Онкологія-

Майкл Хартманн і Тобіас Поттек

Chefartz Urologische Abteilung Bundeswehrkankenhaus Hamburg, Germany

джерело RosOncoWeb.Ru

Герміногенние пухлини яєчка II стадії характеризуються наявністю метастазовв зачеревні лімфовузли. У всьому світі налічується понад 20 разлічнихклассіфікацій ступеня поширеності процесу, разлічающіхсяв невеликих, але суттєвих деталях. У 1988 р Illinger (1) крітіческіотмечал, що один і той же пацієнт з зачеревним вузлом размером3 см відповідно до різних класифікацій міг бути отнесенк будь-якій стадії від IIА до IV. У той час він рекомендував прідержіватьсяклассіфікаціі LUGANO (2). Через цих невідповідностей було трудноінтерпретіровать результати багатьох публікацій, в яких використовувалося"власне" стадирование. Пізніше було вирішено пріменятьклассіфікацію TNM UICC в 5-ї редакції (3).

В рамках цієї класифікації метастази в заочеревинні лімфоузлиоценівалісь з урахуванням клінічних (N) і гістологічних (pN) данних.Так, наявність заочеревинних вузлів (одиночних, множинних або у вигляді конгломерату) розмірами не більше 2 см, класифікується як"N1". Конгломерати або множинні вузли понад 2 см, але не більше 5 см - як "N2". Післяопераційний стадірованіеотносіт до "pN1" наявність метастазів в 5-менш лімфоузлахс максимальними розмірами не більше 2 см. До "pN2" относятсяследующіе випадки:

1) вузли понад 2 см, але не більше 5 см;

2) понад 5 уражених лімфовузлів (не один з них не повинен превишать5см);

3) первинна черевна внегонадной локалізація пухлини.

При відсутності інших (внезабрюшінних) метастазів N1 / pN1 относітсяк стадії IIA, а N2 / pN2 - до стадії IIB. Додатково до цього, в класифікації TNM 5-ї редакції спочатку також учітивалсяуровень a-фетопротеїну (АФП), людського хоріонічного b-гонадотропіну (ХГ) і лактатдегідрогенази (ЛДГ).

На момент діагностики більшість хворих несеміномнимі опухоляміяічка відносяться до I стадії. У нашому госпіталі тільки близько третіпервічних пацієнтів мають II стадію. Так, з 201 первинних паціентовза період з 1993 по 1998 рр. 12% ставилися до стадії IIA і 18% до стадії IIB (рис.1).

Найчастіше невеликі зачеревні вузли виявляються тільки прікомпьютерной томографії (КТ). Велике значення тут має іспользованіеперорального або внутрішньовенного контрастування для більш четкогоотграніченія лімфовузлів від судин і кишечника. Проте, при цьому залишається високою частота як хибнопозитивних, таки помилково негативні результати, що досягає 25%. Позитронно-еміссіоннаяКТ є більш точним методом діагностики метастатичних лімфоузлов.Ее ефективність в даний час оцінюється в різних ісследованіях.Однако це метод діагностики має високу точність при размерахлімфоузлов не менше 2 см (4). Визначення АФП, ХГ і ЛДГ такжетолько частково придатне для правильного визначення стадії заболеванія.В класифікації UICC враховується найменший рівень маркера Післяоперац. З огляду на відносно тривалий період напіввиведення АФП, зниження його до нормальних цифр при спочатку високому уровнеможет зайняти кілька тижнів. У зв`язку з цим, пропонуються разлічниеметоди розрахунку періоду напіввиведення маркерів, що дозволяють за короткійвременной інтервал визначити їх швидкість зниження (5,6).

У лікуванні хворих II стадії несеміномних пухлин яєчка возможно2 різні підходи, що дають однакові шанси на одужання (7):

1. Первинна черевна лімфаденектомія (ЗЛАЕ) в поєднанні ілібез ад`ювантної хіміотерапії.

Під час операції повністю видаляють лімфовузли, намагаючись при етомсохраняя симпатичні нерви з обох сторін (8). У последующемпроводятся 2 циклу ад`ювантної хіміотерапії (ХТ) по программеВЕР. Без застосування ад`ювантної ХТ зростає частота рецидивів, однак, пацієнти уникають токсичності, зумовленої нею.

2. Первинна хіміотерапія в поєднанні або без подальшого удаленіяостаточной пухлини.

Проводяться 3 циклу цисплатин-яка містить ХТ, стандартом которойявляется ВЕР. Резидуальная пухлина розмірами більше 1 см послеХТ підлягає хірургічному видаленню. При цьому наголошується некотороеувеліченіе післяопераційної летальності.

Первинна ЗЛАЕ з подальшою ад`ювантної хіміотерапією.

Переваги. Можливість точного стадіювання процесу єосновним перевагою операції. Навіть при використанні аппаратовКТ 4-го покоління частота хибнопозитивних знахідок колеблетсяот 17 до 23% (12,13,14). Велика частина цих хворих не нуждаетсяв отриманні додаткової ХТ. При гістологічно веріфіцірованнойI стадії частота рецидивів відзначається тільки в 7-12% випадків вперше 2 роки з локалізацією за межами забрюшинного пространствав переважній більшості випадків (15,16,17,18). При добавленіі3 курсів ХТ майже 100% цих хворих виліковуються. У хворих сгістологіческі верифікованим N1 і N2 лимфоузлами, получівшіхзатем 2 курсу ад`ювантної ХТ ВІР, небезпека рецидиву составляетменее 3% (19,20,21). З цієї причини динамічне спостереження заними може бути обмежена застосуванням УЗД і контролем маркерів.

Недоліки. Післяопераційна летальність залежить від подходана техніки операції. Baniel показав, що частота ускладнень напрямуюсвязана з досвідом оперує хірурга. За період з 1982 по 1986рр. у 33 (20,1%) з 164 пацієнтів, оперованих в госпіталі Індіани, відзначалися різні ускладнення, тоді як за період з 1987 по1992 рр. їх число знизилося до 21 (6,6%) випадку серед 314 паціентов.В більшості випадків це були інфекційні ускладнення з сторонирани і розвиток післяопераційних ателектазів, що подовжувало продолжітельностьгоспіталізаціі, але не впливало в цілому на ефект терапії у етіхбольних. Не було жодного смертельного результату, пов`язаного з операцією (22). Втрата здатності до еякуляції у хворих IIA і IIB стадіяміотмечается деякими дослідниками навіть при виконанні нервосохраняющіхоперацій. Однак, хірургам ще потрібен певний час дляосвоенія техніки такої операції, так як результат в значітельнойстепені залежить від їх досвіду.

Близько 50% хворих IIA і IIB стадії можуть бути вилікувані за помощьютолько одного хірургічного підходу, не наражаючись токсіческомувоздействію ад`ювантної ХТ, яке проявляється у вигляді возможногоугнетенія кістковомозкового кровотворення, периферичної нейропатії, ураження легень і нирок.

Первинна (нервосохраняющая) ЗЛАЕ без ад`ювантної ХТ: підхід, який заслуговує на увагу. Donohue в ретроспективному ісследованііпоказал, що без застосування ад`ювантної ХТ після ЗЛАЕ тільки у26% хворих В1 стадії (Nlt; 2,5 см) і у 55% хворих В2 стадії (2,5 см

Недоліки цього підходу були представлені вище: пріблізітельноу 25% хворих IIA стадії і у 50% хворих IIB стадії в дальнейшемнаблюдается прогресування процесу. Рецидиви захворювання частіше всього виникають в легенях, рідко в печінці, середостінні або несколькіхорганах одночасно. У деяких пацієнтів прогресування проявляетсятолько у вигляді зростання маркерів (25). У частини хворих рецидиви діагностіруютсяслішком пізно, що призводить до смерті від прогресування іліпроводімой ХТ. Для максимально ранньої діагностики рецидивів необходімрегулярний моніторинг пацієнта. При прогресуванні заболеваніявсегда з`являються метастази поза полем резекції - у легких або, рідко, інших органах. Таким пацієнтам обов`язково назначаются3 або 4 циклу ХТ, що призводить до додаткової токсичності, таккак токсичне ураження органів прямо залежить від кумулятівнойдози цитостатиків. Провівши ж всього 2 курсу ад`ювантної ХТ послеЗЛАЕ подібних проблем можна було б уникнути (21).

Первинна ХТ з подальшим видаленням залишкової пухлини.

Переваги. Загальна тривала виживаність при IIA / B стадіяхпосле первинної ХТ становить 97% (30). Серед усіх хворих, получівшіх3 циклу BEP або PVB, 46-78% досягають маркер-негативної полнойреміссіі, що не вимагає в подальшому оперативного вмешательства.Частота повних регресій залежить від ступеня поширення болезні.Напрімер, Horwich повідомляє про 87% повних ремісій при IIA і 67% при IIВ стадії (34). Очевидно, що ці хворі не потребують Ввиполненіе ЗЛАЕ.

Недоліки. Як вже було зазначено, при використанні навіть современнихдіагностіческіх процедур приблизно у 23% хворих з I стадією відбувається"завищене" стадирование. Внаслідок цього вони получаютненужние нею 3 циклу ВЕР з витікає звідси токсичністю. Аналогічнаясітуація складається і в групі хворих IIA / B стадії, коториепосле ЗЛАЕ отримують 2 курсу ад`ювантної ХТ. Поліпшення результатовдостігается ціною підвищення токсичності, у тому числі і серед хворих, які не потребують ХТ. Крім того, наявність елементів тератомах первинної пухлини знижує частоту об`єктивної відповіді на ХТ.Так, Rabbani повідомляє про 23% повних ремісій після первинної ХТУ цієї групи хворих в порівнянні з 54% повних ремісій у больнихбез елементів тератоми (р = 0,013). Очевидно, що тератома, сніжаяеффектівность ХТ, значно збільшує ймовірність проведеніязатем оперативного втручання (35).

Крім того, потрібно пам`ятати, що до 33% хворих, у яких послепервічной ХТ залишаються вузли понад 1 см в діаметрі, потребують Дале проведенні операції. Проведені цим пацієнтам 3 курсу ХТ осложняютвиполненіе хірургічного посібники. За даними Baniel, з 603 паціентов20,7% мали різні ускладнення, подовжується час пребиваніяв стаціонарі понад 8 днів-5 хворих померли в послеопераціонномперіоде. Частота ускладнень при таких операціях істотно вище, ніж при первинних втручаннях (36). Не може бути оставленабез уваги і фінансова сторона цього питання. Baniel на прімереСША показав, що вартість проведення первинної ХТ в 1,5 разавише, ніж при виконанні на першому етапі ЗЛАЕ (37).

У нещодавно зробленому Weissbach дослідженні з лікування больнихнесеміномнимі пухлинами яєчка IIA і IIB стадії одна частина з них (78 пацієнтів) отримувала первинну ХТ з виконанням в подальшому (за показаннями) ЗЛАЕ. Інший же частині (109 пацієнтів) виполняласьЗЛАЕ і далі проводилася ад`ювантна ХТ. Тривалість безрецідівнойвижіваемості істотно не розрізнялася в обох групах. Послеопераціонниеосложненія відзначалися в 27% і 12% випадків, а порушення еякуляторнойфункціі - в 16% і 32% відповідно. Однак в той час техніканервосохраняющіх операцій ще не була введена в повсюдну практіку.Токсічность лікування була достовірно вище у хворих з первічнойХТ. Для оцінки якості життя використовувалася анкета EORTC-QLQ-C30.Оказалось, що якість життя хворих з первинно-виконаної ЗЛАЕбило краще, ніж у хворих при первинній ХТ. Цікаво, що наілучшеекачество життя виявилося у пацієнтів, яким після найбільш інтенсівнойХТ було необхідно провести повторну операцію. Ймовірно, етоможно пояснити німецьким менталітетом. Загальним висновком ісследованіяявілось висновок про те, що первинна ЗЛАЕ більш краща, ніж первинна ХТ. Аргументами на користь цього служили возможностьізбежать токсичною ХТ у хворих з гістологічно веріфіцірованнойI стадією і більш виражена токсичність при проведенні трьох індукціоннихкурсов ВЕР в порівнянні з двома ад`ювантна (38).

Крім того, після виконаної первинної ЗЛАЕ частота рецидивів, особливо в заочеревинному просторі, вкрай мала. У зв`язку з етімнет необхідності в регулярному застосуванні КТ при дінаміческомнаблюденіі хворих.

висновок:

При лікуванні хворих несеміномнимі пухлинами яєчка II стадії возможнопрімененіе двох підходів. Як первинна ХТ з подальшим хірургіческімудаленіем залишилася пухлини, так і первинна ЗЛАЕ в сочетанііілі без ад`ювантної ХТ мають свої переваги і недоліки. Через заменьшей токсичності, меншої частоти післяопераційних осложненійі більш простого ведення хворих після хірургічного втручання, ми вважаємо за краще проведення первинної ЗЛАЕ з подальшим прімененіем2 циклів ад`ювантної ХТ за програмою ВЕР всім пацієнтам з гістологіческіверіфіцірованной IIA / B стадією.

Таблиця 1.

n = 221
	n (IIA)	n (рецидив)	% (Рецидив)	n (IIB)

Richie тисячі дев`ятсот дев`яносто одна	39	3	8%
Socinski 1988	12	1	8%	2	2	100%
Williams 1987	47	21	45%	48	27	56%
Pizzocaro 1984	11	4	36%	15	5	33%
Donohue 1995	27	7	26%	20	11	55%
всього:	136	36	26%	85	45	53%
p 0,0000038

Список літератури.

1. Illiger HJ: Therapie von Hodentumoren. Welche Stadieneinteilungsollte benutzt werden? In: Schmoll HJ, WeiЯbach L. (Hrsg.) (1988): Diagnostik und Therapie von Hodentumoren. Springer, Berlin, Heidelberg, New York, London, Paris, Tokio: 3-7

2. Cavalli F, Monfardini S, Pizzocaro G: Report on the InternationalWorkshop on Staging and Treatment of Testicular Cancer. EuropJ Cancer (1980) 16: 1367-1372

3. TNM Classification of Malignant Tumours, Fifth Edition, J.Wiley & Sons, New York, 1997.

4. Muller-Mattheis V- Reinhardt M- Gerharz CD- Furst G- VosbergH- Muller-Gartner HW- Ackermann R: Positron emission tomographywith [18 F] -2-fluoro-2-deoxy-D-glucose (18FDG-PET) in diagnosisof retroperitoneal lymph node metastases of testicular tumors.Urologe A (1998) - 37 (6): 609-20

5. See WA, Cohen MB, Hoxie LD: Alpha-fetoprotein half-life asa predictor of residual testicular tumor. Cancer (1993) 71: 2048-5

6. Pottek T, Bьttner H, Hartmann M: Die Kinetik von AFP und HCGbei Hodentumoren. Berechnung und Bewertung individueller Halbwertszeiten (HWZ). Urologe [A] (1995) 34, [Suppl 1]: S 114

7. Sternberg C: Role of primary chemotherapy in stage I and low-volumestage II nonseminomatous germ-cell testis tumors. Urol Clin NorthAmer (1993) 20- 1: 93-109

8. Donohue JP, Foster RS, Rowland RG, Bihrle R, Jones J, GeierG: Nerve-sparing retroperitoneal lymphadenectomy with preservationof ejaculation. J Urol (1990) 144: 287-292

9. Motzer RJ, Bosl GJ: Role of adjuvant chemotherapy in patientswith stage II nonseminomatous germ-cell tumors. Urol Clin NorthAm (1993) 20: 111-116

10. Motzer RJ, Sheinfeld J, Mazumdar M, Bajorin DF, Bosl GJ, HerrH, Lyn P, Vlamis V: Etoposide and Cisplatin Adjuvant Therapy forPatients with Pathologic stage II Germ Cell Tumors. J Clin Oncol (1995) 13: 2700-2704

11. Weissbach L- Hartlapp JH: Adjuvant chemotherapy of metastaticstage II nonseminomatous testis tumor. J Urol (1991) 146: 1295-1298

12. Pizzocaro G, Nicolai N, Salvioni R, Piva L, Faustini M, ZanoniF. Comparison between clinical and pathological staging in lowstage nonseminomatous germ cell testicular tumors. J Urol (1992) 148: 76-79

13. McLeod DG, Weiss RB, Stablein DM, Muggia FM, Paulson DF, Ellis JH: Staging relationships and outcome in early stage testicularcancer: a report from the testicular cancer intergroup study.J Urol (1991) 145: 1178-1183

14. Foster RS, Birhle R, Little JS, Rowland RG, Donohue JP. StageII nonseminomatous germ cell testicular tumors: the Indiana experienceand risk-benefit analysis. World J Urol (1994) 12: 143-148

15. Fossa SD, Qvist H, Stenwig AE, Lien HH, Ous S, Gierksky RE.Is postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection necessaryin patients with malignant germ cell tumors. J Clin Oncol (1992) 10: 569-573

16. Jansen RLH, Sylvester R, Sleyfer DT, ten Bokkel WW, KayeSB, Jones WG. Long term follow up of non-seminomatous testicularcancer patients with mature teratoma or carcinoma at postchemotherapysurgery. Eur J Cancer (1991) 27: 695-8

17. Pizzocaro G, Salvioni R, Zynoni F. Unilateral lymphadenectomyin intra-operative Stage I non-seminomatous germinal testis cancer.J Urol (1985) 134: 485-489

18. Bredael J, Vugrin D, Withmore WF. Recurrences in surgicalStage A non-seminonomatous germ cell tumors of the testis. J Urol (1983) 130: 476-8

19. Williams SD- Stablein DM- Einhorn LE- Muggia FM- Weiss RB-Donohue JP- Paulson DF- Brunner KW- Jacobs em; Spaulding JT- DeWysWD- Crawford ED: Immediate adjuvant chemotherapy versus observationwith treatment at relapse in pathological stage II testicularcancer. N Engl J Med (1987) 317- 23: 1433-8

20. Hartlapp JH- Weissbach L: Necessary extent of adjuvant chemotherapyin nonseminomatous testicular tumor stage II B. J Chemother InfectDis Mal (1989) Suppl 1: A 10

21. Hartlapp JH- Weissbach L- Bussar-Maatz R: Adjuvant chemotherapyin nonseminomatous testicular tumor stage II. In J Androl (1987) 10: 277

22. Baniel J, Foster RS, Rowland RG, Birhle R, Donohue JP. Complicationsof primary retroperitoneal lymph node dissection. J Urol (1994) 152: 424-427

23. Foster RS- Donohue JP: Nerve-sparing retroperitoneal lymphadenectomy.Urol Clin North Amer (1993) 20- 1: 117-125

24. Pottek T- Hartmann M: Nervenerhaltende Operationstechnikenam Beispiel der ejakulationsprotektiven nerve-sparing-RLA. In: Schreiter F (eds): Plastisch-rekonstruktive Chirurgie in der Urologie.Georg Thieme Verlag, Stuttgart New York (1999): 60-74

25. Donohue JP- Thornhill JA- Foster RS- Birhle R- Rowland RG-Einhorn LE: The role of retroperitoneal lymphadenectomy in clinicalstage B testis cancer: The Indiana University experience. J Urol (1995) 153: 85-89

26. Staubitz WJ- Early KS- Magoss IV: Surgical treatment of nonseminomatousgerminal testis tumors. Cancer (1973) 32: 1206-1211

27. Pizzocaro G- Monfardini S: No adjuvant chemotherapy in selectedpatients with pathologic stage II nonseminomatous germ cell tumorsof the testis. J Urol (1984) 131: 677-680

28. Richie JP- Kantoff PW: Is adjuvant chemotherapy necessaryfor patients with stage B1 testicular cancer? J Clin Oncol (1991) 9: 1393-1396

29. Socinski MA- Garnick MB- Stomper PA: Stage II nonseminomatousgerm cell tumors of the testis: An analysis of treatment optionsin patients with low-volume retroperitoneal disease. J Urol (1988) 140: 1437-1441

30. Horwich A- Norman A- Fisher C- Hendry WF- Nicholls J- DearnaleyDP: Primary cheomtherapy fьr stage II nonseminomatous germ celltumors of the testis. J Urol (1994) 151: 72-75

31. Peckham MJ- Hendry WF: Clinical stage II nonseminomatousgerm cell testicular tumours: Results of management by primarychemotherapy. Br J Urol (1985) 57: 763-768

32. Oliver RTD- Freedman LS- Parkinson MC: Medical options inthe management of stages I and II testicular germ cell tumors.Urol Clin North Am (1987) 14: 721-728

33. Logothetis CJ- Swanson DA- Dexeus F: Primary chemotherapyfor clinical stage II nonseminomatous germ cell tumors of thetestis: A follow-up of 50 patients. J Clin Oncol (1987) 5: 906-911

34. Horwich A- Cullen HC- Stenning SP: Primary Chemotherapy afterorchidectomy for stage I and II nonseminoma. Semin Oncol (1998) 25: 154-159

35. Rabbani F- Gleave ME- Coppin CM- Murray N- Sullivan LD: Teratomain primary testis tumor reduces complete response rates in theretroperitoneum after primary chemotherapy. Cancer (1996) 78: 480-6

36. Baniel J- Foster RS- Rowland RG- Birhle R- Donohue JP:): Complications of post-chemotherapy retroperitoneal lymph nodedissection.J Urol (1995) 153: 976-980

37. Baniel J, Roth AJ, Foster RS, Donohue JP. Cost and risk benefitin the management of clinical stage II nonseminomatous testiculartumors. Cancer (1995) 75: 2897-2903

38. WeiЯbach L- Bussar-Maatz R- Flechtner H- Pichlmeier U- HartmannM- Keller L: RPLND or primary chemotherapy in clinical stageIIA / B non-seminomatous germ cell tumours? Results of a prospectivemulti-centre trial including quality of life assessment. Eur Urol (2000), in press.