнень, великі розміри зоба. Операція повинна бути своєчасною.

Підготовка до операції зводиться до постільної або напівпостільний режим, висококалорійне харчування, призначенням тиреостатических препаратів: мерказолил (метотірін) або метилтиоурацил. Підготовку до операції проводять до помітного пом`якшення явищ тиреотоксикозу, поліпшення серцевої діяльності і загального стану хворого.

Рентгенотерапію дифузного токсичного зобу проводять шляхом опромінення обох часток залози, або у формі частих сеансів із застосуванням малих доз, або у формі рідкісних сеансів із застосуванням більш високих доз- сумарна доза -від 1000 до 1500 р. За іншою методикою лікування проводять курсами по 6 сеансів в загальній дозі за курс 400-500 р, всього чотири курси з інтервалами 1.5-2 місяці. При різко вираженому екзофтальмі опромінюють діенцефально-гіпофізарну область (6-10 сеансів по 40-50 р). Рентгенотерапія показана при відсутності ефекту від медикаментозного лікування, при загальному важкому стані хворого, коли операція небезпечна для життя, при рецидивах токсичного зобу після операцій, особливо повторних. Великий розмір зоба є протипоказанням до рентгенотерапії. З введенням в практику лікування I¹³¹ рентгенотерапію дифузного токсичного зобу стали застосовувати рідко.

Тиреостатичні препарати застосовують у вигляді самостійного методу лікування, для підготовки до оперативного втручання і в комбінації з радіоактивним йодом. Терапевіческое дію їх засновано на придушенні біосинтезу тиреоїдних гормонів в щитовидній залозі. Тривале лікування мерказолилом і метілтіоурацілом дає хороші терапевтичні результати. Добова доза мерказоліла становить 0,03-0,06 г, метілтіоураціл - 0,5-0,75 г. При досягненні ремісії дозу препаратів зменшують до підтримуючої. Побічні явища виражаються в лейкопенії, гіпогранулоцітопеніі, алергічних реакціях. Для усунення лейкопенії застосовують нуклеинат натрію, пентоксил Теза і ін. Зобогенних ефект мерказоліла спостерігається рідко. Перхлорат калію (добова доза до 3 г) має менш виражений тиреостатичними дією і застосовується, як і препарати йоду (пігулки Шерешевського, дийодтирозин, йодид калію), переважно при легких формах захворювання.

Більш виражений терапевтичний ефект досягається при призначенні резерпіну, мединал і люміналу в комбінації з тиреостатичними препаратами. Курс лікування тиреостатичними препаратами (без перерв) необхідно проводити 6-12 місяців. При відсутності терапевтичного ефекту рекомендується хірургічне втручання (резекція щитовидної залози) або лікування радіоактивним йодом. Мерказолил і метилтиоурацил, використовувані для підготовки до лікування радіоактивним йодом, скасовують за 7-10 днів, а мікродози йоду - за 1-3 / 2 місяці перед введенням радіоактивного йоду. Лікування радіоактивним йодом протипоказано під час вагітності, лактації, в дитячому та юнацькому віці і при вираженій лейкопенії. Ускладнення після лікування радіоактивним йодом виражаються в загостренні тиреотоксикозу, для попередження якого відновлюють лікування мерказолилом через 5-7 днів після прийому радіоактивного йоду. Іншим ускладненням є гіпотиреоз.

В якості симптоматичної терапії застосовують -адрено-блокатори (атенолол, метопролол, пропранолол). Вони мають дуже швидкою дією, і після досягнення еутиреоїдного стану їх скасовують.

Терапія радіоактивним йодом проводиться за рецидив тиреотоксикозу після оперативного лікування і коли неможливе проведення консервативної терапії. Протипоказання - вагітність і лактація.

При тіреотоксіческом кризі застосовують одночасно пропилтиоурацил, калію йодид, анаприлін і преднізолон у високих дозах.

Продовження вагітності при важкому тиреотоксикозі протипоказано. При тиреотоксикозі середньої тяжкості необхідно враховувати бажання хворої зберегти вагітність.

Специфічного лікування, спрямованого на лікування ДТЗ, тобто на аутоімунний процес як такий, поки не запропоновано, а сучасне - лише усуває тиреотоксикоз. При цьому виходять з двох альтернатив: блокування лікарськими препаратами продукції тиреоїдних гормонів або видалення щитовидної залози. Можлива й комбінація цих методів лікування в залежності від результатів обраної терапії та особливостей перебігу хвороби. [5-адреноблокатори використовують як додаткову тимчасову міру, швидко знімає головним чином серцево-судинні прояви тиреотоксикозу. З цього моменту (3-адреноблокатори скасовують.

Медикаментозне лікування

Відзначимо тут деякі специфічні особливості лікування саме ДТЗ. Оскільки призначення антитиреоїдних препаратів мерказоліла або пропілтіоураціла направлено на блокування продукції гормонів щитовидної залози, а не на лікування від ДТЗ, то кінцева мета такого лікування - очікування самолікування, тобто ремісії ДТЗ. Були проведені спеціальні дослідження, в яких показано, що для досягнення ремісії в 30-40% випадків необхідний постійний прийом аітітіреоідних препаратів не менше 12 міс. Однак якщо при цьому тривалість такого лікування перевищує 18 міс, то це не призводить до підвищення частоти ремісії.

хірургічне лікування

Хірургічне лікування полягає у видаленні щитовидної залози, причому останнім часом віддають перевагу тотальному її видалення, що істотно знижує ризик рецидиву тиреотоксикозу. Васкуляризация щитовидної залози може бути кілька зменшена, якщо на додаток до проведеного лікування блокаторами синтезу тиреоїдних гормонів призначати щодня 5-10 крапель розчину, що містить йод + калію йодид + гліцерин, за тиждень до операції. Замісну терапію Т4 призначають протягом найближчих днів після операції, і потім поступово протягом декількох тижнів підбирають оптимальну дозу. Якщо після операції виникає рецидив тиреотоксикозу, призначають лікування радіоактивним йодом, так як частота післяопераційних ускладнень (парез поворотного нерва, гіпопаратиреоз і ін.) При повторній операції на щитовидній залозі зростає.

Радіойод-терапія

Радіойодтерапією спрямована на повне видалення щитовидної залози, що гарантує відсутність рецидиву. При радіодозе 10-15 мКи гіпотиреоз розвивається через 0,5, 1, 3, 5 і 10 років в 50, 70, 80, 83 і 88% випадків відповідно. В даний час в центрах, які проводять лікування радіоактивним йодом, вважають за краще призначати фіксовану дозу препарату в межах 15-20 мКи, яка практично у всіх хворих викликає усунення тиреотоксикозу (призводить до гіпо- або еутиреозу).

За 5-7 днів до прийому радіоактивного йоду лікування анти-тиреоїдними препаратами припиняють. Після прийому радіоактивного йоду прояви тиреотоксикозу можуть зберігатися певний час, тому лікування антитиреоїдних препаратів може бути продовжено під контролем тиреоїдного статусу кожні 3 місяці протягом першого року.

Якщо після першої дози тиреотоксикоз не зникає, лікування радіоактивним йодом повторюють. Існують певні клінічні ознаки пацієнтів, резистентних до звичайної дози йоду:

• чоловіки;
• вік молодше 40 років;
• важкий тиреотоксикоз;
• зоб середніх і великих розмірів.

У тому випадку, якщо на думку лікаря ймовірність резистентності до радіоактивного йоду досить висока, рекомендують відразу призначити підвищену його дозу (близько 20 мКи).

Існують спостереження, що після радіойод-терапії прояви ендокринної офтальмопатії погіршуються. У нашій клініці (клініка терапевтичної ендокринології Моніка) було спеціально досліджено це осложеній радіойод-терапії та встановлено, що такого роду побоювання явно перебільшена. Нерідко за ознаки прогресування ендокринної офтальмопатії приймають початкові симптоми розвитку пострадіаційної гіпотиреозу (зокрема, наростання періорбітальний набряку). Своєчасне призначення замісної терапії ці прояви тут же усуває.

Твердо встановлено, що радіойод-терапія ДТЗ не володіє будь-яким канцерогенну дію.