Онкологія-

К. Koлльманнсбергер, Л.Канц, К.Бокемейер

Dept. of Medicine, Div. of Hematology / Oncology / Immunology / Rheumatology University of Tuebingen, Tuebingen, Germany

джерело RosOncoWeb.Ru

Пізня (відстрочена) токсичність внаслідок проведеного леченіяявляется важливою проблемою для вилікуваних хворих герміногенниміопухолямі яєчка. Ці пацієнти в своїй більшості - молоді людіс хорошим прогнозом, розраховуючи на повернення до нормального жізніпосле закінчення терапії. Включення цисплатину в режими комбінірованнойхіміотерапіі призвело до лікування більшості хворих, але одновременнообусловіло розвиток серйозної токсичності, зокрема ототоксичності, нефротоксичності, порушення статевої функції і розвитку вторихопухолей. Таким чином, пізня токсичність може не тільки ухудшітькачество життя вилікуваних хворих герміногеннимі пухлинами, ної стати загрозою для їхнього життя, наприклад, в разі розвитку второйопухолі.

Цисплатин залишається найважливішим препаратом в лікуванні тестікулярнихопухолей. У перші роки клінічного застосування основним відомтоксічності препарату було пошкодження нирок. Цисплатин-індуцірованнаянефротоксічность варіювала від незначних біохімічних ізмененійдо розвитку гострої або хронічної ниркової недостатності. Досих пір патогенез цісплатіновой нефротоксичности точно не ясен.Гіпергідратація і форсований діурез, використовувані зараз рутинно, в значній мірі зменшують шкідливу вплив цісплатінана функцію нирок (1). Однак, у 20-30% хворих, які отримали леченіекомбінаціямі з включенням цисплатину, при тривалому наблюденііотмечается стійке зниження клубочкової фільтрації на 20-30% по порівнянню з вихідним (до лікування) рівнем, що вказує на возможностьнеобратімих пошкоджень епітелію ниркових канальців (2,3). Некоториеісследователі припускають залежність між кумулятивною дозойцісплатіна і ступенем нефротоксичности (2). Пік концентрації несвязаннойплатіни в плазмі корелює зі ступенем клубочкової токсичності (4). Хоча цисплатин - найбільш важлива причина нефротоксичність хворих тестикулярного пухлинами, є й інші фактори ріскаразвітія нефротоксичности: супутня терапія потенціальнонефротоксіческімі агентами, наприклад аміноглікозидні антибіотики (гентаміцин), вік хворого, наявність супутньої урологіческойілі нефрологічної патології або обумовлені внутрішніми факторамііндівідуальние відмінності у фармакокінетиці цисплатину.

Периферична нейропатія є іншим частим видом токсичних багато в чому обумовлена застосуванням цисплатину. Преобладающімісімптомамі периферичноїнейропатії є парестезії, расстройствачувствітельності і вібраційна чутливість (5). При цисплатин-обусловленнойнейротоксічності в першу чергу страждають всі види чутливості значно рідше відзначаються порушення рухової функціі.Прізнакі гострої нейротоксичности, як правило, зникають послепрекращенія хіміотерапії, проте у 20-40% хворих ознаки нейротоксічностіможно виявити і через роки після лікування (6). Велика кумулятівнаядоза цисплатину є високим фактором ризику в розвитку нейротоксичності (7).

Ототоксичність характеризується зниженням чутності високих частоти появою шуму у вухах. Частота ототоксичності залежить від методовдіагностікі. При аудіометрії приблизно у 20-40% хворих отмечаетсясніженіе слуху (8). Кумулятивна доза цисплатину і велика концентраціяего в плазмі при високій разовій дозі є факторами ріскаразвітія ототоксичності (8,9).

Зниження статевої функції істотно впливає на якість жізніпаціентов, вилікуваних від тестикулярного раку. Відомо, що у50% пацієнтів з тестикулярного пухлинами відзначається зниження сперматогенезадо початку терапії (10). Доведено, що цисплатин, повреждающійклеткі сперматогонії, - найбільш токсичний в цьому плані агентпо порівнянні з іншими цитостатиками, використовуваними в леченііметастатіческіх герміногенних пухлин. Приблизно у 70-90% хворих, які отримали режими хіміотерапії PVB або BEP, після закінчення леченіяотмечается олиго- або аспермия (11). Нормалізація статевої функциии якості сперми після стандартної хіміотерапії відбувається у50% хворих. Ступінь пошкодження сперматогенезу визначається кумулятівнойдозой використовуваних цитотоксичних агентів. У пацієнтів, получівшіхкумулятівную дозу цисплатину нижче 400 мг / м2 (менше або дорівнює 4курса хіміотерапії за схемою PEB), тривалий вплив на сперматогенез ендокринну функцію маловероятно- при кумулятивній дозі цісплатінавише 400 мг / м2 хронічна олиго- або аспермия спостерігаються болеечем у 50% хворих. Ад`ювантна терапія двома курсами BEP НЕ являетсяпрічіной тривалого пошкодження статевої функції (13). З учетометіх фактів до початку специфічної протипухлинної терапіірекомендуется паркан і створення банку сперми для всіх пацієнтів, яким планується проведення більш 2 курсів стандартної хіміотерапії.

Розвиток друге пухлин - найбільш серйозне ускладнення хіміотерапіітестікулярних пухлин. Немає підстав припускати, що тестікулярниеопухолі генетично пов`язані з розвитком інших неоплазій (14,15) .Однак, у 3-5% вилікуваних хворих виявляється пухлина другого (контрлатерального) яєчка, яка є результатом розвитку carcinoma-in-situ, що існувала вже на момент постановки діагнозу першої опухоліяічка і не пов`язаної зі специфічною цитостатичною терапією.

Підсумовуючи доступні літературні дані про результати леченіяза період з 1930 по 1993 рр., Показано збільшення частоти развітіявторих пухлин в 2-3 рази (16). Здебільшого причиною развітіявторих солідних пухлин є проведена раніше променева терапія.

Розвиток лейкемії в результаті раніше проведеного лікування чащевсего пов`язують з проведеної хіміотерапією. Однак і після лучевойтерапіі ризик розвитку лейкемії збільшується в 2-6 разів (17). Чащевсего відзначається розвиток гострого мієлоїдного лейкозу та оченьредко гострого лімфоцитарного лейкозу (18). Що використовувалися ранеережіми хіміотерапії, наприклад PVB, істотно не впливали на частотуразвітія лейкозів. Включення в комбінації етопозиду підвищило ріскразвітія гострого мієлоїдного лейкозу (19). Pedersen-Bjergaardпервий припустив зв`язок між кумулятивною дозою епіподофілотоксінові ризиком розвитку лейкемії. У хворих, які отримали кумулятівнуюдозу етопозиду щонайменше 2000 мг / м2, частота розвитку гострого лейкозав протягом 5 років спостереження становить 0,6% (20,21,19,22,14). Етадоза етопозиду є максимальною кумулятивною дозою при проведеніі4 курсів першої лінії стандартної хіміотерапії комбінацією PEB.У хворих з кумулятивною дозою етопозиду більше 2000 мг / м2 частотаразвітія гострого мієлоїдного лейкозу збільшується в 2-4 рази становить 2% при 5-річному спостереженні (21,19, 23,24). Наші собственниеданние показують, що частота розвитку лейкемії складає 1,3% у 160 хворих з кумулятивною дозою етопозиду більше 2000 мг / м2прі 5-річної медіані спостереження (24). Частота розвитку лейкемії, виявлена в нашому дослідженні, істотно нижче ніж в ісследованіяхBoshoff et.al. і Pedersen-Bjergaard et.al (21,19).

На закінчення слід зазначити, що включення цисплатину в режімихіміотерапіі герміногенних пухлин яєчка є причиною длітельнихосложненій різного ступеня інтенсивності у 20-30% паціентов.Предпрінімаются спроби, спрямовані на зниження побічних еффектовхіміотерапіі, включаючи використання менш інтенсивних режимів, заміна цисплатину карбоплатин або зменшення числа курсів хіміотерапії. Проте, піклуючись про зменшення токсичності, не можна допустітьсніженія ефективності терапії. Крім того, оцінюється способностьцітопротекторов (таких як аміфостин) знижувати прояви платіновойтоксічності. У вилікуваних хворих герміногеннимі пухлинами возможноразвітіе обумовлених проведеною терапією друге пухлин, зокрема гострих лейкозів. На жаль, сьогодні відсутні дані ризику виникнення лейкемії у хворих I-II стадіями раку яєчка, які отримали 2 курсу ад`ювантної хіміотерапії комбінацією PEB. Длябольних ж з дисемінований герміногеннимі пухлинами яічкавиігриш від проведення стандартної хіміотерапії з включенням цісплатінаі етопозиду багаторазово перекриває ризик розвитку друге пухлин.

Список літератури.

1. Roth BJ, Einhorn LH, Greist A: Long-term complications ofcisplatin-based chemotherapy for testis cancer. Semin.Oncol 1988-15: 345-350

2. Daugaard G, Rossing N, Rorth M: Effects of cisplatin on differentmeasures of glomerular function in the human kidney with specialemphasis on high-dose. Cancer Chemother Pharmacol 1988- 21: 163-167

3. Osanto S, Bukman A, Van HF et al .: Long-term effects of chemotherapyin patients with testicular cancer. J.Clin.Oncol. 1992- 10: 574-579

4. Reece PA, Stafford I, Russell J et al .: Creatinine clearanceas a predictor of ultrafilterable platinum disposition in cancerpatients treated with cisplatin: relationship between peak ultrafilterableplatinum plasma levels and nephrotoxicity. J Clin.Oncol. 1987-5: 304-309

5. Thompson SW, Davis LE, Kornfeld M et al .: Cisplatin neuropathy.Clinical, electrophysiologic, morphologic and toxicologic studies.Cancer 1984- 54: 1269-1275

6. Hansen SW, Helweg LS, Trojaborg W: Long-term neurotoxicityin patients treated with cisplatin, vinblastin, and bleomycinfor metastatic germ cell cancer. J Clin.Oncol. 1989- 7: 1457-1461

7. Higa GM, Wise TC, Crowell EB: Severe, disabling neurologictoxicity following cisplatin treatment. Ann Pharmacother 1995-29: 134-137

8. Bokemeyer C, Berger CC, Hartmann JT et al .: Analysis of riskfactors for cisplatin-induced ototoxicity in patients with testicularcancer Br.J.Cancer 1998- 77: 1355-1362

9. Reddel RR, Kefford RF, Grant JM et al .: Ototoxicity in patientsreceiving cisplatin: importance of dose and method of administration.Cancer 1982- 66: 19-23

10. Meidahl-Petersen P, Skakkebaek NE, Vistisen K et al .: Semenquality and reproductive hormones before orchiectomy in men withtesticular cancer. J Clin Oncol 1999- 17: 941-947

11. Stephenson WT, Poirier SM, Rubin L et al .: Evaluation ofreproductive capacity in germ cell tumor patients following treatmentwith cisplatin, etoposide and bleomycin. J Clin Oncol 1995- 13: 2278-2280

12. Petersen PM, Hansen SW, Giwercman A et al .: Dose-dependentimpairment of testicular function in patients treated with cisplatin-basedchemotherapy for germ cell cancer. Ann.Oncol. 1994- 5: 355-358

13. Pont J and Albrecht W: Fertility after chemotherapy for testiculargerm cell cancer. Fertil.Steril. 1997 68: 1-5

14. Bokemeyer C and Schmoll HJ: Secondary neoplasms followingtreatment of malignant germ cell tumors J.Clin.Oncol. 1993- 11: 1703-1709

15. van der Maase H, Specht L, Jacobson GK et al .: Surveillancefollowing orchiectomy for stage I seminoma of the testis. Eur.JCancer 1993- 29: 1931-1934

16. Kollmannsberger C, Hartmann JT, Kanz L, Bokemeyer C .: Therapy-relatedmalignancies following treatment of germ cell cancer. Int.J.Cancer1999- 83: 860-863

17. Travis LB, Andersson M, Holowaty E et al .: Risk of leukemiafollowing radiotherapy and chemotherapy for testicular cancer.Proc.Am.Soc.Clin.Oncol. 1999- 18: 308a

18. Bokemeyer C, Freund M, Schmoll HJ et al .: Secondary lymphoblasticleukemia following treatment of a malignant germ cell tumour [letter-comment] Ann.Oncol. 1992 3: 772

19. Pedersen-Bjergaard J, Daugaard G, Hansen SW et al .: Increasedrisk of myelodysplasia and leukemia after etoposide, cisplatinand bleomycin for germ cell tumors. Lancet 1991- 338: 359-363

20. Nichols CR, Breeden ES, Loehrer PJ et al .: Secondary leukemiaassociated with a conventional dose of etoposide: review of serialgerm cell tumor protocols J.Natl.Cancer Inst. 1993- 85: 36-40

21. Boshoff C, Begent RH, Oliver RT et al .: Secondary tumoursfollowing etoposide containing therapy for germ cell cancer Ann.Oncol.1995- 6: 35-40

22. Bajorin DF, Motzer RJ, Rodriguez E et al .: Acute nonlymphocyticleukemia in germ cell tumor patients treated with etoposide-containingchemotherapy J.Natl.Cancer Inst. 1993- 85: 60-62

23. Bokemeyer C, Schmoll HJ, Kuczyk MA et al .: Risk of secondaryleukemia following high cumulative doses of etoposide during chemotherapyfor testicular cancer [letter] J.Natl.Cancer Inst. 1995- 87: 58-60

24. Kollmannsberger C, Beyer J, Droz JP et al .: Secondary leukemiafollowing high cumulative doses of etoposide in patients treatedfor advanced germ cell tumors J.Clin.Oncol. 1998- 16: 3386-3391