Справжня поліцитемія: лікування, прогноз, симптоми, стадії

Також може розвиватися гепатоспленомегалия. Діагноз встановлюється на підставі загального аналізу крові, тестування на наявність мутацій гена 1АК2 і клінічних критеріїв. Лікування включає використання низьких доз аспірину у всіх пацієнтів і міелосуппрессівних препаратів у пацієнтів в групі високого ризику. Кровопускання раніше було стандартом лікування, але зараз його роль суперечлива.

ІП - це найбільш поширене мієлопроліферативному захворювання. Захворюваність їм в США становить 1,9 / 100 000, при цьому ризик збільшується з віком. ІП дещо частіше виникає у чоловіків. У дітей ІП зустрічається дуже рідко.

Патофізіологія справжній поліцитемії

При ІП відзначається посилена проліферація всіх клітинних паростків. У зв`язку з цим ІП іноді називають панміелозом через збільшення вмісту представників всіх 3 клітинних ліній периферичної крові. Посилена продукція одного еритроцитарного паростка називається еритроцитоз. Ізольований тромбоцитоз може спостерігатися при ІП, однак частіше він виникає з інших причин (вторинний еритроцитоз).

Внекостномозгового кровотворення може відбуватися в селезінці, печінки та інших органах, які можуть служити місцем утворення клітин крові. Оборот клітин периферичної крові зростає. В кінцевому підсумку захворювання може перейти в фазу виснаження, прояви якої можна відрізнити від первинного миелофиброза. Трансформація в гострий лейкоз відзначається рідко, однак ризик зростає при використанні алкилірующих препаратів і радіоактивного фосфору. Останній слід використовувати тільки в рідкісних випадках або не використовувати зовсім.

Ускладнення. При ІП зростає обсяг циркулюючої крові і збільшується її в`язкість. Пацієнти схильні до розвитку тромбозу. Тромбоз може виникати в більшості судин, приводячи до інсультів, транзиторним ішемічним атакам або до синдрому Бадда-Кіарі. У минулому експерти вважали, що підвищена в`язкість крові є фактором ризику тромбозу. Останні дослідження вказують на те, що ризик тромбозу може в першу чергу залежати від вираженості лейкоцитозу. Однак цю гіпотезу ще потрібно перевірити в спеціально розроблених для цієї мети проспективних дослідженнях.

Функція тромбоцитів може бути порушена, що підвищує ризик кровотеч. Прискорений оборот клітин може викликати підвищення концентрації сечової кислоти, тим самим збільшуючи ризик розвитку подагри і формування каменів в нирках.

Генетичні чинники. Клональний гемопоез є відмінною рисою ВП. Це свідчить про те, що причиною проліферації є мутація стовбурових кровотворних клітин. Мутація JAK2 V617F (або одна з декількох інших більш рідкісних мутацій гена JAK2) виявляється практично у всіх пацієнтів з ВП. Однак практично з повною упевненістю можна стверджувати, що існують і інші мутації, що лежать в основі захворювання. Вони підтримують JAK2 білок в стані постійної активності, що призводить до надлишкової проліферації клітин незалежно від концентрації еритропоетину.

Ознаки та симптоми істинної поліцитемії

ІП часто протікає безсимптомно. Іноді збільшення числа циркулюючих еритроцитів і підвищення в`язкості супроводжуються слабкістю, нудотою, порушеннями зору, втомою і задишкою. Частим симптомом є сверблячка, особливо після душу. Може відзначатися почервоніння обличчя і розширення вен сітківки, а також почервоніння і хворобливість долонь і підошов, іноді в поєднанні з ішемією пальців (ерітромелалгія). Часто спостерігається гепатомегалія, у 75% пацієнтів зустрічається спленомегалія (іноді різко виражена).

Тромбоз може викликати симптоми в ураженій ділянці (наприклад, неврологічна патологія при інсульті або транзиторних ішемічних атаках, біль в ногах, набряк ніг або і те й інше при тромбоз судин нижніх кінцівок, одностороння втрата зору при тромбоз судин сітківки).

Кровотечі відзначаються у 10% пацієнтів.

Прискорений метаболізм може викликати субфебрильна температура і приводити до втрати ваги, що вказує на перехід захворювання в фазу виснаження. Остання клінічно не відрізняється від первинного миелофиброза.

Діагностика істинної поліцитемії

• Загальний аналіз крові.
• Тестування на мутації гена JAK2.
• У деяких випадках - дослідження кісткового мозку та визначення плазмової концентрації еритропоетину.
• Застосування критеріїв ВООЗ.

Підозра на ІП часто виникає вже на етапі загального аналізу крові, однак воно також повинно виникати при наявності відповідних симптомів, зокрема синдрому Бадда-Кіарі (варто, однак, відзначити, що у деяких пацієнтів синдром Бадда-Кіарі розвивається до підвищення гематокриту). Нейтрофільнийлейкоцитоз і тромбоцитоз є частими, але не обов`язковими проявами. Пацієнти з ізольованим збільшенням рівня гемоглобіну або еритроцитозом також можуть мати ІП, проте в таких випадках в першу чергу слід виключити вторинний еритроцитоз. ІП також можна запідозрити у деяких пацієнтів з нормальним рівнем гемоглобіну, але з мікроцитозом і ознаками дефіциту заліза. Ця комбінація ознак може виникати при гемопоезі, що протікає на тлі обмежених запасів заліза, що є відмінною рисою деяких випадків ВП.

ВООЗ були розроблені нові критерії діагностики (табл. 151-3). Таким чином, пацієнти з підозрою на ІП зазвичай повинні бути протестовані на наявність мутацій гена JAK2.

Дослідження зразка кісткового мозку не завжди обов`язково.

У тих випадках, коли воно проводиться, в кістковому мозку зазвичай звертають на себе увагу панміелоз, велика величина і скупченість мегакариоцитов. У деяких випадках виявляються ретикулінові волокна. Однак ніякі зміни кісткового мозку не дозволяють з абсолютною впевненістю відрізнити ІП від інших патологічних станів (наприклад, вродженої сімейної полицитемии), що супроводжуються еритроцитозом.

Концентрація еритропоетину в плазмі у пацієнтів з ІП зазвичай низька або знаходиться біля нижньої межі норми. Підвищена концентрація вказує на вторинну природу еритроцитозу.

У деяких випадках проводиться дослідження на ендогенне формування колоній еритроїдних клітин в пробірці (попередники еритроцитів, узяті з периферичної крові або кісткового мозку пацієнтів з ІП, на відміну від таких у здорових людей можуть формувати еритроїдні клітини в культурі без додавання еритропоетину).

Визначення сукупної маси еритроцитів за допомогою еритроцитів, мічених хромом, може допомогти відрізнити справжню і відносну поліцитемію, а також відрізнити поліцитемію від мієлопроліферативних захворювань. Однак техніка виконання цього тесту складна. Зазвичай він не проводиться, враховуючи його обмежену доступність і той факт, що він стандартизований для використання тільки на рівні моря.

До неспецифічним відхилень лабораторних показників, які можуть відзначатися при ІП, відноситься підвищення концентрації вітаміну В₁₂ і збільшення В₁₂ - зв`язує здібності, а також гіперурикемія і гіперурикозурія (присутні у gt; 30% пацієнтів), підвищена експресія гена PRV-1 в лейкоцитах, зниження експресії гена C-mpl (рецептора тромбопоетину) в мегакаріоцитів і тромбоцитах. Ці тести не є обов`язковими для встановлення діагнозу.

Прогноз істинної поліцитемії

В цілому ІП пов`язана із скороченням тривалості життя. Медіана виживання всіх пацієнтів становить від 8 до 15 років, хоча багато хто живе набагато довше. Часта причина смерті - це тромбоз. Наступними за частотою йдуть ускладнення миелофиброза і розвиток лейкозу.

Лікування істинної поліцитемії

• Лікування аспірином,
• Можливе кровопускання,
• Можлива мієлосупресивна терапія.

Терапія повинна бути підібрана індивідуально з урахуванням віку, статі, стану здоров`я, клінічних проявів і результатів гематологічних досліджень. Пацієнтів розділяють на групи високого ризику і групу низького ризику. До групи високого ризику відносять пацієнтів gt; 60 років з анамнезом тромбозу або транзиторних ішемічних атак, або і того, і іншого.

Аспірин. Аспірин знижує ризик виникнення тромбозу. У зв`язку з цим пацієнти, яким проводяться тільки кровопускання або кровопускання, повинні отримувати аспірин. Більш високі дози аспірину пов`язані з неприпустимо високим ризиком кровотеч.

Кровопускання. Кровопускання було основою лікування пацієнтів в групах як високого, так і низького ризику, оскільки експерти вважали, що воно знижує ймовірність тромбозу. Обгрунтованість кровопускань в даний час неоднозначна, оскільки нові дослідження вказують на те, що рівень гемоглобіну може не корелювати з ризиком тромбозу. Деякі клініцисти більше не дотримуються строгих рекомендацій щодо кровопускань. Кровопускання як і раніше залишається однією з можливих альтернатив для будь-якого пацієнта. У незначної частки пацієнтів з гіперемією шкіри і підвищеною в`язкістю крові кровопускання може зменшувати вираженість симптомів. Стандартний пороговий рівень гематокриту, вище якого проводиться кровопускання, становить gt; 45% у чоловіків і gt; 42% у жінок. Як тільки величина гематокриту стає нижче порогової, вона перевіряється щомісяця і підтримується на одному і тому ж рівні шляхом додаткових кровопускань, які виконують у міру необхідності. Якщо необхідно, внутрішньосудинний об`єм заповнюється кристалоїдними або колоїдними розчинами.

Мієлосупресивна терапія показана пацієнтам з групи високого ризику.

Радіоактивний фосфор (32Р) довгий час використовувався для лікування ВП. Ефективність лікування становить від 80 до 90%. Радіоактивний фосфор добре переноситься і вимагає меншої частоти відвідувань клініки після досягнення контролю над захворюванням. Однак застосування радіоактивного фосфору пов`язане зі збільшенням ризику розвитку гострого лейкозу. Лейкоз, що виникає після такої терапії, часто резистентний до індукційної терапії і завжди невиліковний. Таким чином, застосування радіоактивного фосфору вимагає ретельного відбору пацієнтів (наприклад, препарат слід призначати тільки тим пацієнтам, чия очікувана тривалість життя в зв`язку з супутньою патологією не перевищує 5 років). Призначати його варто тільки в рідкісних випадках. Багато лікарів не використовують його зовсім.

Гидроксимочевина пригнічує фермент рібонуклеозіддіфосфат-редуктазу. Вона також використовується для придушення активності кісткового мозку. Однозначних даних про здатність гідроксімочевіни провокувати лейкоз немає. Однак імовірність трансформації в лейкоз існує, хоча вона і мала. Пацієнтам щотижня виконують аналіз крові. Після досягнення рівноважного стану інтервали між аналізами крові збільшують до 2 тижнів, а потім до 4 тижнів. Якщо рівень лейкоцитів падає lt; 4000 / мкл або рівень тромбоцитів падає lt; 100 000 / мкл, лікування припиняють, а коли згадані показники приходять в норму, відновлюють у дозі на 50% менше вихідної. Дозу гідроксімочевіни раціонально титрувати до досягнення практично нормальної величини гематокриту, проте дані на користь такого титрування відсутні. Нормалізація рівня лейкоцитів, ймовірно, більш важлива, але як і в попередньому випадку, ця гіпотеза не була підтверджена проспективних дослідженнями. Підтвердження тому, що нормалізація рівня тромбоцитів необхідна, немає, і деякі лікарі не збільшують дозу гідроксімочевіни до тих пір, поки число тромбоцитів залишається lt; 1,5 млн / мкл. Гостра токсичність - нерідке явище. У деяких випадках у пацієнтів виникає висип, лихоманка, зміни зовнішнього вигляду нігтів, шкірні виразки.

Інтерферон альфа-2b застосовується в тих випадках, коли за допомогою гідроксімочевіни не вдається підтримувати потрібний рівень формених елементів крові або при неефективності останньої. Варто відзначити, що пегілірований інтерферон альфа-2Ь зазвичай добре переноситься. Цей препарат впливає на захворювання на молекулярному рівні і володіє відносно низькою токсичністю.

Алкілуючі препарати можуть провокувати розвиток лейкозу, тому їх варто уникати.

В даний час в фазі клінічної розробки знаходиться кілька інгібіторів каскаду JAK2. В основному вони досліджуються у хворих з пізніми стадіями миелофиброза.

Лікування ускладнень. Гиперурикемию коригують за допомогою алопуринолу, якщо підвищення концентрації сечової кислоти супроводжується симптомами або якщо пацієнти одночасно отримують мієлосупресивну терапію. Сверблячка можна намагатися контролювати за допомогою антигістамінних препаратів, проте іноді цього важко досягти. Мієлосупресія часто є найбільш ефективним методом. Прикладом потенційно ефективної терапії може бути холестирамин, ципрогептадин, Циметедин або пароксетин.