Непрямі антикоагулянти

Тромбоз судин різної локалізації займає одне з провідних місць серед причин інвалідизації, смертності і скорочення середньої тривалості життя населення, які визначають необхідність широкого застосування в медичній практиці препаратів з антикоагулянтними властивостями.

Особливе місце у вирішенні питань профілактики тромбозів належить оральним антикоагулянтів. Антикоагулянти непрямої дії (АНД) відрізняються тим, що вони можуть тривалий час (місяцями, роками) застосовуватися не тільки в стаціонарах різного профілю, а й в амбулаторних (домашніх) умовах, форма випуску в таблетках і багаторазово дешевше, ніж антикоагулянти прямої дії, які вводяться ін`єкційно.

Лікування АНД (інгібітори вітаміну К) в світі отримує 1 з 200 пацієнтів, а в Росії - лише 1 з 10000. В останні роки відродився інтерес до лікувально-профілактичного призначення АНД у пацієнтів при різних патологічних станах серцево-судинної системи, неврологічних, онкологічних, ортопедичних захворюваннях, до і після хірургічного втручання, при придбаних і генетично обумовлених тромбофілією. Цей інтерес ще більше зріс у зв`язку з появою на російському ринку одного з кращих препаратів зазначеної групи - Вафаріна. У Росії 85% пацієнтів, які потребують терапії АНД, приймають Фенілін, в Росії 90% поліклінік контролюють терапію АНД, визначаючи тільки протромбіновий індекс !!! У Росії немає стандартів тривалості терапії АНД.

Все антикоагулянти непрямої дії підрозділяються на три основні групи: Монокумаріни - зарфарін (Кумадіна), маркумар (фалітром, ліквомар, фенпрокумон), синкумар (аценокумарін, Синтра, нікумарол) - дикумарин - д і кумарин (бісгідроксікумарін, дикумарол), тромексан (пелентан, неодікумарін) - індандіону - фенилин (феніндіон, дин-деван), діпаксін (діфенадіон), омефін. Препарати третьої групи вийшли з ужитку в усьому світі в зв`язку з нестабільністю їх дії, токсичністю і низкою серйозних побічних ефектів.

Залежно від швидкості початку гіпокоагуляціонную ефекту тривалості наслідків АНД підрозділяються:

А - на висококумулятівние з тривалим періодом дії (синкумар, дикумарин);

Б - препарати із середнім кумулятивними властивостями (пелентан, неодікумарін) і В - швидкодіючі (через 10-12 годин від початку прийому) з коротким (близько двох діб) наслідком. До числа останніх відноситься варфарин - з раннім гіпокоагуляціонную ефектом (у порівнянні з іншими кумаринами), і швидким усуненням негативних проявів при зниженні дози або повної його відміни.

Головним механізмом дії всіх АНД - блокада кінцевого етапу синтезу (g-карбоксилювання) в клітинах печінки вітамін К-залежних факторів згортання крові (FVII, FX, FIX і FII - протромбін) і двох природних антикоагулянтів - протеїн С і його кофактора протеїну S (в меншій мірі і непрогрессірующую формі) (Рис. 1).

Мал. 1. Схема дії непрямих антикоагулянтів.

Дія вітаміну К проявляється на заключному етапі синтезу факторів згортання: FVII, FX, FIX і FII, а також природних антикоагулянтів - протеїну С і його кофактора - протеїну S. Перехід неактивних проферментов в активну форму відбувається в результаті корбаксілірованія залишків глютамінової кислоти на цих вітамін- К-залежних білках. При активації факторів згортання корбаксілірованная глютамінова кислота зв`язується з кальцієм і з його допомогою прикріплюється до фосфоліпідів рецепторів клітинних мембран (тромбоцити, ендотеліальні клітини). В ході карбоксилирования вітамін К окислюється в епоксид, а потім відновлюється в активну форму за допомогою редуктази. Варфарин інгібує вітамін К-редуктазу і блокує відновлення епоксиду вітаміну К в активну ферментну форму (Рис.1) Ступінь інгібування епоксідредуктази вітаміну К залежить від концентрації варфарину в печінці, яка в свою чергу, залежить від дози і фармакокінетичних особливостей препарату у пацієнта.

Швидкість зниження активності всіх чотирьох факторів згортання під впливом АНД неоднакова. Першим знижується FVII, час напіввиведення якого в плазмі крові одно 2-4 годинах, потім FIX і FX, періоди напіврозпаду яких складають 48 годин, і останнім - FII (протромбін), приблизно через 4 доби після початку прийому антикоагулянтів. У тій же послідовності відбувається і відновлення рівнів факторів після відміни препаратів: швидко нормалізується FVII, пізніше - FIX і FX, а потім - протромбін (через кілька днів).

Очевидно, що при такому механізмі дії АНД їх антикоагуляційний ефект проявляється не відразу.

Доведено, що ефективність антитромботичної дії обумовлена саме зниженням концентрації в плазмі FII - протромбіну. Тому при перекладі пацієнта з ін`єкційних антикоагулянтів прямої дії (позафракційний гепарин або низькомолекулярні гепарини) на підтримуючу терапію або профілактику тромбозів, АНД слід призначати за 3-4 дні до відміни гепаринов, тобто пацієнт повинен отримувати варфарин з препаратами гепариновой групи одночасно протягом 2-3 днів. Якщо ж АНД призначаються після скасування гепаринов, створюється проміжок часу, коли хворий залишається поза впливом антикоагулянтів, і в той же час може відбуватися посилення тромботичного процесу - ефект «рикошету» (ефект відміни препарату). Тому скасування гепаринов без попереднього за 3-4 дня призначення АНД є грубою тактичною помилкою, яка має небезпеку серйозними ускладненнями - рецедіви тромбозів. І, навпаки, при необхідності переведення хворого з прийому АНД на введення гепаринів, пентасахарідов (Арікстра) або інших антикоагулянтів прямої дії необхідно раніше їх скасувати, а потім через 2-3 доби почати ін`єкції прямих антикоагулянтів.

У 1940 році група американських біохіміків з Вісконсіна під керівництвом К. Link`a виділила з солодкого конюшини, яка зазнала силосованию, токсичну речовину - дикумарол, що викликало в 20-і роки XX століття в північних штатах США і Канаді загибель великого поголів`я великої рогатої худоби. Саме дикумарол (3-3`- метил-біс 4 гідроксікумарін), викликаючи критичне зниження рівня факторів згортання протромбінового-го комплексу, став причиною «хвороби солодкого конюшини» - смертельного геморагічного діатезу крові. Спочатку дикумарол застосовувався в якості щурячої отрути під назвою WARFARIN (Від абвіатури назви фірми - Wisconsin Alumni Reseach Foudation, що створила і продавала його), і тільки з 1947 року цей препарат стали використовуватися при лікуванні інфаркту міокарда.

Варфарин зареєстрований в фармкомітеті РФ в кінці 2001 року і в даний час досить широко представлений на вітчизняному фармакологічному ринку. В даний час варфарин практично повсюдно замінив всі інші АНД, але його широке впровадження в клінічну практику неможливо без організації лабораторного моніторингу його дії для правильного підбору доз препарату.

Використовуваний в клінічній практиці Варфарин представлений у вигляді левовращающего рацемічної сполуки (Рис. 1), який в організмі людини має велику активність, ніж правообертальні. Лівообертаюча варфарину швидше метаболізується в печінці, а його метаболіти - неактивні або слабоактивними з`єднання виводяться через нирки. Варфарин не чинить прямого впливу на вже утворилися тромби. Мета лікування варфарином полягає в тому, щоб запобігти виникненню тромбів і подальші збільшення їх розмірів (генералізація патологічного процесу коагуляції), а також перешкоджати вторинним тромбоемболічним ускладнень, які закінчуються різним ступенем тяжкості наслідками або раптовою смертю.

Застосування АНД показано при необхідності тривалої і безперервної антикоагулянтної терапії або профілактики при наявність або загрозу рецедівірующая венозних тромбозів різної локалізації, особливо при високих ілеофеморальний тромбозах і тромбозах вен малого таза, які визначають високий ризик ТЕЛА. Безперервне тривале застосування АНД показано при пароксизмальних або постійних формах мерехтіння передсердь, особливо атеросклеротичного генезу, і у випадках наявності внутрішньо-передсердного тромбу, що є високим фактором ризику розвитку мозкових інсультів. Багаторічний прийом АНД показаний при протезуванні клапанів серця, коли ймовірність тромбоемболічнихускладнень дуже висока, особливо в перші кілька років після протезування. Довічна антітроботіческая терапія показана при ряді спадкових або набутих тромбофілією: дефіцит антитромбіну III, антифосфоліпідний синдром.

Тривале застосування АНД показано в поєднанні з кардіо-селективними бета блокаторами при лікуванні дилатаційною та гіпертрофічною кардіопатія, так як паралельно з прогресуванням серцевої недостатності має високий ризик розвитку внутрішньосерцевих тромбів і, як наслідок, ішемічних інсультів різних внутрішніх органів - системна ТЕ.

Аналогічне пролонговану (не менше 3 місяців) застосування АНД показано слідом за використанням гепаринів у ортопедичних хворих після пластики суглобів кінцівок, при лікуванні переломів кісток (особливо нижніх кінцівок) і знерухомлених хворих з метою профілактики ТГВ і ТЕ.

Основним методом контролю гіпокоагуляціонную ефекту АНД є протромбіновий тест, який згідно з рекомендаціями ВООЗ виконується за методикою запропонованою ще в 1937 році Квікуом. В останні десятиліття в методику проведення цього тесту і в оцінку його результатів були внесені зміни, засновані на визначенні протромбінового індексу (в%), з використанням випадкових зразків нестандартного по чутливості тромбопластину, що не дозволяє правильно дозувати і контролювати лікувальні ефекти АНД. На жаль, ця методика широко використовується в багатьох лікувальних установах РФ і є порочною практикою.

В даний час, за рекомендаціями ВООЗ, у світовій медичній практиці контроль адекватності застосування АНД здійснюється з міжнародного нормалізованого відношення (MHO) протромбінового тесту, з урахуванням «індексу чутливості» (МІЧ) реагенту-тромбопластина. Використання стандартизованого тромбопластину в протромбі-новому тесті зводить до мінімуму розкид показань при повторних дослідженнях в оцінки гіпокоагуляціонную ефекту АНД (Рис. 2).

Мал. 2. Таблиця розрахунку MHO - міжнародного нормалізованого відношення в сопостановленіі з виміряним протромбінового індексом: МІЧ - міжнародний індекс чутливості

З урахуванням індексу чутливості використовуваного тромбопластину, MHO визначають за допомогою розрахунків:

У таблиці 1 представлені методи розрахунку MHO в залежності від величини МІЧ, реєстровані на тромбопластином випускається різними фірмами.

Таблиця 1. Приклади розрахунку MHO в залежності від величини МІЧ

Аналіз ряду великих багатоцентрових досліджень, проведених в останні роки, показав, що протівотромбатіческая активність варфарину однакова при підтримці MHO в межах 2,0-3,0, а при підвищенні цього індексу до 3,5-4,5 істотно зростає частота і вираженість геморагічних ускладнень. У цих дослідженнях показано, що у онкологічних хворих і пацієнтів старечого віку (gt; 75 років) гіпокоагуляційний ефект варфарину вже буває достатнім при MHO = 1,4-1,7.

Все це призвело до перегляду колишніх рекомендацій проводити більш інтенсивну антикоагулянтну терапію, головним недоліком якої є ризик розвитку геморагії і те, що великі дози кумаринів, на початковому етапі їх застосування викликають виражене зниження рівня в крові найважливіших фізіологічних антикоагулянтів - протеїнів С і S.

МНО = 24/11 = 2,21,2 = 2,6

Отримані результати досліджень дозволили 24 лютого 2003р. Національному інституту здоров`я США зупинити широкомасштабне мультицентровое дослідження щодо профілактики повторних венозних тромбоемболії (PREVENT). Незалежна моніторингова група виявила високу перевагу низьких доз варфарину в профілактиці венозних тромбоемболій. Терапевтична доза варфарину склала MHO - 1,5 до 2,0.

Клінічно значущі зміни в коагуляційному потенціал крові після прийому першої дози варфарину проявляються не раніше ніж через 8-12 годин, максимальний ефект проявляється через 72-96 годин, а тривалість дії одноразово прийнятої дози може становити від 2 до 5 днів.

В даний час, використання загальноприйнятих раніше стартових ударних доз ( «підвищують») варфарину не рекомендується через реальної загрози швидкого зниження рівнів природних антикоагулянтів (протеїнів С і S) в порівнянні з FII (протрамбін), що може викликати «зворотний» ефект - тромбоутворення . Терапію варфарином рекомендується починати з підтримуючих доз 2,5-5 мг. Нижчі стартові дози показані пацієнтам старше 60 років, уродженцям Азії, особливо особам китайської національності, пацієнтам з порушенням функції нирок і печінки, артеріальною гіпертензією, а також при супутньої терапії препаратами, що підсилюють антикоагулянтний ефект варфарину (алопуринол, аміодарон. Ранітидин, симвастатин, анаболічні стероїди, омепразол, стрептокіназа, сульфоніламіди, тиклопідин, тиреоїдні гормони, хінідин).

Аналіз ряду великих багатоцентрових досліджень, проведених в останні роки, показав, що протівотромботіческімі ефективність антикоагулянтів кумаринової групи приблизно однакова при підтримці MHO в межах 2,0-3,0 і вище, але при значення MHO gt; 3,5 частота і тяжкість геморагічних ускладнень істотно зростають (Рис. 3).

Мал. 3. Графік частоти тромбоемболічних ускладнень і кровотеч в залежності від рівня MHO.

В даний час накопичений досвід застосування варфарину в клінічній практиці дозволяє рекомендувати на початковому етапі лікування дози варфарину що не перевищують 5 мг на добу, з подальшої корекції дози по динаміки величини MHO, яка в переважній більшості клінічних ситуацій повинна підтримуватися в інтервалі 2,0-3, 0, а у пацієнтів старше 65 років - на рівнях від 1,4 до 2,0.

Все геморагічні ускладнення при антикоагулянтної терапії поділяються на: мінімальні - мікрогематурія, поява петехія або синців викликаних грубим одягом, мочалкою при гігієнічному миття, манжеткой при вимірюванні АТ- малі - видима на очей гематурія (сеча рожева або кольору «м`ясних помиїв»), спонтанні носові кровотечі, наявність сіняков- великі - шлунково-кишкові кровотечі, геморагії в серозні порожнини (плеври, перикард, очеревину), ретроперитонеальні і внутрішньочерепні крововиливи, гематурія супроводжується відходженням згустків крові і нирковими коліками. За даними великих рандомізованих і ретроспективних досліджень, узагальнених в матеріалах Американського консенсусу з антитромботичної терапії, при правильно налагодженому лабораторному контролі MHO за антикоагулянтну дію варфарину, частота малих геморагії не перевищує 1-2%, а великих - становить до 0,1% серед всіх пацієнтів які отримують варфарин. т к. н протипоказаний в першій третині вагітності оагулянтов протеїнів С і дення (особливо інфекційно-септіческомологіі),

У таблиці 2 наведено алгоритм корекції стартової дози варфарину при опрделенние початкових значеннях MHO кожного пацієнта.

Таблиця 2. Титрування дози Варфарина за даними MHO

АНД мають ряд протипоказань для їх застосування: важкі ураження печінки, гострий гепатит і цироз печінки (будь-якої етіології), недавно перенесений геморагічний інсульт (за 6 місяців до початку лікування), наявність в анамнезі недавні шлунково-кишкові кровотечі. На відміну від гепаринів АНД не повинні застосовуватися при гострому і підгострому ДВС синдромі (при важкій ХСН) будь-якого походження (особливо інфекційно-септичний). Для цього синдрому характерно зниження концентраційного рівня в плазмі крові природних антикоагулянтів протеїнів С і S ( «патия споживання»), синтез яких може одночасно блокуватися непрямими антикоагулянтами, що може погіршити протягом першої (тромботической) фази ДВЗ синдрому, в клінічній основі якого лежить порушення мікроциркуляції .

Варфарин протипоказаний в першій третині вагітності, т к. Він може сприяти розвитку дефектів лицьової частини черепа (провал носа, сплощення обличчя і ін.) Через блокаду ферментів, які беруть участь в закладці кісткової тканини у плода в перший триместр вагітності.

В даний час терапія флеботромбозів починається з 4-7 денного введення гепаринів. Варфарин призначають одночасно з гепарином за 3-4 дні до його відміни без загрози небезпечної гіпокоагуляції, починаючи з мінімальних терапевтичних доз. Гепарин відміняють при досягненні рівня MHO = 2,0-3,0.

Оптимальна тривалість профілактичної терапії повинна ефективно попереджати рецидиви тромбозу з мінімальним ризиком кровотеч. Частота раптової смерті внаслідок рецидивуючих тромбозів глибоких вен і рецедивов ТЕЛА, ймовірність фатальних кровотеч, при коректній АНД терапії - MHO = 2,0-3,0 значимо низькі і порівняти. Хворі з масивної ТЕЛА. дихальною недостатністю, важкою постромбофлебітіческім синдромом потребують тривалої антикоагулянтної терапії: від 3-6 місяців до року. Робочий комітет по застосуванню АНД Міжнародного товариства тромбозів і гемостазу рекомендує обов`язкову 3-х місячну профілактику АНД всім хворим, які перенесли гострий симптоматичний тромбоз, з підтримкою MHO на рівні 2,5.

Тривалість профілактики збільшується до 6 місяців у випадках идиопатических тромбозів. Деяким пацієнтам з ідіопатичною тромбозами рекомендується провести дослідження на наявність молекулярних генетично-залежних тромбофілії: мутації Лейденга, гена протромбіну G20210A, дефіциту антитромбіну III, протеїнів С і S, наявності антифосфоліпідних антитіл. У випадках виявлення дефіциту протеїнів С і S, АФС, гомозиготною мутації G20210A тривалість профілактики збільшується до 2 років.

Для первинної профілактики ІХС у пацієнтів з дуже високим ризиком її розвитку (метаболічний синдром, артеріальна гіпертензія, атерогенная дісліпопртеінемія, цукровий діабет II тип, надлишкова маса тіла, куріння, сімейний анамнез ІХС) при наявності протипоказань до аспірину прийом малих доз варфарину (MHO = 1 , 5) може бути його альтернативою. При відсутності протипоказань до аспірину можливо поєднання його застосування в малих дозах (75-80 мг) з варфарином (MHO = 1,5). Ізольоване застосування варфарину з рівнем MHO від 1,5 до 2,0 у пацієнтів з ІХС знижує ризик розвитку ІМ і коронарної смерті на 18%, при прийомі тільки аспірину (100 - 150 мг, з урахуванням небажаних ефектів) в аналогічній групі хворих ці показники знижуються тільки на 8%.

У багатоцентровому дослідженні при призначенні гепаринів протягом 28 днів з подальшим переходом на варфарин у 999 хворих ГІМ відзначено зниження госпітальної летальності на 14% в порівнянні з летальністю в групі хворих не отримували варфарин. Варфарин, включений в програму лікування ГІМ через 27 днів від початку захворювання до кінця 37 місячного спостереження, знизив загальну летальність на 24%, кількість повторних ІМ на 34% і ішемічних інсультів на 55%, при цьому частота геморагії зафіксована в 0,6% в рік.

У пацієнтів з мерехтінням передсердь, частота яких у осіб старше 75 років досягає 14%, ішемічні інсульти розвиваються в 23,5% спостережень. Відновлення синусового ритму у пацієнтів з миготливою аритмією (або медикаментозна, або електроімпульсна терапія) супроводжується системними ТЕ в 1-3% випадків, які можуть розвинутися через кілька днів і навіть тижнів після успішної кардіоверсії, що диктує профілактичне застосування варфарину. У цих випадках рекомендується призначення варфарину (MHO в середньому = 2,5) протягом 1 тижня до кардіоверсії і 4 тижні після неї. Профілактичний прийом варфарину в цій групі пацієнтів зменшує ризик розвитку інсультів і раптової смерті відповідно на 68 і 33%.

При лікуванні хворих на гострий коронарний синдром або розвинувся ІМ прямими антикоагулянтами в 3-10% випадків має місце розвиток гепариніндукованої тромбоцитопенії - кількість тромбоцитів знижується до рівня менше 100000, що супроводжується «Рикошетна» рецидивами тромбозів. Цей синдром вимагає негайної відміни гепарину, що диктує необхідність призначення варфарину для підтримки антикоагулянтної терапії (у хворих з ГКС або ІМ) з MHO на рівні 1,5-2,0, але не вище.

Кровотечі є найбільш значущими і небезпечними ускладненнями при лікуванні пацієнтів АНД. Щорічна частота всіх кровотеч на тлі лікування варфарином становить від 0,9 до 2,7%, фатальних від 0,07 до 0,7%, геморагічні інсульти складають 2% від усіх кровотеч.

Перші місяці лікування зазвичай пов`язані з ризиком кровотечі (до 3%) внаслідок нестійкості рівня коагуляції при підборі дози варфарину. При оцінці факторів ризику кровотечі слід враховувати наступні положення:

Якщо під час терапії варфарином виникла кровотеча, необхідно оцінити ступінь його тяжкості, термінове визначення MHO, уточнити режими прийому препарату і прийом інших ліків.

При високих показниках MHO без кровотечі (5,0-9,0) слід пропустити 1-2 прийому препарату, здійснювати контроль MHO і відновити терапію при досягненнях терапевтичних значень MHO. При наявність «малих» кровотеч до вище описаної тактики слід додати вітамін К1 від 1,0 до 2,5 мг. Якщо необхідна термінова корекція клінічних проявів кровотечі, то дозу вітаміну К1 слід збільшити до 4 мг.

При клінічних ознаках «середніх» або «великих» кровотеч на тлі прийому варфарину, слід повністю припинити прийом препарату, призначити внутрішньовенне введення вітаміну К1 - 5,0-10 мг (при необхідності його повторити) з внутрішньовенним введенням концентратів факторів II, IX, X або свіжозамороженої плазми з розрахунку 15 мл / кг.

Таким чином, антикоагулянти непрямої дії - препарати першого ряду в первинної та вторинної профілактики рецидиву або розвитку повторного ІМ, при пролонгованої профілактиці та лікуванні синдрому «венозного ТРОМБОЕМБОЛІЗМ». В даний час, в групі препаратів з антагоністичним дією до вітаміну К (гіпокоагуляційний ефект) провідне місце займає варфарин з швидкому початком дії, відносно низькою кумуляцією і мінімальними побічними ефектами. Контроль за терапевтичним рівнем гіпокоагуляції необхідно здійснювати за даними MHO (оптимальний рівень = 2,0-3,0), що забезпечує порівнянність і адекватний підбір дози препарату АНД, уникнути ускладнень у вигляді кровотеч різної клінічної виразності.

Інфаркт міокарда. А.М. Шилов