Плюси і мінуси парентерального харчування у глибоко недоношених новонароджених дітей

оптимізація харчування є істотним чинником, що дозволяє уникнути несприятливих наслідків, пов`язаних з порушенням неврологічного розвитку і росту дитини. На жаль, проведено лише невелика кількість контрольованих проспективних досліджень, що встановлюють рівень нутритивного потреб глибоко недоношених дітей. Ясно, що постнатальная затримка росту, що відзначається у глибоко недоношених дітей, обумовлює перегляд розрахунків при проведенні парентерального і ентерального харчування в бік більших значень по нутрієнтів, ніж це було прийнято раніше. Таке харчування називають раннім «агресивним» харчуванням ( «агресивне» харчування - різке збільшення інтенсивності харчування).

Слідуючи цьому підходу, внутрішньовенне харчування починають в перші години після народження в поєднанні з ентеральним харчуванням, яке проводять з першого дня життя в спочатку невеликих і поступово збільшуються обсяги. Роль внутрішньовенного харчування полягає в досягненні необхідного калоража, в той час як раннє ентеральне харчування переважно націлене на розвиток кишечника і стимуляцію нормального гормонального гомеостазу.

Протягом останніх кількох років у всьому світі відзначали наростання інтересу до більш «агресивному»Харчуванню недоношених дітей з самого народження або трохи пізніше, що було обумовлено бажанням досягти темпів зростання, аналогічних внутрішньоутробним. На сьогоднішній день принциповою проблемою харчування новонароджених залишається відсутність чітких критеріїв для визначення результатів при різних змінах нутритивной тактики. Необхідні дослідження для уточнення ступеня ефективності і безпеки при використанні більш «агресивного» підходу в харчуванні глибоко недоношених дітей. Згідно з першою гіпотезою, найбільш важливою метою нутритивной підтримки недоношеної дитини має бути прагнення досягти такого ж складу тіла, який повинен бути у плода відповідного гестаційного віку. Таким чином, мета не обмежується простим досягненням відповідності постнатального росту дитини темпами зростання плоду.

Як видно з численних клінічних прикладів, прагнення досягти намічених збільшень маси тіла у глибоко недоношених дітей обумовлює існування різних стратегій в харчуванні цих дітей, при цьому не береться до уваги якість збільшень маси тіла. Дослідження, проведені на тваринах і за участю людей, доводять, що недостатнє харчування, особливо дефіцит білка, в критичні періоди розвитку може негативно відбитися на показниках лінійного росту (приводячи в кінцевому підсумку до більш низького зросту), неврологічних випадки і здоров`я в цілому. На противагу цьому надлишкове харчування (і / або перевищення допустимих перцентилей) може асоціюватися з такими віддаленими наслідками, як ожиріння і цукровий діабет типу II. Такі контрастні наслідки надмірного і недостатнього харчування породжують цілий ряд залишаються поки без відповіді питань з приводу постнатального харчування глибоко недоношених новонароджених.

У ряді досліджень недоношених новонароджених було показано, що раннє (з першої доби життя) введення амінокислот і глюкози знижує катаболізмбілка. В цілому споживання 1,5-2,0 г / кг / сут білка досить для того, щоб уникнути катаболізму у новонароджених. Що стосується верхніх меж споживання білка, то для дітей з ЕНМТ потреба становитиме 3,8-4,0 г / кг / сут, якщо метою є досягнення темпів відкладення білка, аналогічних внутрішньоутробним. Цього достатньо для забезпечення новонародженого амінокислотами, необхідними для приросту білка. У першому проспективном рандомізованому дослідженні, порівнює раннє парентеральневведення білка в малих і великих дозах, було показано, що введення протягом 24 год збільшеної дози білка призводить до короткострокового підвищення приросту білка у недоношених дітей. Це дослідження включало 28 дітей (середня маса 946 ± 40 г), які отримували в перші дні життя амінокислоти в дозі 1 г / кг / добу (низька доза) або 3 г / кг / добу (висока доза).

Про ефективність судили по балансу білка ефективність була значно нижче в групі, одержувала амінокислоти в дозі 1 г / кг / сут, в порівнянні з тими, хто отримував 3 г / кг / сут. Схожі результати були отримані при використанні як методу визначення балансу азоту, так і методу стабільного ізотопу лейцину. Що стосується потенційної токсичності при більш високому споживанні білка, необхідно відзначити відсутність значних відмінностей між групами за кількістю призначуваного бікарбонату натрію, ступеня метаболічного ацидозу або концентрації азоту сечовини крові. При порівнянні концентрацій амінокислот в отриманої шляхом кордоцентеза плазмі нормально розвиваються людських плодів протягом II і III триместрів виявилося, що концентрації в нормі і замінних, і незамінних амінокислот були рівні таким у групі дітей, які отримували 3 г / кг / сут білка (за винятком треонина і лізину, концентрації яких у новонароджених були значно нижче в порівнянні з аналогічними у плодів).

Концентрації амінокислот у плодів в 2 рази перевищували такі у новонароджених, які отримували білок в дозі 1 г / кг / сут.

Після публікації результатів цього дослідження в багатьох відділеннях інтенсивної терапії новонароджених було прийнято в якості рутинної практики початкове введення амінокислот на 1-2-ту добу життя в дозі 3 г / кг / сут. Однак деякі клініцисти сумніваються в правильності призначення такої швидкості введення амінокислот через їх потенційної токсичності. На сьогоднішній день не існує чітких маркерів токсичності білкової навантаження. Більшість клініцистів орієнтуються на рівень азоту сечовини крові. Однак нещодавно проведені дослідження показали відсутність кореляції між введенням амінокислот і концентрацією азоту сечовини крові.

Незважаючи на те що часто обстоюється думка про поступове підвищення дози парентерально вводяться амінокислот протягом перших днів життя, відсутні докази досягнення особливої толерантності до амінокислот подібною тактикою. Очевидна необхідність подальших досліджень, здатних відповісти на питання про безпеку та ефективність введення великих доз амінокислот глибоко недоношеним дітям.

Слід зазначити, що не було проведено досліджень, дозволяють судити про можливості розцінювати концентрації амінокислот в крові недоношених новонароджених ідентичними таким у плодів. Застосовувані в даний час внутрішньовенні розчини амінокислот, спеціально розроблені для новонароджених, в більшій мірі служать підтримці азотистого і білкового балансу, ніж розчини амінокислот, які використовуються для дорослих, але все-таки вони не забезпечують концентрації як у плода всіх незамінних амінокислот, особливо треоніну і лізину . Можливо, це пов`язано з обмеженим контролем розчинів амінокислот над синтезом білка до тих пір, поки швидкість введення розчину не стане достатньою для досягнення потрібних концентрацій треоніну і лізину.

Більш того, цистеїн і тирозин, будучи необхідними для дитини амінокислотами, через свою нерастворимости в воді і нестабільності цистеїну в водному розчині не входять до складу внутрішньовенних розчинів амінокислот. Відповідно у дітей, які отримують розчини амінокислот без цистеїну і тирозину, концентрації цих амінокислот в плазмі досить низькі. Введення більшої кількості попередників цих амінокислот (метіоніну і фенілаланіну) не збільшує концентрації в плазмі цистеїну і тирозину, хоча концентрація попередників може підвищуватися. Гідрохлорид цистину є розчинний з`єднання, він стабільний у водних розчинах протягом 48 год. Отже, розчини для парентерального введення можуть бути збагачені гідрохлоридом цистеїну. Однак експерименти зі збагаченням розчинів цистеїном не показали клінічно значимого позитивного ефекту на ретенцию азоту. Деякі з нових внутрішньовенних препаратів амінокислот містять розчинний N-ацетил-L-тирозин, але внесок його в підтримку достатньої для посилення процесів метаболізму концентрації тирозину в плазмі залишається під питанням.

Причина - в швидкої екскреції речовини з сечею. Таким чином, існує необхідність виявлення потреби і способу забезпечення тірозіном і цистеїном тих дітей, яким проводять парентеральне харчування. На думку багатьох дослідників, глютамин вважається умовно незамінною амінокислотою для недоношених дітей. Глютамин за змістом переважає над іншими амінокислотами в плазмі і грудному молоці. Він є ефективним джерелом енергії для швидко замінних клітин (таких, як ентероцита) і важливим попередником нуклеїнових кислот, нуклеотидів і білка. Однак, подібно до цистеїну, глютамин нестабільний у водному розчині і тому не входить до складу препаратів амінокислот для парентерального харчування. Кілька досліджень, проведених на тваринах і за участю людей, продемонстрували користь додавання глютамина в програму парентерального харчування дітей. Позитивний ефект полягав у зменшенні проявів атрофії кишечника, зумовленої голодуванням, профілактиці інфекції та зниження смертності.
Було проведено ряд досліджень безпеки та ефективності добавок глютамина в разі ентерального і парентерального харчування недоношених дітей.

На підставі огляду досліджень дітей з ОНМТ було зроблено висновок, що збагачення глютамином не призводить до значного зниження частоти сепсису або ЯНЕК, ризику смерті або відстрочених порушень розвитку. Ці приклади показують, що існують перспективи для розробки більш підходящих препаратів амінокислот, здатних задовольнити особливі потреби глибоко недоношених новонароджених.

призначення глюкози часто буває обмежена в перші дні життя ризиком розвитку гіперглікемії, яка зустрічається серед дітей з екстремально низькою масою тіла (ЕНМТ) в 20-85% випадків. Гіперглікемія - частий наслідок периферичної і печінкової резистентності до інсуліну, спочатку призводить до зниження периферичної утилізації глюкози, а потім - до неефективного придушення інсуліном продукції глюкози печінкою. На додаток до обмеження продукції глюкози гіперглікемія може провокувати осмотичнийдіурез, що підвищує ризик дегідратації дитини. Ідеальна стратегія боротьби з гіперглікемією у дітей з екстремально низькою масою тіла (ЕНМТ) поки ще не розроблена, але існуючі в клінічній практиці алгоритми припускають:
(1) зниження дози введеної глюкози до купірування гіперглікемії або того часу, коли потреба в рідині не обмежуватиметься призначенням гіпотонічно розчинів;
(2) допущення помірного ступеня гіперглікемії (Наприклад, до 150-200 мг / дл);
(3) початок терапії екзогенних інсуліном зі швидкістю, що дозволяє як контролювати гіперглікемію, так і сприяти продукції та утилізації глюкози.

Перші два підходи перешкоджають адекватному раннього харчування, а в останньому використаний метод терапії, безпеку якого сумнівна через можливість розвитку лактат-ацидозу у глибоко недоношених дітей, які отримують глюкозу одночасно з інсуліном.

В дослідженнях було показано, що використовується в якості нутритивного ад`юванта інсулін успішно знижує рівень глюкози і збільшує збільшення маси тіла без ризику гіпоглікемії. Однак поки дуже мало інформації про ефект внутрішньовенних інфузій інсуліну і відносної гіперінсулінемії на якість збільшень маси тіла і збільшені концентрації контррегуляторних гормонів.

Як було показано, призначення препаратів амінокислот внутрішньовенно веде до зниження концентрації глюкози у дітей з екстремально низькою масою тіла (ЕНМТ) переважно за рахунок стимуляції секреції ендогенного інсуліну. У згаданому раніше дослідженні Thureen і співавт. в групі дітей, які отримували амінокислоти в великих дозах, відзначалися більш високі концентрації інсуліну (приблизно в 2 рази) в порівнянні з групою, де амінокислоти вводили в менших дозах.

менша частота неонатальних гіперглікемій при ранньому введенні розчинів амінокислот парентерально може бути обумовлена підвищеною секрецією інсуліну. Таким чином, можливо, більш «агресивний» підхід з раннім внутрішньовенним введенням щодо великих доз амінокислот може провокувати ендогенну секрецію інсуліну підшлунковою залозою, що, в свою чергу, зводить до мінімуму частоту і тяжкість гіперглікемії і зменшує (або навіть виключає) необхідність внутрішньовенної інфузій інсуліну .

Мінімальна внутрішньовенне введення ліпідів націлене на профілактику дефіциту ЕЖК (лінолевої та ліноленової кислот і їх кінцевих продуктів). Це особливо важливо з урахуванням їх критичної ролі в постнатальному розвитку головного мозку. Дефіцит ЕЖК розвивається через 4-5 діб після народження, якщо в організм новонародженого не надходять екзогенні ліпіди. Дефіцит можна попередити введенням навіть невеликого обсягу жирів (0,5 г / кг / добу). Швидкість введення може варіювати від 0,25 до 1 г / кг / сут. Оскільки більшість внутрішньовенних препаратів ліпідів містять порівняно більше омега-6, а не омега-3 ЕЗК при більшій швидкості інфузії ліпідів існує потенційний ризик появи більшої кількості вазоактивних продуктів, які є похідними простагландину. Крім того, зменшується кількість з`єднань, що мають важливе значення для будівництва мембран в ЦНС, але це положення вимагає подальшого вивчення.

Інший позитивний ефект внутрішньовенного введення ліпідів полягає в тому, що організм отримує джерело енергії, що володіє високою щільністю. Завдяки изотоничности препаратів ліпідів в плазмі їх можна вводити, використовуючи периферичний доступ. Препарати ліпідів використовують для одночасного введення жиророзчинних вітамінів. Отримані внутрішньовенним шляхом ліпіди також вносять свій внесок у раннє становлення глюконеогенезу, стимулюючи утворення ферментів і кофакторів в печінці за допомогою окислення жирних кислот, що підсилює глюконеогенез. Думки щодо оптимального для профілактики дефіциту ЕЖК кількості внутрішньовенно вводяться ліпідів суперечливі і засновані на результатах різних стратегій внутрішньовенного застосування ліпідів в ОІТН. Проте раннє призначення і / або форсоване збільшення обсягів ліпідів у недоношених дітей слід здійснювати з обережністю, тому що можливі ускладнення, наприклад непереносимість ліпідів, гіперглікемія, потенційне взаємодія з імунною системою, порушення метаболізму білірубіну і негативний вплив на роботу легенів.

Разом з тим слід зазначити, що останнім часом не було отримано доказів того, що перераховані ускладнення не можуть виникнути при широко застосовуваних помірних дозах (0,5-1,0 г / кг / добу). Проведений нещодавно огляд досліджень, присвячених порівнянні раннього (lt; 5 діб життя) і пізнього (gt; 5 діб життя) початку парентерального введення ліпідів, включав 5 досліджень (397 новонароджених). Цей огляд не виявив суттєвих статистичних розбіжностей між групами як за первинними параметрами (збільшення маси тіла, смертність, частота виникнення хронічних захворювань легенів), так і по вторинним, що включав деякі види патології легень. Дослідники прийшли до висновку, що раннє парентеральневведення ліпідів не може бути рекомендовано з метою досягнення короткострокового поліпшення збільшень маси тіла або профілактики захворюваності і смертності. Однак такий висновок не має на увазі однозначного заборони на внутрішньовенне введення ліпідів починаючи з першого дня життя найбільш недоношеним дітям. Відзначено користь в плані зменшення або профілактики дефіциту ЕЖК. Очевидна необхідність отримання більш точної інформації про ті умови, які можуть обмежувати парентеральневведення жирів.

Що виник останнім часом інтерес стосується використання у недоношених дітей среднецепочечних тригліцеридів (СЦТГ) замість застосовуваних в даний час довголанцюжкових тригліцеридів (ДЦТГ). Також обговорюється питання поєднаного використання СЦТГ і ДЦТГ. Теоретичні переваги внутрішньовенних препаратів СЦТГ в порівнянні з ДЦТГ полягають в:
(1) можливо, більш швидкому кліренсі з плазми;
(2) здатності проникати в мітохондрії гепатоцитів без участі в цьому процесі транспортного механізму, залежного від карнітину;
(3) поліпшеною імунної функції.

Незважаючи на зазначені теоретичні переваги, останні дослідження в цій області показують, що ДЦТГ дійсно більш ефективні в забезпеченні приросту білка у недоношених новонароджених. Отже, немає значимих обґрунтувань для використання СЦТГ в якості препаратів для звичайної внутрішньовенної інфузії.