Ультрашвидкий опіоїдна детоксикація

В останні роки великого поширення набула наркоманія, викликана зловживанням опієм, його алкалоїдами і сінтетіческімізаменітелямі. Серед опадів особливе місце займає героїн, злоупотребленіекоторим призводить до тяжких наслідків, а абстинентний сіндромпрі героїноманів відрізняється особливою тяжкістю.

Відкриття опіоїдних рецепторів і їх ендогенних лігандів позволілоподойті до проблеми лікування опіатної залежності патофизиологически, конкретизувати існуючий досвід і знайти більш надійні методилеченія.

Різні ділянки мозку забезпечують реалізацію спеціфіческойінформаціі. Усередині лімбічної системи мозку виділена система, яка активізуються при отриманні людиною позитивно подкрепляющіхсястімулов. Дана система названа системою задоволення або вознагражденія- "reward" [6]. Провідні шляхи reward-системи починаються від ventraltegmental area (VTA), концентруються в nucleus accumbens і заканчіваютсяв префронтальної корковою області (перераховані тільки ті структури, які в reward-системі несуть на собі найбільшу функціональнуюнагрузку). Природними стимуляторами reward-системи являетсяпіща, секс, вода, виховання та ін. Результат активізації rewardсістеми - випробування почуття задоволення і бажання повторювати етотстімул багаторазово [6].

Нейрони VTA містять в собі нейротрансмиттер дофамін, которийвисвобождается в nucleus accumbens і префронтальну корковую область.Прі стимуляції VTA посилюється не тільки дофаминергическая нейротрансмісію [17]. Шляхом численних дентрітних і аксосомальних зв`язків проісходітактівація норадренергических, ГАМК-ергічних, опіоїдних, серотонінергічних, холинергических і інших типів нейронів в різних структурно-функціональнихсістемах мозку. Але в поведінці людини, спрямованого на полученіеудовольствія, дофамінергічний компонент є основним [17].

У reward-системі опіоїдні рецептори (переважно мю і каппа) розташовані пресинаптичними по відношенню до дофамінергіческомусінапсу і надають стимулюючий вплив, виконуючи роль модулятора [3]. У нормі агонистом опиоидного рецептора є ендогенниеопіоіди: лей-і метенкефалін і динорфин. Слід зауважити, чтоколічественно-якісне співвідношення мю, каппа і дельта рецепторовв структурах reward-системи, за даними літератури, определенодалеко неточно [5,20]. Експериментальні та клінічні данниеподтверждают більшою мірою версію про те, що мю і каппа рецепториявляются спареними [5].

Точка прикладання наркотичних препаратів і виникнення завісімостісвязани зі структурами мозку, що входять в reward-систему, а механізмжелаемого результату ("кайфу", "приходу" і т.д.) з посиленням дофамінергіческойнейротрансміссіі [5,17]. Так як ультрашвидкий детоксикація застосовується, в основному, при героїнової залежності, розглянемо вплив екзогеннихопіоідов на дофаминергическую передачу.

Повсякденне тоническая стимуляція ендогенними енкефалінів опіоідногорецептора, розташованого пресинаптичними по відношенню до дофамінергіческомусінапсу, визначає строго індивідуальний рівень виділення дофамінав кількісному відношенні, який є нормою для каждогочеловека. Гостра морфінізація зменшує викид дофаміну в колічественномотношеніі, що знижує метаболізм постсинаптичної нервової клітини викликає стан гальмування ЦНС, нейролепсія [3].

Хронічна морфінізація є нові рецепторно-метаболіческіевзаімоотношенія, при яких формується стан опіоіднозавісімойнорми. При хронічному введенні екзогенних опіоїдів дофамінсодержащіевакуолі концентруються ближче до пресинаптичної мембрани, чтоускоряет їх вивільнення, але в кількісному відношенні содержаніедофаміна в межсінаптіческой щілини зменшується [1]. Останнє компенсіруетсяразвітіем гіперчутливості дофамінових рецепторів. Для сніженіявиброса дофаміну на тлі хронічного прийому екзогенних опіоідовнеобходімо залучення більшої кількості опіоїдних пресінаптіческіхрецепторов, що означає збільшення дози наркотику для полученіяеффекта "кайфу" [3].

При блокаді опиоидного рецептора антагоністом (налоксон, налтрексон, налмефін) на тлі хронічного прийому опіоїдів викид дофамінаувелічівается і постсинаптична нервова клітина знаходиться в состояніігіперметаболізма (збільшення в 5 разів по відношенню до вихідного), що триває після прийому налоксону 5-6 ч. Після цього метаболізмклеткі знижується , але залишається в 2 рази збільшеним. Причина гіперметаболізмапрі звільнення опиоидного рецептора від агоніста конкурентнимантагоністом пов`язана як з підвищеним викидом дофаміну, так ис невикористаної гіперчуствітельность дофамінових рецепторів [3].

У дофаминергической передачі постсинаптична нервова клеткаможет бути в принципі будь-якого типу (ГАМК-ергічні, серотонинергическая, Ацетілхолінергіческая, норадреналінергіческіх) [20]. Ісследованіяпоказивают, що щільність норадренергических нейронів і дофамін-норадреналінергіческіхсоматодендріческіх зв`язків вище в reward-системі, що пріводітв більшою мірою до гіперметаболізмом саме норадренергіческіхнейронов. Підвищення норадренергической нейротрансмиссии і обусловліваетбольшінство симптомів абстинентного синдрому [7].

У дофамінергічних нейрона специфічного внутрісінаптіческогоместа інгібування, не знайдено. У норадреналінергіческіх нейронасуществует такий фізіологічний механізм інгібування черезальфа2-адренергический рецептор, розташований на пресінаптіческойтерміналі всередині синапсу. Фізіологічним агонистом адренергіческіхнейронов є сам норадреналін. Екзогенними агоністами являютсяклофелін, гуанфацин. Обидва препарати стимулюють як постсинаптический (альфа 1 адренергический рецептор) так і пресинаптичний, інгібірующійальфа2-адренергический. Але тропність до альфа2-адренергіческомурецептору вище, тому результуючий ефект буде торможеніенорадренергіческой передачі. При цьому відзначимо велику селектівностьгуанфаціна до альфа2-адренорецептори, ніж клофеліну.

Абстинентний синдром обумовлений не тільки центральним механізмомусіленія метаболізму дофаминергических і норадренергических нейронов.В нормі в наднирниках синтез енкефалінів і норадреналіну проісходітіз одного попередника. У кровотік енкефаліни і норадреналінвиделяются в еквімолярних концентраціях. З огляду на екзогенногоопіатного заміщення власних енкефалінів, за механізмом обратнойсвязі, відбувається інгібування синтезу останніх, з переключеніемна шлях посиленого синтезу норадреналіну [2].

Таким чином, незважаючи на те, що пусковим механізмом абстінентногосіндрома при витісненні наркотику з опиатного рецептора являетсяусіленіе дофаминергической передачі в reward-системі, провідну роль, як в поведінкової, так і в вегетативної симптоматикою грає"норадренергической шторм".

Першим етапом будь-якої програми лікування наркоманії є отнятіенаркотіка і купірування абстинентного синдрому. Навіть наіболеееффектівние методи купірування опиатного абстинентного сіндромас використанням великих доз атропіну, клофеліну, пирроксана, бутироксан, знеболюючих засобів, деяких транквілізаторові нейролептиків, антидепресантів передбачають усунення наіболеемучітельних проявів абстинентного синдрому протягом длітельногоперіода. Найменша тривалість абстинентного синдрому (від 5до 7 днів) відзначається при купировании останнього за допомогою обичнихдоз (не більше 50 мг на добу) налтрексона. Частина хворих в связіс цим відмовляється від цих методів терапії, вимагаючи немедленногоустраненія обтяжливих відчуттів будь-якими способами.

Патофізіологічно все методи детоксикації, рекомендовані та офіційний дозволені NIDA, можна розділити на три великі групи:
1) детоксикація на основі заміни героїну та інших опіоїдів болееуправляемимі мю-агоністами (метадон і ін.) В прогресивно сніжающейсядозіровке до повного скасування последнего-
2) детоксикація на основі витіснення героїну та інших опіоідовагоністамі / антагоністами (бупренорфін, LAAM, і ін.) З последующейотменой агоніста-антагоніста-
3) детоксикація на основі витіснення героїну та інших опіоідовантагоністамі (налтрексон, налоксон, налмефін).

Відео: ультрашвидкий детокс організму від наркотичних речовин в клініці ADONIS DETOX

Чим швидше проводиться детоксикація (тобто витіснення героінаі / або інших опіатів з опиоидного рецептора), тим вираженнеепроявленія абстинентного синдрому. Найбільш швидкі методи детоксікацііотносятся до третьої групи - детоксикація на основі опіоіднихантагоністов. Такий класичною методикою є детоксикація, в якій налтрексон застосуються в прогресивно увелічівающейсядозе з паралельним зниженням дози героїну. Лікування налтрексономначінают з добової дози 10 мг і поступовим доведеніемв протягом 5-7 днів добової дози до 50 мг. За цей час сніжаюті повністю скасовують наркотик. Купірування абстинентного сіндромадостігается за 5-7 днів, але абстинентний синдром досить вираженнийс збереженням як психічного, так і вегетативного компонентов.Ето істотно знижує ефективність даного методу, по прічінепрериванія курсу детоксикації пацієнтом [4,14,18].

Метод ультрашвидкий опіоїдної детоксикації (УБОД) (ultra rapidopioid detoxification) під загальною анестезією почав пріменятьсяв кінці 80-х років. Сьогодні цей метод широко використовується вовсем світі в якості початкового етапу програми лікування та реабілітаціібольних героїноманів, але літературних даних по клініческомуопиту застосування УБОД вкрай мало.

На відміну від класичної методики детоксикації, УБОД начінаютс великих доз антагоністів (налоксон 10-12,5 мг, налтрексон до150-200 мг), використовуючи принцип швидкого насичення (одноразово, або дрібно протягом першої години процедури). Це дозволяє витеснітьгероін з максимально великої кількості опіоїдних рецепторів, що і гарантує надійність УБОД як методу детоксикації [19] .Героін і / або інший опіоїдний препарат відміняють до початку процедури.Такое інтенсивне "вимивання" екзогенних опіатів з ЦНС і з організмав цілому, з заміщенням опіоїдних рецепторів антагоністом приводитк розвитку вираженого абстинентного синдрому. Інтенсивність івираженность абстинентного синдрому вимагає дуже глибокого торможеніяЦНС, що можливо тільки при глибокому рівні анестезії.

Клінічний досвід показує, що пік абстинентного синдрому длітся2-3 години після насичення пацієнта антагоністами. Цей промежутоквремені хворий знаходиться під наркозом і не відчуває мучітельнихпроявленій абстинентного синдрому. Вегетативний компонент абстінентногосіндрома пригнічується адекватним рівнем наркозу і препаратами, які застосовуються при підготовці хворого і під час премедікаціі.Наркоз зазвичай триває від 4 до 6 годин.

Такі вегетативні реакції як бронхорея, блювота, підвищення секрецііжелудочного вмісту вимагають максимального захисту верхніх дихательнихпутей. Тому на сьогоднішній день все дослідники прийшли довисновку про необхідність застосування ендотрахеальної наркозу з управляемойвентіляціей легких [8].

Після пробудження і екстубаціі можуть спостерігатися залишкові явленіяабстінентного синдрому, які не тільки не посилюються, а бистрорегрессіруют. За необхідності, хворі отримують дополнітельнуюмедікаментозную терапію для усунення деяких залишкових проявленійабстінентного синдрому. Спроба хворого для усунення последніхіспользовать наркотик, не викликає появи ейфорії. Це связанос застосуванням під час процедури УБОД опиоидного антагоніста длітельногодействія налтрексона, який присутній в організмі в теченіенесколькіх днів. Іншою перевагою описуваного методу являетсявозможность почати підтримуючу терапію налтрексон в суточнойдозе 50 мг відразу після пробудження і екстубаціі хворого [4].

Таким чином, принциповими особливостями методу УБОД є:
1. Застосування великих доз препаратів, що блокують опіатниерецептори (налоксон, налтрексон).
2. Відсутність обтяжливих відчуттів, характерних для опиоидного абстінентногосіндрома, так як хворий протягом багатьох годин перебуває поднаркозом.
3. Загальна тривалість детоксикації становить 4-6 год.

За даними літератури, в методології УБОД більшою степеніотражена еволюція методу, ніж відмінності і особливості. У публікаціяхдо 1994 [10,11] повідомляється про проведення УБОД в умовах седаціімідазоламом без інтубації трахеї. При цьому, незважаючи на іспользованіебольшіх доз мідазоламу 0,5-0,7 мг / кг і налтрексона в суточнойдозе 200 мг, під час процедури спостерігалися психомоторне збудження, ерекція, тремтіння. Синдром відміни досліджувався за бальною системою, без налоксонового тесту і визначення опіатів у сечі, що огранічівалооценку ефективності детоксикації. Незважаючи на те, що авториуказивают на відсутність вітальних порушень і роблять акцент наседацію, а не на наркоз, наведені дози мідазоламу з большойвероятностью дозволяють припустити пригнічення рефлексів у времяпроцедури і невиправданий ризик для пацієнтів.

У стандартній схемі анестезії (гипнотик, релаксант, ШВЛ) пріменяютсяразлічние комбінації препаратів [16]. При цьому автори вважають, що барбітурати роблять позитивний гальмівний вплив на дофамінергіческуюпередачу, опосередковане через ГАМК-ергічні рецепторний комплекс.Однако припущення про потенціювання детоксікаціонногоеффекта налоксону похідними барбітурової кислоти подтвержденоне було [12]. Є повідомлення про застосування изофлюрана в закритомконтуре. Як препарат короткої дії широке распространеніеполучіл пропофол [8,16].

Застосування ШВЛ в порівнянні зі спонтанною вентиляцією через ендотрахеальнуютрубку більш виправдано, так як УБОД збільшує хвилинну вентіляціюлегкіх і роботу дихання [8]. Крім того, підвищена псіхомоторнаяготовность пацієнта легше контролюється [8]. З м`язових релаксантовнаіболее часто застосовують атракуріум і Норкурон.

Переважна більшість дослідників проводять процедуру УБОДпод ендотрахеальним наркозом і використовують великі дози налоксонаі налтрексона. Автори відзначають стабільне протягом анестезії, але без додаткових медикаментозних засобів (клофелін, одансетрон, ранітидин) вегетативний компонент абстинентного синдрому остаетсядостаточно вираженим [10,19].

УБОД проводять в таких випадках. Після вступного наркозу іінтубаціі трахеї протягом першої години процедури осуществляютбистрое насичення хворого налоксоном до 12,4 мг, починаючи з 0,4мг [9], або вводять болюсно 10 мг [11,12,15]. За 1 годину до окончаніяпроцедури через назогастральний зонд вводять налтрексон в дозе50 мг і продовжують інфузію налоксону протягом 24 годин в дозе0,4 мг / год. Якщо налтрексон в першу добу не застосовують, або пріменяютчерез 12 годин після першої дози налоксону, то доза налоксонаудваівается - 0,8 мг / год [13].

Вегетативні прояви абстинентного синдрому, такі як бронхорея, підвищення продукції шлункового вмісту, блювота, повишеннаясалівація вимагають включення в премедикацію і застосування у времяпроцедури додаткових лікарських засобів. З метою сніженіяжелудочной секреції в премедикацію додають блокатори гістаміновихрецепторов (ранітидин). Найбільшу проблему представляє профузнаядіарея, що не пригнічується анестезією. Найбільш еффектівнимпрепаратом є октреотид (одансетрон) - аналог соматотропногогормона, який істотно пригнічує діарею [10].

Практично всі автори відзначають помірну гіпердінамію кровообігу, в основному за рахунок збільшення ударного об`єму. Загальна періферіческоесопротівленіе практично не змінюється [9]. Протягом процедуриУБОД плазмовий рівень адреналіну збільшується в 30 разів, а норадреналінав 3 рази. Тому в першу добу після УБОД рекомендують іспользоватьклофелін в дозі 2 мкг / кг / год [9].

Клінічну ефективність процедури УБОД оцінюють по балльнимтестам (Wang, Kolb, Bradley). Об`єктивна методика оцінки - налоксоновийтест - застосовується в сумнівних випадках, при застосуванні малихдоз налоксону (до 2 мг) в схемі детоксикації. Детоксикація счітаетсязаконченной після зникнення опадів (героїн, морфін, метадон) в сечі.

Повідомлення про летальні випадки при УБОД відсутні. Методом регрессіірассчітано, що ймовірність летального ускладнення при УБОД подендотрахеальним наркозом може становити 1 на 15 000.
За даними NIDA, при УБОД кількість позитивних результатів (стійка ремісія тривалістю не менше 6 міс) становить 70-90% .Ефективність традиційних методів лікування оцінюється як 20-30% .Особливо слід підкреслити, що на відміну від всіх существующіхметодік опіоїдної детоксикації ефективність УБОД НЕ залежить отпола, віку, і що особливо важливо, тривалості наркотіческойзавісімості і добової дози наркотичного препарату.

УБОД є методом видалення наркотику, а не лікування героїнової (опіатної) залежності. Але в лікуванні наркотичної завісімостінаіболее складним є відібрання пацієнта від наркотику, і іменнос цим етапом пов`язана така низька ефективність лікування за другімпрограммам.

Постдетоксікаціонная терапія проводиться всередині загальноприйнятих комплекснихпрограммах реабілітації наркоманів. Прийом налтрексона продолжаетсядо 6 місяців в різних схемах. Схеми прийому налтрексона подбіраетсяпо клініці, в залежності від режиму соціальної адаптації та участіяв психотерапевтичних реабілітаційних програмах.

література

1. Старк К. // В кн .: Патон Д.М. (Ред): Звільнення катехоламіновіз адренергического нейрона. М .: Медицина, 1982, сс. 135-177.
2. Хендерсон Г- Хагес Дж-Кастерлітз Х.В. // В кн .: Патон Д.М. (ред): Звільнення катехоламінів з адренергического нейрона.Пер. з анг. М .: Медицина, 1982, сс. 207-217.
3. Шварц Ж Поллард А- Ллоран З повагою та ін. // В кн .: Коста Е Трабуко. (Ред): Ендорфіни. Пер. з анг. М .: Світ, 1981, сс. 246-264.
4. Bratter T- Gooberman LL. // Am J Drug Alcohol Abuse 1996- 22: 489-95.
5. Churchill L- Kalivas PW. // Synapse 1992 11: 47-57.
6. Eisenberger R- Cameron J. // Am Psychol 1996- 51: 1153-66.
7. Garvey MJ- Noyes R Jr- Cook B- Blum N. // Psychiatry Res 1996-65: 61-4.
8. Hoffman WE- Berkowitz R- McDonald T- Hass F. // J Clin Anesth1998- 10: 372-6.
9. Kienbaum P- Thurauf N- Michel MC- et al. // Anesthesiology, 1998- 88: 1154-61.
10. Legarda JJ- Gossop M. // Drug Alcohol Depend 1994- 35: 913.
11. Loimer N- Lenz K- Schmid R- Presslich O. // Am J Psychiatry1991- 148: 993-5.
12. Loimer N- Schmid R- Lenz K- et al. // Br J Psychiatry 1990-157: 748-52.
13. Loimer N- Schmid R- Presslich O- Lenz K. // J Psychiatr Res1989- 23: 81-6.
14. O`Connor PG- Kosten TR. // JAMA тисячу дев`ятсот дев`яносто вісім Jan 21- 279: 229-34.
15. Presslich O- Loimer N- Lenz K- Schmid R. // J Toxicol ClinToxicol 1989- 27: 263-70.
16. Scherbaum N- Klein S- Kaube H- et al. // Pharmacopsychiatry1998- 31: 205-9.
17. Sell LA- Morris J- Bearn J- et al. // Eur J Neurosci 1999-11: 1042-8.
18. Simon DL. // J Addict Res 1997 16: 103-22.
19. Tretter F- Burkhardt D- Bussello-Spieth B- et al. // Addiction1998- 93: 269-75.
20. Voorn P- Brady LS- Schotte A- et al. // Eur J Neurosci 1994-6: 1913-6.