Діабетична нефропатія, лікування, стадії, симптоми, ознаки, причини

Ризик розвитку діабетичної нефропатії збігається при СД1 і ЦД2. Епідеміологія діабетичної нефропатії краще вивчена при СД1, оскільки у них досить точно відомо початок діабету. Мікроальбумінурія розвивається у 20-30% хворих через 15 років перебігу СД1. Початок явних ознак нефропатії відзначається через 10-15 років після виникнення СД1. У хворих без протеїнурії нефропатія може розвинутися через 20-25 років, хоча в цьому випадку ризик її розвитку невисокий і становить -1% на рік.

При ЦД2 частота мікроальбумінурії (30-300 мг / добу) через 10 років хвороби становить 25%, а макроальбумінурії (gt; 300 мг / добу) - 5%.

Симптоми і ознаки діабетичної нефропатії

Клінічним діагностичним ознакою діабетичної нефропатії є протеїнурія / микроальбуминурия у хворого на цукровий діабет. Тобто в клінічній практиці для діагностики діабетичної нефропатії досить дослідження альбуминурии. Крім протеїнурії і мікроальбумінурії виділяють також нефротичний рівень екскреції білка: gt; 3500 мг / г креатиніну, або gt; 3500 мг / сут, або gt; 2500 мг / хв.

Отже, виходячи з вищесказаного, логіка побудови клінічного діагнозу в даному випадку наступна. Якщо у хворого на цукровий діабет виявляють будь-які ознаки хронічної хвороби нирок, то у нього ХХН, але якщо при цьому виявляють мікроальбумінурію / протеїнурію, то діагноз ХХН комбінується з діагнозом діабетичної нефропатії. І в зворотному порядку: якщо у хворого на діабет немає мікроальбумінурії / протеїнурії, то у нього і немає діабетичної нефропатії, а лише ХХН, якщо присутні інші, крім протеїнурії, ознаки хронічної хвороби нирок.

Далі, коли у хворого виявлені лабораторні або інструментальні діагностичні ознаки ХХН, то уточнюють ступінь порушення функції нирок, використовуючи для цього загальноприйняту класифікацію стадій ХХН за швидкістю клубочкової фільтрації (СКФ). У деяких випадках порушення СКФ може виявитися першим, а іноді і єдиним діагностичним ознакою ХХН, так як легко обчислюється за даними рутинного дослідження рівня креатиніну крові, який у хворого на діабет досліджується в плановому порядку, особливо при надходженні до стаціонару (див. Розрахункові формули нижче) .

Спадну при прогресуванні ХХН швидкість клубочкової фільтрації (СКФ) поділяють на 5 стадій, починаючи з 90 мл / хв / (1,73 кв. М пов. Тіла) і далі з кроком в 30 до III стадії і з кроком 15 - з III до останньої, V стадії.

СКФ може бути розрахована різними методами:

• формула Кокрофта-Голта (необхідно приводити до стандартної поверхні тіла 1,73 м²)

СКФ (мл / хв) = {[88 х (140 - вік) х маса тіла (кг)] / (72 х креатинін сироватки (мкмоль / л)} х 0,85 (для жінок)

Приклад (жінка 55 років, вага 76 кг, креатинін 90 мкмоль / л):

СКФ = {[88 х (140 - 55) х 76] / (72 х 90)} х 0,85 = = 76 мл / хв;

• формула MDRD

СКФ (мл / хв / 1,73 м²) = 186 х (креатинін сироватки в мг%) 1Л54х (вік)^-0.203 х 0,742 (для жінок).

Оскільки у діабетичної нефропатії немає стадій порушення функції нирок, то цей діагноз завжди супроводжується і діагнозом ХХН I-IV стадій. З урахуванням вищесказаного і відповідно до російських стандартів у хворого СД, у якого виявляється мікроальбумінурія або протеїнурія, діагностується діабетична нефропатія (ДН). При цьому у хворого з ДН повинна бути уточнена функціональна стадія ХХН, після чого всі діагнози ДН розбиває на дві групи:

• діабетична нефропатія, стадія мікроальбумінурії, ХХН I (II, III або IV);
• діабетична нефропатія, стадія протеїнурії, ХХН II (III або IV);
• діабетична нефропатія, стадія ХНН (порушена азотвидільної функція нирок).

Коли у хворого немає мікроальбумінурії / протеїнурії, тоді і діагнозу діабетичної нефропатії, здавалося б, немає. При цьому в останніх міжнародних рекомендаціях зазначено, що діагноз діабетичної нефропатії може бути встановлений у хворого на діабет, коли СКФ у нього lt; 60 мл / хв / 1,73 м² (III і вище стадія) і інших, крім цукрового діабету, причин ураження нирок не виявлено.

В результаті можуть бути сформульовані і такі діагнози:

• діабетична нефропатія, ХХН III (IV або V).

Частота мікроальбумінурії коливається від 7 до 22% при СД1 і від 6,5 до 42% при ЦД2 в залежності від популяції. Динаміка мікроальбумінурії до стадії макроальбумінурії є незалежним чинником ризику прогресування ХХН і зниження СКФ- микроальбуминурия сама по собі асоціюється з підвищеним ризиком серцево-судинної захворюваності та смертності. У зв`язку з цим рекомендується скринінг на мікроальбумінурію і СКФ у всіх хворих СД1 через 5 років після виникнення діабету і далі щорічно, а у хворих ЦД2 - відразу після встановлення діагнозу і далі щорічно.

гістопатологічні зміни

Три класи гістопатологічних змін характеризують діабетичну нефропатію:

1. гломерулосклероз;
2. структурні зміни судин, особливо артеріол;
3. тубулоінтестінальное поразку.

Патологічні зміни з боку клубочка, наприклад розширення мезангіума і потовщення базальної мембрани, є найбільш характерними морфологічними ознаками діабетичної нефропатії і викликають дифузне склерозування всього клубочка. Тубулоінтестінальние патологічні зміни порушують секрецію калію і іона водню, що провокує частково гиперкалиемию і метаболічний ацидоз, які супроводжують ураження нирок при діабеті.

«Недіабетичний» нефропатії у хворих на цукровий діабет

Варіабельність важкості перебігу СД1 і гетерогенна патофизиологическая природа ЦД2 припускають, що не у всіх випадках виявлення мікроальбумінурії вона обумовлена тільки специфічним діабетичним ураженням нирок. Наприклад, виявлена у хворого з недавно діагностованим діабетом микроальбуминурия вимагає її диференціювання з недіабетичними ураженнями нирок ( «недіабетична» нефропатія), так як відзначається прямий зв`язок між тривалістю діабету і розвитком діабетичної нефропатії, особливо при СД1.

У хворих СД1 з діабетичною нефропатією практично завжди спостерігаються інші ознаки мікроангіопатії, ретинопатії зокрема. При відсутності ретинопатії, особливо на тлі макроальбумінурії, є можливість альтернативного діабетичної нефропатії діагнозу. При ЦД2 діабетична нефропатія не обов`язково поєднується з ретинопатію - приблизно у 40% хворих ЦД2 з верифицированной по біопсії діабетичної нефропатії не виявляється ретинопатії. Можна вказати перелік клінічних станів, при яких слід направлено шукати у хворого іншу, крім діабетичної нефропатії, причину ХХН:

• відсутність ретинопатії;
• швидко падаюча СКФ;
• швидко наростаюча протеїнурія або нефротичний синдром;
• розвиток протеїнурії до 5-річного терміну перебігу хвороби (надійніший ознака при СД1);
• рефрактерная гіпертензія;
• ознаки запалення в сечовому осаді або еритроцитурія;
• симптоми інших системних хвороб;
• gt; 30% зниження СКФ через 3-4 місяці після початку лікування інгібіторами АПФ.

Причини діабетичної нефропатії

Діабетична нефропатія вражає до 35% хворих СД1 і 30-40% хворих ЦД2. Чому тільки у частини хворих розвивається ця патологія - невідомо.

На початку діабету у всіх хворих спостерігається підвищена СКФ (гіперфільтрація) і майже у всіх спостерігається мікроальбумінурія, яка пов`язана в першу чергу з судинним фактором, а не з ураженням паренхіми нирки.

У розвитку діабетичної нефропатії беруть участь різні патогенетичні механізми. Постулюється, що ураження нирок пов`язано з патологічним взаємодією метаболічних порушень, які супроводжують гипергликемию, і гемодинамічних факторів. Гемодинамічні фактори пов`язані з активацією вазоактивних систем, таких, як ренін-ангіотензинової системи і ендотелії, на додаток до підвищеного системному і інтрагломерулярному тиску у осіб з генетичною схильністю до розвитку нефропатії.

Метаболічні порушення включають в себе такі процеси, як неензіматіческое гликозилирование, підвищення активності протеїнкінази С і порушений поліолового метаболізм глюкози. В останніх дослідженнях показано, що активні фактори запалення, цитокіни, ростові фактори і металопротеази можуть брати участь у розвитку діабетичної нефропатії.

Хоча гломерулярна гіпертензія і гіперфільтрація спостерігаються у всіх хворих на діабет, але не у всіх розвивається нефропатія. При цьому очевидно, що зниження внутриклубочкового тиску у осіб з альбуминурией блокаторами ренін-ангіотензинової системи (РАС) надає явно позитивний ефект. З придушенням профібротіческого ефекту ангіотензину II також може бути пов`язано позитивну дію цих речовин.

Гіперглікемія може безпосередньо викликати пошкодження і розширення мезангіума, підвищуючи продукцію матриксу або глікозіліруя білки матриксу. Інший механізм, через який гіперглікемія може стимулювати розвиток діабетичної нефропатії, пов`язаний зі стимуляцією протеїн-кінази С і експресії гепарінази, що впливає на проникність базальної мембрани для альбуміну.

Цитокіни (профібротіческіе елементи, чинники запалення і судинний ендотеліальний ростової фактор (VEGF, vascular endothelial growth factor) можуть брати участь в накопиченні матриксу при діабетичної нефропатії. Гіперглікемія підвищує експресію VEGF - медіатора пошкодження ендотелію при діабеті. Гіперглікемія підвищує як експресію трансформуючого ростового фактора-р (TFG-p) в клубочки, так і в матричних білках. TFG-P може брати участь як в клітинній гіпертрофії, так і в підвищенні синтезу колагену, які спостерігаються при ДН. Було показано в експерименті, що комбіноване призначення антитіл до TFG-P і інгібіторів АПФ повністю усунуло протеїну-рію у щурів з діабетичною нефропатією. Спостерігалося і зворотний розвиток гломерулосклероза і тубулоінтестінальних пошкоджень. до речі, зауважу, що введення антитіл до ферментам і іншим білкам, які беруть участь у розвитку деякого добре вивченого на біохімічному рівні патологічного процесу, на сьогодні один з принципово нових підходів до лікування хвороб не тільки в області діабетології. Щоб запропонувати цей метод лікування, треба було детальне вивчення біохімізму патології, і вибір лікування тепер зводиться не до звичайного раніше методу «проб і помилок», а спрямованого точкового впливу на хворобу на субклітинному біохімічному рівні.

Було показано, що підвищена активність прореніна плазми є фактором ризику розвитку діабетичної нефропатії. Зауважимо, що інгібітори АПФ викликають підвищення прореніна, але при цьому надають позитивний ефект на перебіг діабетичної нефропатії.

Експресія Нефрин в нирках, важливого в подоцітамі білка, виявилася зниженою у хворих з діабетичною нефропатією.

Фактори ризику і типовий перебіг діабетичної нефропатії

Ризик розвитку ДН не може бути повністю пояснений тільки тривалістю діабету, гіпертензією і якістю контролю гіперглікемії, а отже, слід враховувати як зовнішні, так і генетичні чинники в патогенезі ДН. Зокрема, якщо в сім`ї хворого на діабет були хворі з діабетичною нефропатією (батьки, брати чи сестри), то ризик її розвитку у хворого істотно підвищується як при СД1, так і ЦД2. В останні роки також відкриті гени діабетичної нефропатії, які, зокрема, ідентифіковані на хромосомах 7q21.3, Юр 15.3 і інші.

У проспективних дослідженнях була показана більш висока частота ДН у осіб з раніше встановленим діагнозом артеріальна гіпертензія, однак залишається неясним, чи то гіпертензія прискорює розвиток ДН, то вона є маркером більш вираженого залучення нирок до патологічного процесу.

Найкраще роль ефективності контролю глікемії на розвиток ДН була продемонстрована при СД1 - на тлі інтенсивної інсулінотерапії спостерігалося зворотний розвиток гломерулярной гіпертрофії і гіперфільтрації, в більш пізні терміни розвивалася микроальбуминурия, стабілізувалася і навіть знижувалася протеїнурія, особливо при хорошому контролі глікемії більше 2 років. Додаткове підтвердження ефективності контролю глікемії було отримано у хворих на діабет після трансплантації клітин підшлункової залози, яка дозволяє нормалізувати глікемію. У них спостерігалося зворотне гістологічне (!) Розвиток ознак діабетичної нефропатії, коли еуглікеміі підтримувалася протягом 10 років. На лекції, де були представлені ці результати, я був присутній, і мені видається особливо важливим те, що продемонстровані гістологічні ознаки явного поліпшення стали спостерігатися не раніше ніж через 5 років ідеальної компенсації цукрового діабету і, більш того, став зникати характерний для цукрового діабету вузликовий гломерулосклероз . Отже, ключем не тільки до запобігання, а й зворотному розвитку навіть далеко зайшла стадії ДН стає довгострокова, перманентна нормалізація обміну речовин. Оскільки вона поки недосяжна у переважної кількості хворих на цукровий діабет, розглядаються альтернативні шляхи профілактики та лікування ускладнень діабету.

ДН частіше розвивається на тлі ожиріння, а зниження маси тіла у огрядних зменшує протеїнурію і покращує функцію нирок. Але залишається неясним, чи є ці ефекти незалежними від поліпшення вуглеводного обміну і зниження артеріального тиску, супутніх зниження маси тіла при ожирінні.

При СД1 приблизно у 25% хворих розвивається микроальбуминурия через 15 років хвороби, але тільки у lt; 50% вона перейде в більш виражену стадію хвороби нирок. При ЦД2 через 10 років після встановлення діагнозу частота мікроальбумінурії, макроальбумінурії і підвищений рівень креатиніну спостерігалися відповідно у 25, 5 і 0,8% випадків.

Лікування діабетичної нефропатії

Виділяють три основні речі в профілактиці і лікуванні ДН:

• максимально можливе наближення до норми глікемії;
• ретельний контроль і нормалізація підвищеного артеріального тиску, в першу чергу інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) або блокаторами ангіотензинових рецепторів (БРА);
• ретельний контроль за альбуминурией.

Цукрознижувальна терапія описана в попередніх розділах, а антигипертензивная - в розділі «Діабетична макроангиопатия», тому тут не освітлюється.

Неантігіпертензівние препарати, що впливають на мікроальбумінурію

пентоксифілін

У невеликих за обсягом рандомізованих контрольованих дослідженнях у хворих ЦД2, які не страждають на АГ, призначення пентоксифіліну (трентал) 400 мг 3 рази сприяло зниженню мікроальбумінурії. Але його ефект на прогресування ДН до більш вираженою стадії і на серцево-судинну патологію поки ще не встановлено.

агоністи PPAR

Попередні дані показують, що агоністи PPAR-y, такі, як піоглітазон, знижують екскрецію альбуміну у хворих з ДН. Викликає певний інтерес уповільнення прогресування мікроальбумінурії під дією агоніста PPAR-a фенофібрату, а також позитивне його вплив на перебіг діабетичної ретинопатії. Однак необхідні додаткові ретельні дослідження, щоб оцінити ризик і переваги лікування цими класами речовин ДН.

Дієтотерапія при діабетичної нефропатії

обмеження білка

В останні роки знову виник інтерес до низкобелковой дієті для зниження прогресування ДН. В експериментах на тваринах показано, що обмеження білка в дієті знижує гиперфильтрацию і внутриклубочковое тиск і знижує прогресування діабетичної гломерулопатії. Метааналіз декількох невеликих досліджень у хворих з ДН показав, що дієта з обмеженням білка знижує протеїнурію і помірно сповільнює швидкість падіння СКФ.

В даний час невідомо, чи робить нізкобелковую дієта таке ж зберігає функцію нирок дію, як блокатори РАС або нормалізація АТ і глікемії.

Оскільки у хворих на діабет можуть бути встановлені обмеження вуглеводів і жирів в дієті, то обмеження в ній білка може представляти додаткову проблему-в той же час доцільно уникати збагаченої білками дієти, обмежуючи при вираженій ДН споживання білка рівнем, якого щодо неважко дотримуватися - 0,7-0, 8 г / кг / добу.

Зниження калорійності дієти (зниження ваги)

У невеликому рандомізованому контрольованому дослідженні було показано, що у хворих на діабет і ожиріння з протеїнурією призначення гипокалорийной дієти призвело через 5 місяців до значного зниження протеїнурії у тих, чия маса тіла знизилася на 4%.

обмеження солі

Дієта з високим вмістом натрію знижує антіпротеінуріческій ефект інгібіторів АПФ і блокаторів кальцієвих каналів, навіть якщо АТ знаходиться в межах цільових значень. Помірне обмеження натрію до 100-110 мЕкв / добу (-2,2-2,6 г натрію) в зв`язку з цим доцільно.