Лікування легеневої артеріальної гіпертензії у вагітних

Незважаючи на те, що сучасні препарати забезпечують більш тривалий виживання і полегшують стан і самопочуття хворих, все ж слід пам`ятати, що медикаментозне лікування залишається суто паліативним. Внаслідок складної природи дії цих препаратів, їх в більшості випадків призначають хворим в багатопрофільних спеціалізованих центрах з відділеннями легеневої гіпертензії, де є умови і підготовлений персонал, що забезпечує нагляд за хворими, моніторинг ефективності лікування і, при необхідності, його зміни. Специфіка лікування визначається безліччю факторів: тяжкістю захворювання і виразністю симптомів, типом легеневої гіпертензії, можливістю приймати дорогі ліки і гострим відповіддю на введення вазоділататора.

вибір вазоділататора

Катетеризація правого серця, що включає визначення відповіді на легеневі вазодилятатори, є ключовим компонентом діагностики легеневої гіпертензії. Після визначення вихідних параметрів гемодинаміки і підтвердження діагнозу прекапілярні легеневої гіпертензії хворому призначають легеневий вазодилататор (інгаляцію окису азоту або внутрішньовенне введення епопростенолу) і реєструють максимальний відповідь. Близько 50% хворих з легеневою артеріальною гіпертензією, які швидко реагують на введення вазоділататора (тобто у них відбувається зниження середнього легеневого артеріального тиску більш ніж на 10 мм рт. Ст. І до величини нижче 40 мм рт. Ст.) Відзначають зменшення скарг та відповідають збільшенням терміну виживання на тлі лікування блокаторами кальцієвих каналів. Однак тільки 10-12% хворих відповідають на гостре введення вазодилататорів. Практично жоден хворий із захворюванням сполучної тканини або з вродженим пороком серця не відповідає гостро на пробне введення вазодилататорів. Хворі, які стосуються, по класифікації ВООЗ, до IV класу, або хворі, які страждають важкою правошлуночкової недостатністю, ніколи не відповідають на лікування блокаторами кальцієвих каналів, тому їм немає необхідності проводити пробу. Такі хворі потребують лікування альтернативними засобами.
З 1996 року Управління з харчових продуктів і ліків схвалив для клінічного застосування у хворих легеневою артеріальною гіпертонією п`ять ліків.

епопростенол

Простациклін - потужний ендогенний вазодилататор та інгібітор функції тромбоцитів синтезується в ендотеліальних клітинах з арахідонової кислоти під дією ферменту іростаціклінсінтази. У хворих легеневою артеріальною гіпертензією виявлено дефіцит простацикліну. Натрієва сіль епопростено-ла, синтетичного аналога простацикліну, підвищує переносимість фізичних навантажень, покращує якість життя і гемодинамічні показники у хворих з ідіопатичною легеневою артеріальною гіпертензією і у хворих з легеневою артеріальною гіпертензією, обумовленою склеродермией, а також збільшує тривалість життя у хворих ідіопатичною легеневою артеріальною гіпертензією . Частота виживання на тлі прийому епопростенолу дорівнює 85-88, 70-76 і 63% в перший, другий і третій рік, відповідно (пор. З очікуваною частотою виживання при відсутності лікування - 59, 46 і 35% відповідно).
Лікування епопростенол (флоланом) відрізняється складністю і дорожнечею. Так як час напіввиведення препарату дорівнює кільком секундам, його доводиться вводити шляхом тривалої інфузії в катетерізірована центральну вену. Препарат нестабільний при кімнатній температурі, тому необхідно часто міняти розчин в дозаторі (не рідше трьох разів на добу) або охолоджувати його, для чого насос дозатор обкладають мішками з льодом. Хворий під час введення препарату схильний до ризику побічних ефектів. До поширених побічних ефектів епопростенолу відносяться головний біль, почервоніння шкіри, біль в щелепі, пронос, нудота, дерматит і хворобливий дискомфорт в ногах. Може статися інфікування введеного в центральну вену катетера. Раптове припинення цнфузіі може викликати різке підвищення тиску в легеневій артерії і раптову смерть. Незважаючи на деяке пом`якшення симптомів, очікувана тривалість життя збільшується незначно, а переносимість фізичного навантаження (яку визначають за відстанню, яке хворий може пройти по рівній поверхні за шість хвилин) поліпшується дуже скромно- те ж саме можна сказати і про гемодинамічних показниках. Поліпшення стану деяких, але аж ніяк не більшості хворих, відбувається в результаті стабілізації і призупинення прогресування захворювання разом з супутньою правошлуночкової недостатністю. Деякі фахівці вважають, що довготривалий ефект досягається за рахунок придушення проліферації ендотелію, що призводить до сприятливого ремоделированию легеневих судин. Була також висунута гіпотеза про сприятливий інотропної дії ліки.

Трепостініл

Трепостініл (ремодулін) - це аналог простацикліну згодом напіввиведення понад три години. Препарат стабільний при кімнатній температурі, тому його можна вводити підшкірно за допомогою невеликого насоса, який не треба обкладати льодом. Ліки поставляється в готової до застосування формі (його не треба кожен раз розводити в розчиннику, як епопростенол). У порівнянні з плацебо покращує переносимість фізичних навантажень, поданим проби з шестихвилинної ходьбою, підвищує якість життя і покращує гемодинамічні показники, але в цілому, позитивний ефект вельми обмежений. При введенні високих доз хворим на тяжку форму захворювання ефект більш виражений. Побічні ефекти трепостініла такі ж, як у епопростенолу. Крім того, у деяких хворих виникає біль у місці введення, що обмежує дозу і не дозволяє довести її до величини, що викликає сприятливий ефект. В результаті ці ліки також рекомендується для внутрішньовенного введення. Вартість трепостініла практично не відрізняється від вартості епопростенолу.

ілопрост

Третій аналог простацикліну - ілопрост (вентавіс) - являє собою аерозоль для інгаляції. При такому способі введення ліки досягає вентильованих альвеол, розширює місцеві легеневі артеріоли, покращуючи таким чином вентиляційно-перфузійні відношення. Ілопрост змінює функціональний клас, покращує переносимість фізичних навантажень і легеневу гемодинаміку. До побічних ефектів належать почервоніння шкіри, головний біль і, у деяких хворих, кашель. Відносно короткий час дії ліки вимагає щоденного проведення від шести до дев`яти інгаляцій тривалістю 5-15 хвилин кожна для досягнення стійкого клінічного поліпшення. Спільне введення илопроста з іншими легеневими вазодилататорами, наприклад, з силденафілом, підсилює дію і збільшує його тривалість.

Відео: Лікування артеріальної гіпертензії у вагітних

бозентан

Бозентан (траклір) - це неселективний антагоніст ендотелінових рецепторів, блокує дію ендотеліну-1 (ЕТ-1), потужного вазоконстриктора і гладеньком`язового митогена, на ендотелінових рецептори підтипів А і В (ця і ЕТВ). Терапевтичний ефект бозентана обумовлений ослабленням вазоконстрикції і зменшенням ступеня гіпертрофії судин, викликаної підвищеним рівнем ендотеліну-1 в плазмі хворих з легеневою артеріальною гіпертензією, і опосередкованої, ймовірно, рецепторами ця на клітинах гладких м`язів судинної стінки. Так само як і у простаноидов, клінічний судинорозширювальний ефект ліків вельми скромний у хворих з встановленим діагнозом легеневої артеріальної гіпертензії, але в клінічних дослідженнях бозентана було показано збільшення відстані, яку проходить хвора за шість хвилин, в порівнянні з відстанню, пройденим на тлі прийому плацебо крім того, відбувається сприятливе зміна функціонального класу захворювання. Частково сприятливе дію ліки можна, мабуть, пояснити його інгібіруюшім впливом на процеси проліферації і фіброзу, що стабілізує перебіг захворювання і забезпечує зворотне ремоделювання. До побічних ефектів бозентана відносять синкопальні стани, почервоніння шкіри і залежне від дози підвищення трансаміназ, що говорить про токсичний вплив ліків на печінку. Виявлено взаємодію бозентана з глібуридом (глібенкламідом) і ціклоспоріном- бозентан також гальмує дію гормональних протизаплідних засобів. Одночасне введення силденафілу підвищує концентрацію бозентана в плазмі, але одночасно знижує концентрацію силденафілу. Ліки призначають в таблетках для прийому всередину два рази в день. Щомісяця необхідно проводити печінкові проби. Ліки це теж дуже дороге.

силденафіл

Силденафіл (віагра) є інгібітором фосфодіестерази-5, опосередковано посилює судинорозширювальний ефект окису азоту (N0). Окис азоту - це ендогенний вазодилататор, що утворюється з L-аргініну під дією синтази оксиду азоту (NOS) в ендотеліальних клітинах. Основна функція окису азоту полягає в регуляції базального судинного опору. У гладко-м`язових клітинах судинної стінки окис азоту стимулює перетворення ГТФ в циклічний ГМФ (цГМФ), який є другим месенджером, що запускає каскад мембранних і внутрішньоклітинних реакцій, що призводять до зменшення надходження іонів кальцію в клітини гладеньких м`язів і, таким чином, що стимулюють вазодилатацию. Внутрішньоклітинний рівень цГМФ регулюється фосфоді-естеразами, що каталізує його перетворення в 5-ГМФ. Засоби, що пригнічують-щие головним чином фосфодіестеразу-5 (ФДЕ5) в легеневих судинах, будуть отже, посилювати дію на них окису азоту. Силденафіл є потужним і високоспецифічний інгібітором фосфодіестерази-5, що використовуються для лікування еректильної дисфункції, так як ФДЕ5 присутній в кавернозному тілі. Силденафіл збільшує відстань, яку проходить хворими за шість хвилин, і згладжує симптоматику легеневої артеріальної гіпертензії. Після схвалення застосування цих ліків при легеневій артеріальній гіпертензії, його дозування було змінено (20 мг), і воно отримало назву «Ревацио». Ревацио приймають три рази в день.

додаткове лікування

Як правило, хворі з легеневою артеріальною гіпертензією отримують варфарин в середніх терапевтичних дозах до досягнення величини міжнародного нормалізованого відношення 2,0-2,5. Тривале призначення антикоагулянтів виправдовується результатами двох ретроспективних досліджень, які показали сприятливий вплив такого лікування на виживання, ймовірно, внаслідок профілактики тромбозу дрібних судин in situ. Інотропну лікування дигоксином показано при супутній правошлуночковоюнедостатності, а діуретики часто призначають для лікування перевантаження внутрішньосудинним об`ємом, периферичних набряків, асциту і застою в печінці. Гипоксемия, зумовлена зменшенням дифузійної здатності, низьким серцевим викидом і зниженням насичення киснем змішаної венозної крові, зменшення вентиляційно-перфузійного відносини, а також шунтування крові справа наліво через незачинене овальний отвір можуть зажадати оксигенотерапии.

Відео: Гіпертонія - Підвищений тиск У Вагітних [Гіпертонія І Вагітність]

тактика лікування
Рекомендації щодо лікування хворих з легеневою артеріальною гіпертензією викладені в керівництві, опублікованому Американським коледжем лікарів-пульмонологів.

Поєднані гемодинамічні ефекти легеневої гіпертензії і вагітності
Нормальні адаптивні зміни гемодинаміки під час вагітності підпадають під вплив з боку співіснують підвищеного опору в малому колі і одночасно самі впливають на останнє, що призводить до нестабільності гемодинаміки і підвищення клінічного ризику.

Гемодинамічні зміни, зумовлені вагітністю
У нормі вагітність викликає глибокі зміни гемодинаміки матері. Адаптивна перебудова діяльності серцево-судинної системи починається в першому триместрі нормальної вагітності і триває до післяпологового періоду. Обсяг крові у матері прогресивно зростає до деякої максимальної величини, на 40% перевищує вихідний обсяг-відбувається це до третього триместру, в першу чергу за рахунок збільшення об`єму циркулюючої плазми на 45-50% і збільшення маси циркулюючих еритроцитів на 20-30%. До двадцять п`ятого тижня збільшення об`єму циркулюючої крові призводить до підвищення серцевого викиду на 30-50%. Завдяки сочетанному ефекту дії гормонів вагітності, циркулюючих простагландинів і низького опору судинного ложа плаценти судинний опір знижується на 20-30%, що призводить до подальшого збільшення серцевого викиду в результаті зниження післянавантаження лівого шлуночка. До тридцять другому тижні частота серцевих скорочень і, в меншій мірі, ударний обсяг досягають максимальних величин, на 10-30% перевищують вихідний рівень, і залишаються на досягнутому рівні до початку пологів. Під час переймів і пологів біль і скорочення матки призводять до підвищення артеріального тиску і збільшення ударного обсягу. Негайно після пологів припинення здавлювання нижньої порожнистої вени і надходження великої кількості крові з скоротилася матки призводять до подальшого підвищення серцевого викиду. Здебільшого ці гемодинамічні зміни вирішуються протягом двох тижнів після пологів.
Крім того, в серце під час вагітності відбуваються структурні зміни. Пропорційно зміні обсягу циркулюючої крові збільшується обсяг лівого передсердя. Зростає кінцево-діастолічний розмір лівого шлуночка, в той час як кінцево-систолічний розмір трохи зменшується в результаті змін скоротливості серцевого м`яза і зниження післянавантаження. Товщина стінки лівого шлуночка збільшується на 28%, а маса лівого шлуночка - на 52%, що зменшує розтяжність лівого шлуночка.

Вплив нормальних для вагітності змін гемодинаміки на патологічно змінену гемодинаміку малого кола
Деякі гемодинамічні зміни, що відбуваються в нормі під час вагітності, сприяють підвищенню летальності вагітних з ураженням легеневих судин. Прогресуюче наростання об`єму циркулюючої крові призводить до надмірного навантаження об`ємом правого шлуночка, що вже зазнає перевантаження тиском, і може привести до клінічно явною правошлуночковоюнедостатності. Збільшення маси лівого шлуночка і зміщення вліво міжшлуночкової перегородки в результаті розширення порожнини вже розширеного внаслідок хронічного перевантаження тиском правого шлуночка посилює порушення діастолічної функції лівого шлуночка.

Відео: Гіпертонія виліковна - ступеня легеневої гіпертензії

Вплив патологічної легеневої гемодинаміки на системну гемодинаміку при вагітності
Поразка легеневих судин обмежує здатність організму до збільшення кровотоку у відповідь на виникнення та перебіг вагітності. Ця поразка збільшує роботу правого шлуночка і знижує серцевий викид, підвищуючи схильність до системної гіпотонії і неадекватного перфузійного тиску в життєво важливих органах і в системі кровообігу плода. Якщо має місце внутрисердечное шунтування крові зліва направо (тобто у хворих з вродженими вадами та синдромом Ейзенменгера) то зниження системного судинного опору під час вагітності посилює скидання крові справа наліво (внаслідок зниження величини відносини Qp / Qs), і призводить до збільшення гіпоксемії і, отже, до посилення легеневої вазоконстрикції.
На відміну від лівого шлуночка, міокард правого шлуночка забезпечується кров`ю, переважно під час систоли, по градієнту тиску між ендокардит іаортою під час систоли. При легеневій артеріальній гіпертензії цей градієнт зменшується, внаслідок чого страждає коронарний кровотік правого шлуночка. Виникає ішемія правого шлуночка призводить до його систолічної дисфункції і подальшого зменшення кровопостачання плода і життєво важливих органів.
Під час переймів і пологів тахікардія або артеріальна гіпотензія, що виникає внаслідок гіповолемії в результаті крововтрати або вазовагальние реакції на біль, може погіршити зниження тиску і існувала початково ішемію правого шлуночка. Такі різкі зміни гемодинаміки можуть привести до раптової серцевої смерті від шлуночкової аритмії або інфаркту правого шлуночка. Метаболічний ацидоз, який має місце під час другого періоду пологів, може в ще більшому ступені збільшити легеневий судинний опір. Крім того, обумовлене вагітністю стан гіперкоагуляції може призвести до тромбоемболії легеневої артерії або до диссеминированному тромбозу дрібних судин in situ і до подальшого підвищення тиску в легеневій артерії або навіть до інфаркту легкого.
Несприятливий взаємовплив ефектів легеневої артеріальної гіпертензії і нормальних в іншому адаптивних змін гемодинаміки, зумовлених вагітністю, створюють серйозний ризик для хворої, у якої ускладнення в цій ситуації можуть наростати як снігова куля. Ці зміни виникають іноді настільки раптово, що за ними буває важко або неможливо встежити.