Штучні механічні клапани у вагітних

Ранні повідомлення про застосування таблетованих антикоагулянтів під час вагітності при різних захворюваннях носили випадковий характер, і всі спостереження були зібрані і опубліковані в одному американському огляді, в якому порівнювали досвід застосування варфарину і гепарину при різних захворюваннях. Застосування кожного антикоагулянту супроводжувалося викиднями, передчасними пологами та народженням мертвих плодів, але при цьому близько двох третин усіх вагітностей закінчувалися благополучними пологами.

Варфаріновая ембріопатія була вперше описана Hall в 1965 році. Синдром характеризується гіпоплазією носових кісток і точкової поїдені кісткових епіфізів. Менш поширені симптоми, включаючи ураження нервової системи і очей, виникають внаслідок прийому варфарину в другому і третьому триместрах вагітності. У плода неминуче відбувається передозування, так як його печінка виробляє занадто мало залежних від вітаміну К факторів згортання, а молекули материнських прокоагулянтов в силу своєї великої величини не можуть подолати плацентарний бар`єр. Ризик для плода залежить від дози, а потреба матері в варфарином сильно варіює, але не приймається в розрахунок при оцінці ризику варфаріновой терапії для плода.
Ускладнення у вигляді масивних кровотеч були відзначені в США у невагітних жінок з протезованими клапанами з більшою частотою, ніж у такого ж європейського контингенту, так як в США пізніше, ніж в Європі, перейшли до використання міжнародного нормалізованого відношення (MHO, 1NR). Тромбопластини, що застосовувалися в США, відрізняються меншою реактивністю, ніж європейські, а в результаті мали місце занижені значення протромбінового часу, а, отже, частіше відбувалася передозування варфарину. При використанні міжнародних індексів чутливості, які варіюють в нормі від 1,7 до 2,8, протромбіновий час від 2,7 до 5,2 може бути еквівалентно значенням MHO від 5,0 до 10,0. У сімдесяті роки минулого століття було визнано, що ставлення протромбінового часу, більше 2,0, призводить до почастішання кровотеч, але не знижує ризик тромбоемболічних ускладнень. Однак, на жаль, ця істина була прийнята далеко не всіма. В результаті призначення надмірно високих доз варфарину вагітним американським жінкам з протезованими клапанами стало, ймовірно, причиною більшої частоти ускладнень з боку плода, а ризик ураження плода був вище в повідомленнях з США, тому що в Америці жінкам призначали більш високі дози варфарину, ніж в Європі . Більш того, було показано, що підтримка значення MHO на рівні між 2,0 і 3,0 у осіб з протезами аортального клапана і між 2,5 і 3,5 - у осіб з протезами мітрального клапана ефективно знижують ризик кровотеч, але при цьому не збільшують ризик тромбоемболічних ускладнень у невагітних хворих.
У повідомленнях можна знайти найрізноманітніші дані щодо частоти варфаріновой ембріопатіі. В огляді, опублікованому в 2003 році, в якому були проаналізовані дані дев`ятнадцяти досліджень, в яких спостерігали 1400 вагітностей, було показано, що частота варфаріновой ембріопатіі у новонароджених становить 3,9% з більшою часткою поразок у тих хворих, які приймали варфарин на 6 9-й і на дванадцятому тижні вагітності. Серед 779 народжених живими дітей частота варфаріновой ембріопатіі досягала 7,4%. Таку порівняно високу частоту треба оцінювати з точки зору тодішнього методу застосування антикоагулянтів. Здебільшого така частота згадується в повідомленнях, опублікованих у шістдесяті і сімдесяті роки минулого століття, тобто, в період, коли хворим призначали набагато більш високі дози антикоагулянтів, ніж в даний время.По даними десяти досліджень, опублікованими пізніше, 427 спостережуваних вагітностей протікали практично без подібних ускладнень. У нещодавно проведених чотирьох дослідженнях (у період між 1994 і 1999 роками) частота варфаріновой ембріопатіі дорівнювала трьом випадкам на 189 вагітностей (1,6%), що закінчилися народженням живих дітей. З точки зору пацієнтки, частота ускладнень на одного живого новонародженого більш істотна. На підтвердження більш ранньої публікації одна дослідницька група показала, що ризик варфаріновой ембріопатіі виявився виключно низьким у 33 жінок, яким була потрібна доза в 5 мг і менше варфарину для підтримки адекватного MHO.

Нещодавно з`явилося повідомлення про 267 жінок у віці 31 + 7 років з механічними протезами мітрального клапана,, 30-денна летальність склала 1,1%. У віці 25 років відсоток виживання склав 70 + 0,4%, частота тромбоемболічних ускладнень - 25 ± 0,06%, а частота повторних операцій - 14 + 0,04%. За час проведення терапії варфарином у 35 пацієнток було 46 вагітностей, на тлі яких не було зафіксовано жодного випадку ураження серця або клапанів. В результаті цієї вагітності народилися 27 здорових дітей, відбулося 16 мимовільних викиднів, було два випадки мертвонароджена ™, а у 1 дитини був діагностований дефект міжшлуночкової перегородки. Частота уражень плода була не такою частою, якщо добова доза варфарину була менше 5 мг (р lt; 0,0001).
Частота варфаріновой ембріопатіі знижується, якщо на термінах вагітності від 6 до 12 тижнів внутрішньовенно вводять нефракціонований гепарин. В одному з оглядів на цю тему було зроблено висновок, що така тактика повністю виключає ризик. Внутрішньовенне введення нефракціонованого гепарину в останні два тижні вагітності знижує ризик кровотечі у матері під час пологів і в післяпологовому періоді, так само, як і у плода, так як варфарин проникає через плацентарний бар`єр і, таким чином, знижує згортання крові у плода / новонародженого. Для того щоб знизити ризик пізніх ускладнень, деякі автори пропонують виконання планового кесаревого розтину на тридцять шостому тижні вагітності. У більш ранніх повідомленнях є вказівки на те, що частота викиднів і мертвонароджена у таких хворих вище, ніж у загальній популяції.

Внутрішньовенне введення нефракціонованого гепарину

Гепарин не проникає через плацентарний бар`єр і вважався тому ідеальним засобом, який не впливає на плід, але надійність і ефективність гепарину щодо профілактики артеріальних тромбоемболії так і не була доведена. Потужний ефект, коротка тривалість дії, мала терапевтична широта і непередбачувана фармакокінетика ускладнюють стійке підтримання антитромботического ефекту без геморагічних ускладнень. Перехід на лікування гепарином рекомендували в першому триместрі, протягом всієї вагітності і навіть до зачаття, а в повідомленні про одне дослідження, проведеному в США, говориться навіть про перевірку фертильності пар, які планують вагітність для того, щоб скоротити час експозиції до гепаріну- правда, в практику цей метод впроваджений не був і, більш того, його не рекомендували для рутинного застосування.
Для того, щоб уникнути хворобливих підшкірних введень і освіти неминучих підшкірних гематом, були запропоновані методики тривалого внутрішньовенного введення гепарину через встановлений в вені катетер, але такий катетер є прекрасними вхідними воротами для інфекції. І, дійсно, був описаний один випадок стафилококкового ендокардиту. Для профілактики тромбозу клапанів і артеріальної тромбоемболії потрібне введення набагато більш високих доз гепарину, ніж для профілактики венозного тромбозу та тромбоемболії. Зазвичай для контролю ефективності терапії використовують визначення часткового активованого тромбопластинового часу (АЧТЧ). Бажане значення, рівне 1,5 (запропоновано в 1989 році), виявилося неадекватним. Зовсім недавно був запропонований новий критерій ефективності - АЧТЧ, рівне 2,0. Показник вимірюють в середині дванадцятигодинного проміжку між ін`єкціями гепарину. Під час вагітності дози гепарину треба збільшувати, а час напіввиведення гепарину зростає одночасно з підвищенням дози. В результаті при збільшенні дози до терапевтичної навіть невелике подальше її зростання може призвести до підйому значення АЧТЧ, а, значить до ризику кровотечі. Низькі дози антикоагулянту вводити небажано, так як вони неефективні. Необхідний ретельний моніторинг через малу терапевтичної широти, і, крім того, на практиці кровотечі часто залишаються незареєстрованими в медичних документах.
Гепаринотерапія вельми важка для пацієнтки. Необхідно часте призначення загального аналізу крові з підрахунком формули, так як можлива тромбоцитопенія, парадоксальним чином предрасполагающая до тромбоемболій через підвищення схильності тромбоцитів до агрегації. При тривалому застосуванні гепарин викликає остеопению. Це ускладнення найчастіше спостерігали саме у вагітних жінок, ймовірно, тому, що вони отримують тривале лікування гепарином, а також через підвищення обміну кальцію під час вагітності. До частих ускладнень відносять уртикарний висип, бронхоспазм і анафілаксію. Проте правильне призначення і проведення внутрішньовенної терапії гепарином з шостої по дванадцятий тиждень вагітності при ретельному моніторингу викликає дуже мало ускладнень.

Підшкірне введення гепарину

Рекомендації по подкожному запровадження гепарину, запропоновані Ginsberg et al., Засновані на тому, що це ефективно при стенокардії та інфаркті міокарда, а також на спостереженні ста вагітностей у 77 жінок. Під час 98 з 100 вагітностей гепарин вводили для профілактики і лікування тромбоемболічних ускладнень, а в двох випадках - жінкам з протезованими серцевими клапанами. Oakley піддав ці рекомендації обгрунтованій критиці.
Обмежуватися одним тільки підшкірним введенням гепарину не можна з наступних причин:

Частота тромбоемболії при підшкірному введенні гепарину в чотири рази перевищує їх частоту при лікуванні пероральними антикоагулянтами.
Результати двох досліджень, проведених в тій же установі, показують високу частоту тромбозів протезувати клапанів на тлі підшкірної гепаринотерапії. В одному з цих досліджень, в якому брали участь тільки дві хворі з 23 (8,7%) з механічними клапанами, у однієї хворої спостерігали мозкову тромбоемболію, - три пацієнтки загинули (14%) - одна від шлунково-кишкової кровотечі і дві від тромбозу штучного клапана.
Підшкірне введення гепарину не покращує результати вагітності для плода, але підвищує материнську летальність.

низькомолекулярний гепарин

В даний час відсутні документовані дані про сприятливий вплив введення НМГ на стан хворих з протезованими серцевими клапанами. Є повідомлення про тромбозах протезувати клапанів на тлі введення НМГ. В результаті Управління по харчових продуктах і ліках США доповнило попередження і запобіжні заходи в інструкції до застосування ловенокса (еноксапа-рина натрію). Ось ці додаткові попередження:

Це лікарський засіб (низькомолекулярний гепарин) не рекомендується застосовувати для профілактики тромбоемболічних ускладнень у хворих з протезованими серцевими клапанами.
Є повідомлення про випадки тромбозу протезувати серцевих клапанів і смерті матері або плода на тлі застосування цих ліків.
Більш того, є повідомлення про тератогенну та несприятливому нетератогенном ефекти цього лікарського засобу.
Якщо низькомолекулярний гепарин призначають в першому-триместрі вагітності через те, що матері потрібно більше 5 мг варфарину на добу, що загрожує ризиком ураження плода, обумовленого кровотечею, можливим при прийомі варфарину, то в даному випадку це виправдано, так як низькомолекулярний гепарин надійно і безпечно забезпечує антикоагулянтний ефект (який поки не підтверджений відповідними дослідженнями), і його слід вводити до дозволу вагітності.
Неможливість швидкого усунення дії НМГ - причина того, що його не слід призначати з тридцять шостого тижня вагітності, в разі, якщо методом вибору є планове кесарів розтин.

Незважаючи на ці застереження низькомолекулярний гепарин все ширше застосовують при вагітності в Північній Америці і в Європі. Рекомендують, однак, уникати рутинного недиференційованого введення і проводити моніторинг анти-Ха-активності. Американський пульмонологічний коледж рекомендує підтримувати рівень анти-Ха-активності на тлі введення НМГ, рівний 1,0 1,2 од / мл. Цей рівень повинен бути досягнутий до 4-6-ї години після підшкірного введення. Однак ефективність зазначеного рівня анти-Ха-активності залишається недоведеною, і відсутні повідомлення про статистично достовірних дослідженнях. Є одне ретроспективне дослідження, що містить огляд даних, опублікованих з 1989 по 2004 роки, які стосуються 81 вагітності у 74 жінок з механічними протезами здебільшого мітрального клапана. Тромбоем-боліческіе ускладнення спостерігалися в 10 випадках з 81 вагітності (12%) - у всіх цих жінок були механічні протези мітрального клапана. Дев`яти з цих десяти жінок проводили рутинну терапію фіксованими дозами НМГ, а всі десять отримували низькомолекулярний гепарин протягом всієї вагітності. Автори огляду рекомендують проводити моніторинг анти-Ха-активності, якщо хворий вводять низькомолекулярний гепарин.
Якщо жінкам в першому триместрі вагітності показаний прийом більше п`яти міліграмів варфарину на добу, через що плід піддається високому ризику кровотечі, то в цій ситуації лікар може призначити низькомолекулярний гепарин на весь термін вагітності. Підставою для цього, на жаль, є висновки згаданого дослідження (надійну і безпечну тактику ще тільки належить виробити). Так як швидко усунути дію НМГ неможливо, його слід відміняти за 24 години до пологів і або переходити на нефракціонований гепарин, або виконати планове кесарів розтин.

Прямі інгібітори тромбіну
В даний час немає даних, які дозволяли б рекомендувати призначення прямих інгібіторів тромбіну, наприклад, бівалірудину, хворим з протезованими серцевими клапанами.

В ув`язненні

Необхідний ретельний моніторинг хворих з механічними клапанними протезами, які отримують варфарин. Скасування варфарину і заміна його внутрішньовенним введенням нефракціонованого гепарину на 6-12-му тижні вагітності істотно зменшує ризик виникнення варфаріновой ембріопатіі. У клінічній практиці починати лікування гепарином треба на 4-6-му тижні. Жінки, які отримують менше 5 мг варфарину на добу, піддаються меншому ризику і можуть отримувати його протягом всього Терміну вагітності, але для остаточного судження про це потрібні додаткові дані. Скасування варфарину і заміна його внутрішньовенним введенням гепарину за два тижні до пологів зменшують ризик кровотеч у плода під час вагінальних пологів і у матері як при вагінальних пологах, так і при кесаревому розтині.

Поділитися в соц мережах: