Терапія-розділ 5. Характеристика основної групи препаратів, що застосовуються для лікування хсн

pgt; 5.4.4.3.Фармакоекономіка БАБ при ХСН
На закінчення ми хотіли бикоснуться нелегкого, але тим не менш дуже важливого питання офармакоекономіке БАБ при ХСН. Какми вже говорили в розділі, присвяченому ІАПФ, існують дванаіболее простих і зрозумілих методафармакоекономіческого аналізу:
- розрахунок вартості спасеніяодной життя пацієнта;
- розрахунок різниці дополнітельнихзатрат на лікування (це може битьстоімость ліків, дополнітельнихпроцедур, аналізів і т.д.) і економііот запобігли госпіталізацій, викликів служби швидкої допомоги і т.п.
За результатами дослідження CIBISII на 1000 лікованих хворих билоспасено 50 життів, або 20 паціентовнеобходімо було перелічити, чтобиспасті одне життя. З огляду на, чтодлітельность протоколу составіла1,3 року, а середня вартість однойупаковкі бісопрололу (Конкору) ваптеках Москви влітку 2000 г.составляла 153 руб., Легкоподсчітать, що стоімостьдополнітельного лікування дляlt; порятунку однієї жізніgt; по ітогаметого дослідження склала 47 736руб. Крім того, бісопролол (Конкор) запобіг 60 госпіталізацій на 1000 лікованих пацієнтів. За цінами НІІкардіологіі ім. А.Л.Мясникова врасчете на 20 хворих, которихнеобходімо пролікувати для спасеніяодной життя, економія склала 21 600руб. Таким чином, істінниезатрати на lt; порятунок однойжізніgt; хворого з ХСН при леченіібісопрололом (Конкор) ІАПФ вмосковскіх цінах на літо 2000 г.составляет 26 136 руб., або 933 дол. США.Ето дуже близько до показників, розрахованим для ІАПФ вВелікобрітаніі, і менше, чемрассчітано для каптоприлу по ценамМоскви (див. розділ 5.1.6). Подобнаяразніца відображає здатність БАБlt; спасатьgt; більше життів больнихс ХСН в порівнянні з ІАПФ. Але следуетпомніть, що БАБ рекомендовані кіспользованію лише додатково кІАПФ, так що загальна стоімостьлеченія при цьому все равновозрастает. Пріпрімененіі інших сучасних БАБстоімость, яку требуетсязаплатіть за lt; спасеніеgt; однойжізні хворого з ХСН, в ценовихусловіях Москви влітку 2000 г.составляет 71 344 руб. (~ 2548 дол. США) для метопрололу (беталок ЗОК), поітогам дослідження MERIT HF, і 87 612 руб. (~ 3129долл. США) для карведилолу (ділатренд), за підсумками ісследованіяUSCP.
При оцінці економіческойобоснованності леченіябісопрололом (Конкор) хворих сХСН можна звернутися до суммарнойбазе даних досліджень CIBIS I і CIBIS II. У групах леченіябісопрололом на кожного пацієнта напротязі 1 року доводилося 0,310госпіталізаціі, в групах плацебоетот показник становив 0,396.Економія в розрахунку на 1 больногосоставляет тисяча вісімсот дев`яносто два руб. в рік (по ценамгоспіталізаціі для коммерческіхбольних в НДІ кардіології ім.А.Л.Мяснікова РКНПК МОЗ РФ) .Трати на лікування 1 хворого напротязі року складають тисячі вісімсот тридцять шість руб. Каквідно, ці цифри практично рівні, тобто. економія від предотвращеннихгоспіталізацій равнадополнітельним витрат на пріобретеніебісопролола (Конкору). У ітогеекономітся 4,7 руб. в розрахунку на 1паціента в місяць. Звичайно, розрахунки, зроблені в Німеччині і Франції, гдестоімость медичних послуг іособенно оплати трудамедработніков набагато вище, ніж в Росії, показали, що леченіебісопрололом хворих з ХСН вигоднос економічної точки зору. длянас ж головне, що леченіебісопрололом (Конкор) пацієнтів сХСН незатратно і дозволяє спасатьжізнь декомпенсованим хворим.
На жаль, сделатьаналогічние розрахунки з іншими БАБдостаточно складно, так какстоімость цих препаратів все ещене порівнянна зі стоімостьюмедіцінского обслуговування в Росії.
5.4.4.4. тактика лікування
Необхідно пам`ятати, що БАБ -лише частина комплексної терапії ХСН.Требованія сьогоднішнього днярекомендуют призначення цієї группипрепаратов тільки додатково кІАПФ і сечогінну. Однак, учітиваявозможние складності і побочниереакціі терапії, про которихговорілось в попередньому розділі, необхідно дотримуватися строгіхправіл, що дозволяють мінімізіроватьріск ускладнень.
По перше, необходімооптімально підготувати хворого допочатку лікування БАБ:
- пацієнт повинен перебувати настабільной дозі ІАПФ, що не визивающейсніженія систолічного артеріального тиску нижче 85 -90 мм рт.ст .;
- до призначення БАБ необходімопровесті активну діуретіческуютерапію і досягти относітельнойстабільності стану;
- необхідно крітіческіпересмотреть терапію і по можливості скасувати вседополнітельние препарати, що знижують артеріальний тиск, перш всеговазоділататори (нітрати);
- при гіпотонії возможновключеніе в комплекс терапіістероідних гормонів;
- доцільно провестіісследованіе функції внешнегодиханія або хоча б вислушатьпаціента на форсованому видохе.Особенно важливо це у курящіхбольних. Для цього необходімопросіть пацієнта відкашлятися і вположеніі стоячи дихати откритимртом в режимі: глибокий вдих-максимально швидкий видих. Резкоеудліненіе фази видиху, налічіебольшого кількості сухих ісвістящіх хрипів може битьотносітельним протипоказанням кназначенію БАБ. У такому випадку при необхідності застосування БАБ лучшесклоніться до призначення наіболеекардіоселектівного препаратабісопролола.
По-друге, необхідно крайнеаккуратно починати лікування БАБ:
- стартова доза препаратовдолжна бути дуже низькою - 1 / 8средней терапевтичної дози 3,125 мгдля карведілола- 1,25 мг длябісопролола- 12,5 мг для метопролола.В Швеції навіть практіковалосьпрімененіе 5 мг метопрололу дляначала терапії ХСН. Тут уместенпрінціп: чим менше, тим краще-
- в перші дні леченіяцелесообразно призначати БАБнеодновременно з ІАПФ імочегоннимі (з перервою 2-3 ч), чтоуменьшает ризик зниження артеріального тиску. У етотже період при зниженні АТ можнопопробовать дополнітельноепрімененіе кордиамина;
- після призначення першої дозиБАБ целесообразнонаблюдать хворого з ХСН в теченіе2-3 ч з можливістю надати в разінеобхідності больномугорізонтальное положення;
- в перші дні лікування необходімтщательний контроль велічінидіуреза і динаміки маси телабольного. При необхідності можнооткоррігіровать дозу сечогінних;
- збільшення дозувань БАБдолжно проводитися оченьмедленно, набагато повільніше, чемдля ІАПФ. Принцип - удвоеніедозіровок не раніше ніж 1 раз в 2 недпрі повністю стабільному состояніібольного, відсутності угрожающейгіпотоніі і брадикардії. Такаятактіка дозволяє поступово і смінімальним ризиком осложненійувелічіть дозу БАБ до оптімальной.К наприклад, в дослідженні CIBIS IIперіод титрування бісопрололасоставлял 6 міс, що позволілоувелічіть дозу препарату з 1,25 мг до10 мг на добу при мінімумі побочнихреакцій. Оскільки це дуже важнийпрактіческій питання, на рис. 56 мипріводім номограмму оптимального (за відсутності ускладнень ігіпотоніі) і повільного титрування бісопрололу (Конкору, починаючи з 1,25 мг) отначальной дози до оптімальной.Аналогічно, використовуючи ці криві в як керівництва до дії, можна проводити титрування метопрололу (беталок ЗОК починаючи з 12,5 мг) ікарведілола (ділатренд починаючи с3,125 мг двічі на день) -
- "цільові" дози длякарведілола (ділатренда) 25 мгдважди на добу, бісопрололу (Конкору) 5 мг (максимум 10 мг на добу) одноразово, для метопрололамедленного вивільнення 100 мг (максимально до 200 мг) одноразово всуткі;
- слід пам`ятати, що указанниеlt; целевиеgt; дози не догма і еслінет можливості їх досягти, больнойможет і повинен получатьмаксімально переноситься дозу.
Дотримання перечісленнихпрінціпов і прийомів укупі стщательним наглядом за больнимів перші 2-4 тижні лікування, як правило, дозволяє безпечно призначати БАБбольшінству пацієнтів з ХСН.
5.4.5. Висновок по БАБ

   У завершеніепроведем короткий аналіз, що стосується реальної ситуації сиспользованием БАБ в комплексномлеченіі ХСН російськими докторамі.Как завжди, базою даних служатітогі Російської частини первогоетапа дослідження IMPROVEMENT HF, що закінчився в кінці 1999 р Етіітогі вельми пріятние.Относітельно новий метод леченіяХСН набуває все большесторонніков. Так, предполагалііспользовать БАБ майже у всехдекомпенсірованних пацієнтів 16,3% сільських і 18,4% городскіхтерапевтов. При більш мягкойпостановке питання з`ясувалося, что53% терапевтів, які працюють у сільському місцевості, і 73,5% горожанпредполагают часте призначення БАБбольним з ХСН. Реальна практіказафіксіровала, що 38,2% паціентовбилі призначені БАБ, причому в 27,3% випадків в сочетанііс ІАПФ. Ініціатива в призначенні БАБпрінадлежала майже в 60% случаевкардіологам. Самі терапевтиначіналі це лікування хворим з ХСНв 36% випадків, однак в подальшому у60,6% хворих з ХСН контроль запроводімой терапією осуществлялііменно терапевти. За частотепрімененія БАБ у хворих з ХСНроссійскіе терапевти зайняли однуіз провідних позицій в Європі, значно поступаючись лише доктораміз Великобританії і Швеції. Однакоі наявні цифри радують, так какбуквально кілька років тому БАБ іХСН в свідомості багатьох лікарів биліантонімамі.

   5.5Антагоністи альдостерону при ХСН (альдактон)
5.5.1. Механізмдействія при ХСН
   Альдактон, на сегодняшнійдень єдиний конкурентнийантагоніст АЛД, доступний в шірокойклініческой практиці. Механізмдействія альдактона - це оккупаціярецепторов, на які должендействовать АЛД. Повертаючись ксхеме на рис. 24 на стор. 62, можносказать, що альдактон - один ізнейрогормональних модуляторів, які блокують активність РААС (позначено цифрою 3).
Природно, клініческіесвойства альдактона могутоб`ясняться, виходячи з локалізаціірецепторов до АЛД і тих еффектоветого гормону, які удаетсяподавіть.
У 60-ті роки вважалося, чторецептори, на які действуетАЛД, розташовуються в дістальнихканальцах нирок (див. Рис. 31 на стор. 87) .АЛД, активуючи рецептори, усіліваліонообмен, що відбувається вдістальних канальцях (показаноціфрой 5). В результаті усіліваласьреабсорбція іонів натрію ічастічно водню в обмін на іоникалія і магнію, виводилися з організму. Подібне действіесопровождалось, з одного боку, затримкою рідини в організмі іусіленіем набряків, а з іншого -Втрата калію і магнію, що могловизивать або усугублятьжелудочковие порушення рітмасердца.
Набагато пізніше, вже в 80-е роки, було доказаноналічіе АЛД рецепторів в міокарді і в ендотелії судин. Хроніческаяактівація міокардіальнихрецепторов сопровождаетсяразвітіем фіброзу іремоделірованія ЛШ, чтозаканчівается прогрессірующімсніженіем пропульсівнойспособності серця (см. подробнеераздел 2.2.3 і рис. 5 і 6). Актіваціяже ендотеліальних рецепторів до АЛДІ підвищений вплив на них етогогормона веде до ремоделірованіюсосудов, що також характерно длядекомпенсірованних хворих. Вітоге підвищений рівень АЛД убольних з ХСН має многонегатівних ефектів. У 1990 р биловпервие продемонстровано, чтовисокій рівень АЛД асоційований снегатівним прогнозом хворих з ХСН.Схема негативного вліяніяповишенного рівня АЛД на прогнозбольних з ХСН представлена на рис.57. Як слід ізрісунка, від блокади повишенногоуровня АЛД можна ожідатьмногочісленних ефектів. Іменнопод цим кутом зору ірассматрівается сегодняпрімененіе антагоністів АЛД (альдактона) в лікуванні ХСН.
5.5.2 Альдактон каккалійсберегающій діуретик
   З кінця 60-х років альдактоніспользовался в клініческойпрактіке як калійсберегающійдіуретік. Власне мочегонноедействіе альдактона НЕ оченьсільное, так як в дістальнихканальцах реабсорбируется малоеколічество натрію. Однак заправилами "завантаження" болеедістальних відділів нефрона пріпрімененіі активних сечогінних (см.подробнее розділи 5.2.6 і 5.2.7) дія альдактона существенноусілівается при застосуванні вместес петльовими і тіазіднимімочегоннимі.
У цих випадках альдактонпріменяется в дозах 150 - 300 мг (6 - 12таблеток), причому всю дозу лучшеназначать вранці, в крайньому випадку вдва прийому в першій половині дня, коли рівень АЛД в кровімаксімальний. Еффектівностьтерапіі контролюється по тремосновним параметрам:
- включення альдактона вкомплекс терапії разом сактівнимі діуретікамісопровождается увеліченіемдіуреза в межах 20%, що позволяетснізіть дози петльових і (або) тіазиднихдіуретиків;
- показником ефективності іуспешності терапії альдактономявляется зникнення чувстважажди, сухості в роті іісчезновенія спеціфіческогоlt; печінкового запахаgt; з рота, паралельно з положітельнимдіурезом і зниженням маси телабольного;
- концентрації калію і магнію вплазме не повинні знижуватися, незважаючи на активну прімененіемощних петльових діуретиків.
Одним з найбільш lt; свежіхgt; прикладів успішного прімененіяальдактона при лікуванні хворих скрітіческой декомпенсаціейявляется історія хвороби паціентаР., що знаходився в отделеніісердечной недостатності НІІкардіологіі ім. А.Л.Мясникова в момент написання цієї глави. Етопаціент з крупноочаговимпостінфарктним кардиосклерозом, мітральної регургітацією IVстепени, легеневою гіпертензією ітяжелой недостатністю, а передусім по малому кругукровообращенія. Учітиваясопутствующую гіпотонію (85/60 ммрт.ст.) і гіпокаліємія (3,3 - 3,9 мекв / л), лікування ІАПФ великими дозамідіуретіков, нітратами билозатруднено, хоча без етіхпрепаратов постійно сохранялсяріск розвитку набряку легенів. Дляпреодоленія ситуації биліназначени стероїдні гормони (5днів преднізолон 240 мг внутрівеннос переходом на 15 мг всередину) іальдактон (7 днів 400 мг внутрівеннокапельно, а починаючи з 5-го дня плюс 200мг всередину). Це дозволило устранітьгіпокаліемію і несколькостабілізіровать АТ і як следствіеперейті на застосування адекватнихдоз активних діуретиків та ІАПФ.Назначеніе альдактона всередину ещедо припинення його внутрівеннихінфузій пов`язано з тим, що посленазначенія альдактона всередину егоконцентрація підвищується до 3-го дня, після чого досягається іоптімальное дію препарату.Про це слід пам`ятати при леченііпаціентов з вираженою ХСН іупорной гипокалиемией. У сложнихслучаях, як показує данноеклініческое спостереження, возможноеффектівное парентеральноепрімененіе альдактона.
Таким чином, сьогодні не викликають сумніву корисність і необхідність прімененіяальдактона в високих дозах в періодобостренія декомпенсації вкомплексе з іншими мочегоннимісредствамі. Однак питання одлітельном застосуванні альдактона, особливо на тлі інгібіторів АПФ, викликає сумніви. Так, в етомслучае можуть проявлятися побочниееффекти, основні з которихгіперкаліемія, азотемія ігінекомастія.
5.5.3. Альдактон какнейрогормональний модулятор
У 80-ті роки після шірокоговнедренія в лікування ХСН ІАПФ ідеяпрімененія антагоністів АЛДоказалась дискредитованої. Каквідно з малюнка 24, ІАПФ (обозначеноціфрой 1), які блокіруютобразованіе А II, призводять і копосредованному зниження сінтезаАЛД. У такій ситуації прімененіеантагоністов АЛД виглядітнеочевідним. Як уже упоміналосьвише, збільшується ризик развітіягіперкаліеміі і погіршення функцііпочек.
Це підтвердилося вісследованіі CONSENSUS, в которомісследовалась ефективність ІАПФеналапріла в порівнянні з плацебо убольних з важкої ХСН. З 127 хворих, які отримували лікування еналаприлом, у 24 (19%) відзначалася гіперкаліємія і у 51 (40%) - підвищення рівня креатиніну, хоча через ці ускладнень ІАПФ билотменен лише в 3 випадках. Тим не менш серед хворих, імевшіхгіперкаліемію і азотемию, 23 отримували альдактон.В групі ж пацієнтів, получавшіхплацебо, гіперкаліємія встречаласьв 3 рази рідше (8 хворих), а повишеніекреатініна - в 2,3 рідше (22 хворих), ніж в групі еналаприлу. Тому В80-ті роки був зроблений висновок, чтосовместное застосування ІАПФ іальдактона небезпечно через развітіягіперкаліеміі і порушення функцііпочек. Вважалося, що прімененіеІАПФ досить для блокадиактівності АЛД і позволяетізбегать гипокалиемию навіть пріактівной діуретичної терапії.
Однак подальші ісследованіяпоколебалі цю точку зренія.Во-перше, як видно з рис. 24 на стор.62, існують АПФ-незалежні путіобразованія А II в організмі (хімазиі інші ферменти). Ці шляхи неможуть повністю контроліроватьсяІАПФ. Тому при длітельномлеченіі ІАПФ перестають сніжатьконцентрацію АЛД. Цей еффектполучіл назву "феноменвискальзиванія блокади АЛДІАПФ". Вперше цей феномен билпродемонстрірован нами ще в 1990 році. Як видно з рис. 58, длітельноелеченіе каптопріломсопровождается стабільнойблокадой освіти А II. У той ж час утримання АЛД максімальносніжается через 2 тижні лікування, Азат починає відновлюватися ічерез рік терапії вже практіческіне відрізняється від норми.
Крім того, при ХСН, особливо прідлітельном застосуванні ІАПФ, включаються і інші механізми, що впливають на синтез АЛД в організмі, не пов`язані з А II, такі какендотелін, антідіуретіческійгормон (АДГ), калій, магній, гістамін, кортикотропін ідеякі інші (рис. 59 ). Як видно, в нормі синтез альдостеронарегуліруется ангиотензином II іблокіруется сістемойнатрійуретіческіх пептидів. Як вже зазначалося, при ХСН баланснейрогуморальних сістемнарушается (див. Рис. 4, стор. 20) і механізмів ангіотензин-завісімогосінтеза АЛД набагато превосходітблокірующее действіенатрійуретіческіх пептидів. Сінтезальдостерона зростає за счетосновного механізму (A II), чтопоказано на лівій частині рис. 59. Прідлітельном застосуванні ІАПФблокіруется синтез АЛД, стимульований А II, але компенсаторноувелічівается роль вторічнихстімуляторов АЛД, таких какендотелін (ЕТ), електроліти, вазопресин, гістамін, кортикотропін та ін. Таким чином, несмотряна лікування ІАПФ, полностьюконтроліровать синтез АЛД при ХСНне вдається. При цьому логічнимвиглядіт спроба не нарушеніяобразованія, а блокади еффектовАЛД.
5.5.4.Прімененіе альдактона разом сІАПФ в лікуванні ХСН
Тому в 90-і роки биліпредпріняти спроби подивитися наальдактон під новим кутом зренія.Вознікла ідея використовувати малиедози препарату (25 - 50 мг / добу) вкомбінаціі з ІАПФ для більш полнойнейрогуморальной блокади прідлітельном лікуванні хворих з ХСН.Предполагалось, що при нарушеніівліянія альдактона на рецептори ( см. рис. 57) альдактон поможетулучшіть перебіг захворювання іпрогноз пацієнтів з ХСН.
Для перевірки етойгіпотези нашою групою билопроведено 12-месячноеконтроліруемое дослідження поіспользованію 75 мг альдактона плюсках ІАПФ в лікуванні хворих з ХСН (С.М.Челмакіна). Результати вомногом підтвердили теоретіческіепредпосилкі. Застосування альдактонапозволяло блокувати процессиремоделірованія серця. Звичайно, систолічний об`єм ЛШ достоверноуменьшілся на 38 см3 через 6 міс і на 36см3 через 12 місяців лікування в сравненііс групою контролю. Крім цього, антагоніст АЛД позитивно вліялна частоту і характер желудочковихнарушеній ритму серця. Медіанажелудочкових екстрасистол (ШЕ) знизилася з 101 до 21 (6 міс) і 15 (12 міс) за 1 год. У групі контролю частотаекстрасістол НЕ ізменілась.Частота пароксизмів желудочковойтахікардіі (ЗТ) за добу при леченііальдактоном мала тенденцію дозниження з 3,3 до 0 , 8 (6 міс) і 0,2 (12 міс) .В групі контролю частота ЗТ засуткі, навпаки, мала тенденцію кросту з 1,4 до 5,3 до кінця 12-месячногонаблюденія. В результаті до кінця годанаблюденія проявилися достоверниеразлічія в частоті ЗТ пріпрімененіі альдактона в сравненііс контролем. Ці результати, які підтвердили множественностьположітельних ефектів альдактонапрі його одночасному застосуванні сІАПФ у хворих з ХСН, поддержалігіпотезу про можливість улучшеніяпрогноза больнихс ХСН на тлі зазначеної комбінацііпрепаратов.
Для перевірки цієї гіпотези биловиполнено подвійне сліпе, плацебо-контроліруемоеісследованіе (RALES). Більше 1600 больнихс вираженою ХСН III - IV ФК, які перебували на лікуванні ІАПФ, сечогінні та при необходімостісердечнимі глікозидами, получалідополнітельно альдактон іліплацебо. Блокатор АЛД призначали у дозі 25 мг (1 таблетка) 1 раз в деньутром при контролі над уровнемкалія. При гіперкаліемііпереходілі на призначення 25 мгальдактона через день, а прінедостаточном ефекті - на прийом 25мг альдактона 2 рази в день (вранці і в обід). В результаті середня дозаальдактона виявилася близька до 1таблетке на добу (27 мг / добу). Средняядлітельность спостереження составіла2 року. Основні результатиісследованія RALESполностью подтверділітеоретіческіе передумови квозможним позитивним еффектамальдактона при ХСН:
- Ризик смерті достоверноснізілся на 27%.
- Ризик смерті отпрогрессірованія декомпенсацііснізілся достовірно на 28,4%.
- Ризик раптової (аритмической) смерті знизився також достовернона 25,5%.
- Загальна кількість госпіталізаційснізілось на 17,7% (недостовірно) ігоспіталізацій в результатеобостренія ХСН - на 30,4%.
- При 3-річному спостереженні уровенькалія плазми достовірно незмінних, але еффектівностьальдактона зберігалася пріісходном рівні калію вище і ніжемедіани - 4,2 мекв / л.
- Єдиним побочнимеффектом терапії, достовернопревосходящім по частоті группуплацебо, були андрогенні свойстваальдактона, що призвели до развітіюгінекомастіі у 8,5% хворих проти 1,2% в контролі.
- В результаті було убедітельнодоказано важливе місце альдактона потяг ХСН навіть у "еру ІАПФ".Подтверділісь Теоретіческіепредпосилкі про те, що полнаяблокада АЛД при ХСН способствуетодновременно як замедленіюпрогрессірованія декомпенсації, так і розвитку небезпечних для жізніжелудочкових порушень сердечногорітма.
Таким чином, можна говорити, що тривале застосування малихдоз альдактона в лікуванні ХСН вместес ІАПФ дозволяє положітельновліять на виживаність хворих сХСН і сповільнювати прогрессірованіедекомпенсаціі.
Питання це досить важливий, оскільки сьогодні рекомендуютсякак б два режими прімененіяальдактона при ХСН. У случаяхобостренія декомпенсації препаратнужно застосовувати у високих дозах длядосягнення стану компенсаціі.В цих випадках розрахунок робиться намаксімальное вплив на рецепторик АЛД, розташовані в дістальнихканальцах і lt; почечноеgt; действіеальдактона. При переході надлітельное лікування хворих з ХСН, які отримують ІАПФ, альдактономследует дотримуватися режімапрімененія малих доз. Ідеязаключается в тривалій блокадеміокардіальних рецепторів кальдактону і lt; сердечнихgt; ефекти альдактона, позволяющіхблокіровать процессиремоделірованія серця. Граньмежду актівнойтерапіей високими дозаміальдактона і длітельнимподдержівающім лікуванням з застосуванням малих доз дуже тонка, але порушення цієї граніцинедопустімо. Як показав аналіз, проведений співробітницею нашейгруппи М.О.Даніелян, длітельноепрімененіе високих дозіровокальдактона (в наших спостереженнях 131мг / добу) не тільки не поліпшує, але навіть погіршує прогноз пацієнтів сХСН. Ризик смерті при сочетанііальдактона (131 мг / добу) з любойтерапіей ХСН, яка включала ІАПФ, склав 14% (р = 0,0294). Причиною етогоскорее всього можуть битьгіперкаліемія і порушення функцііпочек.
Практичні рекомендації попрімененію альдактона на тлі ІАПФв лікуванні ХСН можна звести донаступного:
- якщо хворий знаходиться в стані субкомпенсації, альдактон призначають тривалий час у дозі 25 мг (максимум 50 мг) -
- якщо хворий знаходиться в стані декомпенсації, альдактонназначают в дозі 150 - 300 мг / добу;
- при досягненні состояніясубкомпенсаціі доза альдактонадолжна бути знижена доподдержівающей, рівній 25 - 50 мг / добу;
  - прімененіевисокіх доз альдактона більше 4 - 6нед загрожує ускладненнями.
5.5.5. Фармакоекономікаальдактона
   Як ми обговорювали впредидущіх главах, фармакоекономіка нових методовлеченія ХСН є одним знайважливіших практичних вопросовсегодняшнего дня.
Для альдактона, пріменяемогодополнітельно до ІАПФ в лікуванні ХСН, основним джерелом інформацііявляются результати ісследованіяRALES. Розрахунки показали, що 2-летнеелеченіе хворих з ХСН альдактон у дозі 27 мг / сут позволяетпредупредіть 72 Смерть 264 госпіталізації. При етомстоімость однієї упаковкіальдактона (20 таблеток по 25 мг), що випускається на заводі вМосковской області, в россійскіхаптеках не перевищує 50 руб. Напідставі алгоритму, подробноізложенного в п. 5.1.6, можнорассчітать, що леченіеальдактоном економічно вигідно іекономія становить 163 руб / міс врасчете на 1 леченого хворого. Етонаіболее економіческійсовременний спосіб лікування ХСН.Правда, слід нагадати, що вданому випадку мова йде опрімененіі альдактона разом сІАПФ і загальна ціна лікування все равнобудет досить високою.   
5.5.6. Висновок поантагоністам АЛД

     Яке жеотношеніе до іспользованіюальдактона в терапії хворих з ХСН, які отримують ІАПФ, у практіческіхврачей-терапевтів? На жаль, навіяна протягом 80-х годовмисль про небезпеку такойкомбінаціі продолжаетдомініровать в свідомості лікарів. Порезультатам дослідження IMPROVEMENTстало ясно, що альдактон вообщеіспользуется рідко (лише 14,6% хворих з ХСН). Правда, ще 9,2% хворих отримували другіекалійсберегающіе діуретики (триамтерен, що входить в составтріампура). Що стосується комбінацііІАПФ з альдактон, то вона билаіспользована тільки у 10,6% хворих. Іето при очевидній ефективності, безпеки, економіческойеффектівності такого лікування іотносітельно невисоких цінах наальдактон, що випускається в Россіі.Ето, напевно, самаянеблагопріятная область в леченііХСН в Росії. Хоча в прошломпрімененіе альдактона в практікелеченія ХСН було одним ізпопулярних методів терапіідекомпенсаціі. Залишається надеятьсяна зміна ситуації на краще вбліжайшее час.
Успіхи застосування альдактона вкомплексном лікуванні ХСН возроділідіскуссіі про андрогенних свойствахпрепарата, що призводять до развітіюгінекомастіі. Тому в настоящеевремя проводяться інтенсівниеісследованія з новим антагоністом АЛДканнереноном, повністю лішенниметіх побічних реакцій.

Таблиця 12.Оптімальние комбінації основних коштів лікування ХСН

5.6. Сочетанноепрімененіе основних средствлеченія ХСНКонечно, знання особенностейфармакокінетікі, фармакодинаміки іпрінціпов застосування основнихгрупп препаратів для лікування ХСНнеобходімо будь-якого лікаря-терапевтуі кардіолога. Кожне з основних коштів лікування ХСН імеетсобственние особливості подіє на клінічне состояніебольних, якість життя, захворюваність, число обостренійдекомпенсаціі і смертність.Ідеальний препарат длялечения ХСН повинен улучшатьсімптоматіку (Зменшувати задишку, серцебиття, стомлюваність, набряки іт.п.), якість життя(Світовідчуття пацієнтів), уменьшатьзаболеваемость (Чіслогоспіталізацій) і улучшатьпрогноз (виживання) паціентовс ХСН.
З табл. 11 видно, що тільки ІАПФположітельно впливають на всеосновние показники здоров`я іблагополучія хворих з ХСН. Це відбувається завдяки способностіІАПФ нормалізоватьнейрогормональний балансорганізма.
Діуретики, приводячи кдегідратаціі, обеспечіваютклініческое поліпшення стану існіженію загострень ХСН. Однакомочегонние препарати могутнегатівно міняти якість життя (сам рясний діурез і егоосложненія), а їх вплив на прогнознеізвестно. Хоча якщо виделітьальдактон з групи діуретиків, тоего ефекти також наближаються кідеалу. Однак в даному случаеімеет місце комбінаціядіуретіческіх і нейромодуляторнихеффектов альдактона. Тобто альдактонодновременно близький і до сечогінних, і до ІАПФ.
Ситуація проілюстрована на рис. 60. Какхорошо відомо, при прімененіідіуретіков відбувається ізбиточноевиделеніе натрію і води з організму. У відповідь сніжаетсяконцентрація натрію в нефроне іпроісходіт реактивна стімуляціясінтеза реніну, після чегозапускается весь каскад РААС. Етополучіло назву lt; рікошетногоgt; ефекту і послаблює действіедіуретіков. Це ті самі сброшенниемешкі з воза, за коториміпрідется повертатися (див. Рис. 16 устан. 53). На рис. 60 зліва показаниlt; альдостероновиеgt; ефекти, що супроводжують прімененіеактівних сечогінних і обільнийдіурез. У надпочечнікахактівіруется синтез АЛД, щопризводить до підвищеної реабсорбціінатрія і води в дістальнихканальцах. Справаlt; ангіотензіновиеgt; ефекти, що призводять до констрікціімезангіальних клітин іспазмірованію артеріолпроксімальних канальців. Етосопровождается сніженіемфільтраціі і активацією Na<sup>+</sup>,H<sup>+</sup>-обміну впроксімальних канальцях. У ітогетакже усіліваетсяпостдіуретіческая реабсорбціянатрія і води в організмі. Крімтого, констрикція отводящіхартеріол клубочків сопровождаетсяростом внутріклубочковогодавленія і продолжаетстімуліровать посилений сінтезреніна. З представленої на рис. 60схеми очевидно, що ІАПФ іальдактон можуть блокіроватьнегатівние реакції мочегоннихпрепаратов. Тому ІАПФ іальдактон мають переваги переддіуретікамі, перш за все попереносімості (якість життя) .Тому практичний лікар долженеще раз зробити висновок: у ізбежаніенегатівних реакцій актівниедіуретікі у хворих з ХСН следуетіспользовать тільки разом з ІАПФ / або альдактон.
   Серцеві глікозиди улучшаютклініческое протягом ХСН іпереносімость навантажень, уменьшаютчісло госпіталізацій, але не вліяютні на якість життя, ні на прогноз. БАБ, навпаки, можуть не приводиться до клінічного улучшеніюі змін якості життя (по крайней мере в перші неделілеченія), але істотно сніжаютзаболеваемость і смертність. Етіпрепарати так само, як ІАПФ іальдактон, можуть бути віднесені кгруппе нейрогормональнихмодуляторов.
Характерно, що лише препарати, які нормалізують нейрогормональнийбаланс організму, покращують прогнозбольних з ХСН. І навіть в механізмедействія серцевих глікозідовнейромодуляторним свойствампрідается чимале значення. Іншимисловами, крім діуретиків, сегоднявсе основні засоби лікування ХСН втой чи іншою мірою модуліруютнейрогуморальний контрольфункціонірованія організму.
Однак у практичній жізнітерапія ХСН - це сочетанноепрімененіе різних препаратів, перш за все основних, еффекткоторих доведений для ХСН.
Теоретично це може битьмонотерапія, а також подвійна, потрійна, четвертна комбінація, а сконца 90-х років, коли альдактонвиделен в самостійний клас, іпятерная терапія. Попробуемопределіть кордону і свідчення ккаждой з таких комбінацій.   Монотерапія в лікуванні ХСНпріменяется рідко. ІАПФ могутбить використані в качествемонотерапіі лише у пацієнтів Сначальное стадією ХСН (I стадія поВ.Х.Васіленко і М.Д.Стражеска або IФК по Нью - Йоркської класифікації), синусовим ритмом, при ЧСС не вище 76 -80 в 1 хв.
Серцеві глікозиди, сечогінні, БАБ або альдактон вкачестве монотерапії ХСН непріменяемим.
Подвійна терапія була крайнепопулярна в 50 - 60-ті роки. Комбінаціясердечних глікозидів імочегонних була "золотимстандартомgt; тих давно мінувшіхдней. Але тоді не було разумнойальтернатіви цього виду терапіі.БАБ тільки з`явилися в клініці ідля лікування ХСН не застосовувалися, аІАПФ ще не були сінтезіровани.Правда, до кінця 60-х років в качествемочегонних вже застосовували сочетаніеактівних діуретиків з альдактон (комбінація представляла собойсердечний глікозид + діуретик + альдактон). З сучасних позицій, це було поєднанням триосновними препаратів для леченія.Іспользованіе ж цієї комбінаціісегодня невиправдане.
В даний час болеепріемлема комбінація ІАПФ + діуретик. Ця схема леченіяоптімально підходить для паціентовс II - III ФК ХСН, синусовим ритмом ілімерцательной аритмією з умереннойчастотой скорочення желудочковсердца (не більше 80 в 1 хв).
Серцеві глікозиди і БАБ в як другого (плюс до ІАПФ) препарату для лікування ХСНпріменяются рідко. зазвичай сочетаніеІАПФ + БАБ може бути еффектівноу хворих з легким ступенем ХСН, беззастойних явищ, але при налічііділатаціі серця і сінусовойтахікардіі (наприклад, у пацієнтів Сначальное проявами ДКМП).
Потрійна терапія, наприклад,глікозид + діуретик + ІПФ - стала"золотим" стандартом 80-х годов.Действітельно, така схема леченіяподходіт більшості пацієнтів сХСН. Виняток становлять больниес синусовим ритмом, особливо стахікардіей, коли прімененіедігоксіна виглядає невиправданим іріскованним через опасностіразвітія аритмій та інших побочнихреакцій.
При синусовому ритмі болееоправдана інша тройнаякомбінація, в якій вместоглікозіда до ІАПФ і мочегонномудобавляется БАБ.
   Четвертнаятерапія - стає "золотимстандартом" 90-х років і можетпріменяться у самих тяжелихбольних з декомпенсаціей.Сочетаніе ІАПФ з діуретиками, серцевими глікозидами і БАБ - етонаіболее відповідний спосіб леченіяХСН.
Реальні результати такоголеченія представлені на основанііретроспектівного аналізу 20-летнегоперіода лікування хворих з ХСН у відділеннях ХСН НДІ кардіології ім.А.Л.Мяснікова РКНПК МОЗ РФ, проведеного в різні годиВ.В.Герасімовой і М.О. Данієлян (ріс.61). 429 пацієнтів з вираженою ХСН, кожен з яких получалдіуретікі, були розділені на трігруппи, в залежності від того, какіепрепарати були додані кмочегонним. У 1-у групу вошлібольние, які не отримували ні ІАПФ, ніБАБ (лише серцеві глікозиди), В2-ю включені пацієнти, лечівшіесядополнітельно ІАПФ, і в 3-ю - і ІАПФ, іБАБ. Як видно, ІАПФ достоверноулучшают прогноз і на 23% (р = 0,03) знижують ризик смерті пацієнтів стяжелой ХСН при длітельномнаблюденіі. Однак додавання ктерапіі БАБ дозволяє зробити ещеlt; більший крок впередgt ;. Улучшеніепрогноза і зниження ризику смерті попорівнянні з 2-ю групою составляютдополнітельние 40%.
Як ми вже говорили, сегоднярекомендуется включення в комплекслеченія пацієнтів з ХСН ще іальдактона, що збільшує чіслопрепаратов, застосовуваних у леченііХСН до п`яти.
На рис. 62 представлено сравненіеразних типів лікування за впливом напродолжітельность життя хворих сХСН. Цей аналіз був проведений пріретроспектівном вивченні долі 464больних, що лікувалися в отделесердечной недостатності НІІкардіологіі ім. А.Л.Мясникова РКНПКМінздрава РФ з діагнозом ХСН II Бстадіі (II - IV ФК).
Як видно, средняяпродолжітельность життя прідвойной терапії глікозидами ідіуретікамі ("золотойстандарт" 60-х) склала 20,5 міс.
При приєднанні до глікозидами сечогінну вазодилататорам ("золотий стандартgt; 70-х) тривалість жізнінедостоверно зросла до 24 міс.
Потрійна терапія ІАПФ + глікозид + діуретик ("золотий стандартgt; 80-х) дозволяла продовжити життя до 31,9мес, або в півтора рази в сравненііс подвійною терапією.
І наостанок, "золотимстандартом" 90-х років сталакомбінація чотирьох препаратів -ІАПФ + діуретик + БАБ + глікозид. Каквідно з малюнка, таке леченіепозволяет максимально продлітьжізнь хворим з тяжкою ХСН, всередньому до 36 міс.
У табл. 12 наведені комбінацііосновних засобів лікування ХСН, показання до їх застосування ідостігаемие результати.
Представлені ціфриубедітельно підтверджують тезу про тому, що сучасна терапія ХСН -це актівнийпроцесс, предполагающійіспользованіе всіх основних групппрепаратов, застосовуваних длялечения декомпенсації. Однакоосновой лікування у всіх случаяхявляются ІАПФ, які попоказаніям доповнюються другіміпрепаратамі. Жирним шріфтомвиделени найсучасніші ірекомендуемие комбінації леченіябольних з клінічно вираженнойХСН.