Оторінолярінголога-Ревматологічні аспекти гострого стрептококового тонзиліту і сучасні підходи до його антибактеріальної терапії

Вступ

Острийтонзілліт (Ангіна) - захворювання, яке характерізуетсяострим запаленням одного або декількох лімфоїдних образованійглоточного кільця (частіше піднебінних мигдалин) і належить до числа розповсюджених інфекцій верхніх дихальних шляхів.

Найбільш значущим бактеріальним збудником гострого тонзіллітаявляется b-гемолітичний стрептокок групи А (БГСА, Streptococcuspyogenes). Рідше гострий тонзиліт викликають віруси, стрептококкігрупп C і G, Arcanobacterium haemolyticum, Neisseriagonorrhoeae, Corynebacterium diphtheriae (Дифтерія), анаероби і спірохети (ангіна Симановского-Плаута-Венсана), крайнередко мікоплазми і хламідії [1].

БГСА передається повітряно-крапельним шляхом. Джерелами інфекцііявляются хворі і, рідше, безсимптомні носії. Найбільша заболеваемостьотмечается в зимово-весняний період.

Зберігається висока частота захворювання, швидке распространеніеінфекціі (особливо в організованих колективах з пребиваніемлюдей в умовах обмеженого простору), переважне ураження детейв віці 5-15 років і молодих осіб, великі працевтрати, влекущіеза собою економічний збиток, можливість розвитку серйозних осложненій- це далеко не повний перелік причин , які свідчать про те, що проблема БГСА-тонзиліту як і раніше є актуальною какво лікарському, так і в загальномедичній плані.

клінічна картина

Інкубаційний період при гострому стрептококковомтонзілліте становить від декількох годин до 2-4 днів. Характерноострое початок з підвищенням температури до 37,5-39⁰С, озноб або озноб, головний біль, загальне нездужання, больв горлі, що підсилюється при глотаніі- нерідко артралгії і міалгіі.У дітей може бути нудота, блювота, болі в животі. Развернутаяклініческая картина спостерігається, як правило, на 2-у добу з моментаначала захворювання, коли загальні симптоми досягають максімальнойвираженності. При огляді виявляється почервоніння піднебінних дужок, язичка, задньої стінки глотки. Мигдалини гіперемована, набряклі, часто з гнійним нальотом жовтувато-білого кольору. Наліт пухкий, пористий, легко видаляється шпателем з поверхні мигдалин безобразованія кровоточить дефекту. У всіх хворих відзначається ущільнення, збільшення і болючість при пальпації шийних лімфатіческіхузлов на рівні кута нижньої щелепи (регіонарний лімфаденіт) .В аналізах крові лейкоцитоз (9-12х10⁹/ Л), зсув лейкоцітарнойформули вліво, прискорення ШОЕ (інколи до 40-50 мм / год), появленіеС-реактивного білка. Тривалість періоду розпалу (без лікування) становить приблизно 5-7 днів. Надалі, при відсутності ускладнень, основні клінічні прояви хвороби (лихоманка, симптоми інтоксикації, запальні зміни в мигдалинах) швидко зникають, нормалізуетсякартіна периферичної крові. Симптоми регіонарного лімфаденітамогут зберігатися до 10-12 днів.

діагностика

Діагноз БГСА-тонзиліту повинен бути подтвержденмікробіологіческім дослідженням мазка з поверхні мигдалин / або задньої стінки глотки. При дотриманні правил техніки забораобразца чутливість методу досягає 70%, а спеціфічность- 95-99%. Популярні за кордоном методи експрес-діагностики антігенаБГСА в мазках із зіву дають можливість отримання відповіді через15-20 хв. У той же час слід підкреслити, що культуральнийметод не дозволяє диференціювати активну інфекцію від носітельстваБГСА, а сучасним експрес-тестів, незважаючи на їх високу специфічність (95-100%), властива порівняно низька чутливість (60-80%), т. е. негативний результат швидкої діагностики не ісключаетстрептококковую етіологію захворювання.

Диференціальна діагностика

Диференціальна діагностика острогоБГСА-тонзиліту, заснована тільки на клінічних ознаках, нередкопредставляет собою досить важке завдання навіть для опитнихврачей. Однак необхідно відзначити, що наявність респіраторнихсімптомов (Кашель, риніт, охриплість голосу, і ін.), А такжесопутствующіе кон`юнктивіт, стоматит або діарея більш характернидля вірусної етіології гострого тонзиліту.

При гострому БГСА-тонзиліті не спостерігається висипання на кожеі слизових, в той час як при скарлатині обнаружіваютсядіффузная шкірна еритема, бліднуть при натисканні. Але наіболеехарактернимі ознаками скарлатини є блідість навколо ртана тлі загальної червоності особи, яскраво-червоний ("малиновий") Мова, симптом Паста (темно-червоні лінії зливаються петехій на сгібахі в складках шкіри), а також рясне лущення раніше пораженнойкожі після зниження температури.

при локалізованої дифтерії ротоглотки наліт з міндалінснімается з працею, не розтирається на предметному склі, чи не растворяетсяв воді, а повільно осідає на дно сосуда- після видалення налетаотмечается кровоточивість підлеглих тканин.

Ангинозная форма інфекційного мононуклеозу, як правило, починається з поширеного ураження лімфатичних вузлів (шийних, потиличних, пахвових, абдомінальних, пахових) - сімптоматікатонзілліта розвивається на 3-5-й день хвороби, при ісследованііперіферіческой крові виявляється лейкоцитоз з переважанням мононуклеарів (до 60-80%).

Ангіна Симановского-Плаута-Венсана характеризується слабко виражені ознаками загальної інтоксикації і явищами одностороннегоязвенно-некротичного тонзиліту, при цьому можливо распространеніенекротіческого процесу на м`яке і тверде небо, ясна, заднююстенку глотки і гортань.

Гостра ревматична лихоманка

У середині 1980-х років в США, країні, яка мала найбільш благополучні медико-статистичні показники, вибухнула спалах гострої ревматичної лихоманки (ГРЛ) спочатку серед солдатів-новобранців на військовій базі в Сан-Дієго (Каліфорнія), а трохи пізніше - серед дітей в континентальних штатах (Юта, Огайо, Пенсільванія). Причому в більшості випадків страждали діти з сімей, річний статок у яких перевищував середній по країні (тобто отдельноежіліще, повноцінне харчування, можливість своєчасного полученіякваліфіцірованной медичної допомоги). Примітно, що діагнозОРЛ в більшості випадків був поставлений із запізненням. Серед наіболеевероятних причин даної спалаху далеко не останню роль зіграли так званий "лікарський фактор". Як справедливо зазначив G.H.Stollerman [2], молоді лікарі ніколи не бачили хворих з ГРЛ, не припускали можливості циркуляції стрептокока в школьнихколлектівах, не мали уявлення про визначальний профілактіческомзначеніі пеніциліну і часто взагалі не знали, що при тонзіллітахнужно застосовувати антибіотики. Поряд з цим було показано, щов 1/3 випадків ГРЛ була наслідком БГСА-тонзиліту, протекавшегосо стертим клінічним симптомокомплексом (удовлетворітельноеобщее стан, температура тіла нормальна або субфебрильна, невеличке відчуття першіння в горлі, що зникає через 1-2 дні), коли більшість хворих не зверталося за медичною допомогою, а проводило лікування самостійно без застосування соответствующіхантібіотіков [3].

Виходячи з гіпотези про зміну вірулентності стрептокока, в США були розпочаті серйозні дослідження з ідентифікації ревматогеннихштаммов даного мікроорганізму за аналогією з встановленими ранеенефрітогеннимі штамами БГСА.

Наявні дані дозволяють вести мову про існування ревматогеннихштаммов БГСА, що володіють рядом певних властивостей. Серед ніхособое значення має наявність в молекулах М-протеїну епітопів, перехресно реагують з різними тканинами макроорганізму-господаря: міозином, синів, мозком, сарколеммальной мембраною. Указанниеданние підкріплюють концепцію молекулярної мімікрії як основногопатогенетіческого механізму реалізації стрептококової інфекції ГРЛ за рахунок того, що утворюються у відповідь на антигени стрептококкаантітела реагують з аутоантигенами господаря. З іншого боку, М-протеїн має властивості суперантігена, що індукує еффектаутоіммунітета. Набутий аутоімунний відповідь може бути, всвою чергу, посилено подальшим інфікуванням ревматогенниміштаммамі, що містять перехресно-реактивні епітопи.

лікування

З огляду на можливість спонтанногоісчезновенія клінічної симптоматики БГСА-тонзиліту і полноговиздоровленія без будь-яких ускладнень, деякі лікарі при кураціітакіх хворих абсолютно необгрунтовано віддають перевагу местномулеченію (полоскання, інгаляції і т. Д.) На шкоду системної антибіотикотерапії.Подібний підхід можна вважати цілком неправильним і дажевредним для хворого через загрозу розвитку досить серйозних наслідків.

Незважаючи на те, що БГСА як і раніше зберігає практично полнуючувствітельность до b-лактамних антибіотиків, в останні годиотмечаются певні проблеми в терапії тонзилітів, визваннихетім мікроорганізмом. За даними різних авторів, частотанеудач пенициллинотерапии БГСА-тонзилітів становить 25-30% ідаже досягає 38%. Однією з можливих причин цього можетбить гідроліз пеніциліну специфічними ферментами - b-лактамазами, які продукуються мікроорганізмами ко-патогенами (золотістийстафілококк, гемофільна паличка і ін.), Присутніми в глубокіхтканях мигдалин, особливо при наявності в них хронічних воспалітельнихпроцессов.

Як видно з таблиці 1, препарати пеніцилінового ряду остаютсясредствамі вибору тільки при лікуванні гострого БГСА-тонзілліта.На сьогоднішній день оптимальним препаратом з групи оральнихпеніціллінов представляється амоксицилін, який по протівострептококковойактівності аналогічний феноксіметілпеніцілліну і ампіциліну,але істотно перевершує їх за своїми фармакокінетичними характеристиками, відрізняючись більшою біодоступністю (95%, 50% і 40%, відповідно) і меншою мірою зв`язування з сироватковими білками (17%, 80% і 22%, відповідно). При сумнівною комплаентности (старанності) хворого, а також певних клініко-епідеміологічних сітуаціяхцелесообразно призначення одноразової ін`єкції бензатин бензилпеніциліну.

Це призводить до необхідності обмежити використання феноксиметилпенициллинатільки молодшим дитячим контингентом хворих, з огляду на налічіелекарственной форми у вигляді суспензії, а також кілька большуюкомплаентность, контрольовану з боку батьків, що нельзясказать про підлітків.

Поряд з пеніцилінами заслуговує безсумнівного уваги представітельоральних цефалоспоринів I покоління цефадроксил, високаяеффектівность якого в терапії БГСА-тонзилітів, а також хорошаяпереносімость підтверджені в численних клінічних дослідженнях.

При непереносимості b-лактамних антибіотиків доцільно назначеніемакролідов (азитроміцин, рокситроміцин, кларитроміцин, спіраміцин, мидекамицин). Поряд з високою противострептококковой актівностьюк переваг цих препаратів можна віднести здатність создаватьвисокую тканинну концентрацію у вогнищі інфекції, коротший (зокрема, для азитроміцину) курс лікування, гарну переносімость.Прімененіе еритроміцину - першого представника антибіотиків данногокласса - в даний час істотно знизилося, оскільки оннаіболее часто , в порівнянні з іншими макролідами, викликає нежелательниелекарственние реакції з боку шлунково-кишкового тракту, обусловленниеего стимулюючою дією на моторику шлунку і кишечника.

Слід зазначити, що в останні роки з Японії і ряду країн Європи все частіше надходять повідомлення про наростання резістентностіБГСА до еритроміцину та інших макролідів. На прикладі Фінляндіібило показано, що ця резистентність є керованим процесом, тобто. широка роз`яснювальна кампанія серед лікарів у цій странепрівела до двократного зниження споживання макролідів і, як наслідок, дворазового зменшення частоти штамів БГСА, стійких до упомянутимантібіотікам. У той же час в Росії резистентність БГСА кмакролідам становить 13-17% [5], і цей факт, безсумнівно, заслуговує самої серйозної уваги.

лінкосаміди (линкомицин, кліндаміцин - Далацин Ц) назначаютпрі БГСА-тонзиліті при непереносимості як b-лактамів, так імакролідов. Широке застосування цих препаратів при даній нозологіческойформе не рекомендується. Відомо, що при частому застосуванні оральнихпеніціллінов чутливість до них з боку зеленящіх стрептококів, локалізуються в ротовій порожнині, істотно знижується. Поетомуу даної категорії пацієнтів, серед яких достатня колічествобольних з ревматичними пороками серця, лінкосаміди (кліндаміцін- Далацин Ц) розглядаються як препарати першого ряду для профілактікіінфекціонного ендокардиту при виконанні різних стоматологіческіхманіпуляцій.

При наявності хронічного рецидивуючого БГСА-тонзиліту вероятностьколонізаціі вогнища інфекції мікроорганізмами, що продукують b-лактамази, досить висока. У цих випадках доцільно проведення курсалеченія інгібіторозащіщеннимі пенициллинами (амоксицилін / клавуланат-амоксіклав, АУГМЕНТИН) або оральними цефалоспорінаміII покоління (цефуроксим аксетил), А при непереносімостіb-лактамних антибіотиків - лінкосамідамі (кліндаміцин - ДалацінЦ) (табл. 2). Зазначені антибіотики також розглядаються какпрепарати другого ряду в разі безуспішною пеніціллінотерапііострого БГСА-тонзиліту (що частіше зустрічається при іспользованііфеноксіметілпеніцілліна). Універсальної ж схеми, обеспечівающей100% -ву елімінацію БГСА з носоглотки, у світовій клініческойпрактіке немає.

Необхідно відмітити, що застосування тетрацикліну, сульфаніламідів, ко-тримоксазол і хлорамфеніколу при БГСА-інфекції глотки в настоящеевремя невиправдане через їх низьку ефективність.

Профілактика БГСА-інфекцій і повторних атакОРЛ

Надзвичайно важливе значення імеетпроблема профілактики БГСА-інфекцій глотки у хворих, перенесшіхОРЛ, з метою попередження повторних атак захворювання. З цієюметою призначають пеніцилін пролонгованої дії - бензатинбензилпенициллин протягом тривалого періоду часу (пожізненнопрі наявності ревматичних пороків серця). Застосування цього препаратав різних формах, особливо Біцилін-5, зіграло огромнуюроль в профілактиці повторних ревматичних атак, знизивши їх ЧПУ 4-17 разів. Відзначаючи велике медичне і соціальне значеніебіціллінопрофілактікі, ряд авторів вказував на недостатню еёеффектівность у 13-37% хворих. В якості можливих причин нееффектівностіназивалось персистирование L-форм стрептокока, аллергогенностьпрепарата (обумовлена, по всій видимості, що входить в його составновокаіновой сіллю пеніциліну), що тягне за собою його скасування, низькі концентрації антибіотика в сироватці крові пацієнтів наотдалённих терміни після внутрішньом`язового введення общепрінятихпрофілактіческіх доз і ін.

В Інституті ревматології РАМН проведено дослідження по прімененіюбензатін бензилпеніциліну (Екстенцилін) в дозі 2,4 млн ОД внутрімишечно1 раз в 3 тижні протягом 3 років у хворих з доведеним ревматізмом.Полученние дані дозволяють рекомендувати екстенціллін як препарат, що забезпечує ефективну вторинну профілактику ревматізма.Наряду з цим показані явні фармакокінетичні преімуществаданной лікарської форми в порівнянні з бензатин бензілпеніцілліном1,2 млн ОД і бициллином-5 1,5 млн ОД за основним параметром-тривалість підтримки адекватної противострептококковой концентраціібензілпеніцілліна в сироватці крові дорослих хворих (рис. 1) .Більше того, встановлено, що застосування бензатин бензілпеніціллінав дозі 1,2 млн ОД в формі екстенцілліна або бициллина-5 не обеспечіваетадекватной противострептококковой концентрації пеніциліну наотдаленних терміни і, отже, є неприйнятним для проведеніяполноценной профілактики ревматизму, по крайней мере, у взрослогоконтінгента хворих [6].

висновок

Таким чином, на початку XXI векавопроси своєчасної та якісної діагностики і раціональнойантібіотікотерапіі БГСА-тонзиліту як і раніше зберігають своюактуальность.

Незважаючи на те, що з`явилися в останні роки нові антібактеріальниесредства істотно розширили можливості антимікробної терапііБГСА-тонзиліту, вони не вирішили цю проблему повністю. У зв`язкуз цим багатьма дослідниками покладаються великі надії навакцину, яка містить епітопи М-протеїнів високовірулентних БГСА-штамів, не вступають в перехресну реакцію з тканинними антигенами человеческогоорганізма. В даний час проводяться клінічні випробування, основним завданням яких є оцінка безпеки і еффектівностівакціни [7].

Хотілося б сподіватися, що згадана робота послужить отправнимначалом для подальшої серії клінічних досліджень, імеющіхсвоей метою захистити людство від високовірулентних БГСА-інфекцій.

література

1. Bisno A.L. Acute pharyngitis: etiology and diagnosis. Pediatrics1996- 97: 944-949.

2. Stollerman G.H. Rheumatic fever. Lancet 1997- 349: 935-942.

3. Dajani A., Taubert K., Ferrieri P., Peter G., Shulman S.Treatment of acute streptococcal pharyngitis and prevention ofrheumatic fever: a statement for health professionals. Committeeon Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of theCouncil on Cardiovascular Disease in the Young, the American HeartAssociation. Pediatrics 1995- 96: 758-764.

4. Насонова В.А., Бєлов Б.С., Страчунский Л.С. та ін. Антібактеріальнаятерапія стрептококкового тонзиліту (ангіни) і фарингіту. Росс.ревматологія 1999- 4: 20-27.

5. Stratchounski L., Krechikova O., Bolmstrom A., Karlsson A., Bogdanovitch T. Susceptibility patterns of clinical isolates ofStreptococcus pyogenes in Russia. Proceedings of the 37th ICCAC, Toronto, 1997 abstr. C-71.

6. Бєлов Б.С., Черняк А.В., Сидоренко С.В., Макарова Р.А. Фармакокінетікабензатін-пеніциліну. VI Росс. нац. конгрес "Людина і ліки": Тез. доп. М. 1999 387.

7. Перша вакцина проти стрептококів групи А за последніе20 років. Клінічна мікробіологія і антимікробна хіміотерапія1999- 1: 77.

Амоксицилін + клавуланова кислота -

Аугментин (Торгова назва)

(Smithkline Beecham Pharmaceuticals)

Амоксицилін + клавуланова кислота -

Амоксиклав (Торгова назва)

(Lek)

кліндаміцин -

Далацин Ц (Торгова назва)

(Pharmacia & Upjohn)