Невідкладна медична допомога при інтоксикації фенітоїном

Як протисудомний засіб фенітоїн діє перш за все за допомогою гальмування на поширення епілептичних конвульсій, а також (в значно меншому ступені) шляхом придушення самого вогнища судомної активності. На мембранному рівні стабілізація супроводжується стимуляцією натрієво-калієвого насоса, блокадою пасивного надходження натрію в клітини, а також блокадою припливу кальцію.

Крім того, фенітоїн збільшує опосередкований іонами хлору інгібіторний постсинаптический потенціал і підвищує концентрацію гамма-аміномасляної кислоти в мозку. ГАМІР До є одночасно інгібіторним нейротрансмиттером для кори великих півкуль і стімуляторним трансмиттером - для кори мозочка. Як було нещодавно показано, збудження мозочка може безпосередньо пригнічувати судоми, електростимуляція мозочка вже застосовувалася з цією метою в експерименті. І навпаки, у піддослідної тварини з попередньо віддаленим мозочком купірування індукованих судом досягається значно важче.

Допускаючи, що ефективність і токсичність препарату - поняття клінічні, а не арифметичні, можна зробити певні узагальнення. Фенітоїн надає терапевтичну дію при концентрації в 10-20 мкг / мл. При концентрації 20 мкг / мл підвищення збудження мозочка і стимуляція його вестибулярних зв`язків призводять до надмірно вираженого горизонтальному ністагм. При концентрації 30 мкг / мл амплітуда горизонтального ністагму збільшується і з`являються спонтанний ністагм, вертикальний ністагм при погляді вгору і невелика атаксія. При концентрації 40 мкг / мл і вище у пацієнта відзначаються дизартрія, сонливість, сплутаність свідомості і (іноді) психоз.

Добре відоме ускладнення при фенітоїнової інтоксикації - підвищення судомної активності. Його механізм невідомий. При збільшенні дози фенітоїну для придушення судом небезпека ще більше зростає. Його летальний рівень в крові становить приблизно 100 мкг / мл. Смерть завжди настає внаслідок кардіологічних побічних ефектів. Наведені значення представляють суму пов`язаної з білками (неактивної) фракції і вільної (активної) фракції, що перетинає гематоенцефалічний бар`єр.

Фенітоїн на 90% зв`язується з білками, майже виключно з альбуміном. Гипоальбуминемия будь-якої етіології (внаслідок ниркової або печінкової недостатності, кахексії) різко підвищує концентрацію вільного препарату. Зменшення зв`язаної фракції з 90 до 85% збільшує активну фракцію на 50%. У тих ситуаціях, коли є серйозні підозри на інтоксикацію, а сироватковий рівень фенітоїну нормальний або злегка знижений, слід провести повторне вимірювання сироваткового рівня препарату і альбуміну, а також (якщо можливо) визначити не пов`язану з білками фракцію препарату або його концентрацію в спинномозковій рідині. Лікувати треба хворого, а не цифри.

Без урахування кількох сумнівних повідомлень тільки в добре документованих випадках кардіологічні ускладнення внаслідок застосування фенітоїну пов`язані з його внутрішньовенним введенням.

Дія фенітоїну на серце прямо протилежно ефекту глікозидів наперстянки. Фенітоїн служить антагоністом індукованої ними аритмії, пригнічуючи автоматизм синусно-передсердного вузла, сповільнюючи проведення по пучку Гіса і зменшуючи автоматизм і скоротність міокарда. Посилення цих ефектів може призвести до виникнення брадикардії та нової блокади серця, а також ускладненням вже існувала блокади, появою самостійного шлуночкового ритму і зупинкою серця. Блокаду серця іноді вдається зняти внутрішньовенним введенням 0,5 мг атропіну, проте наполеглива блокада третього ступеня вимагає установки тимчасового кардіостимулятора.

Гіпотензія найкраще лікується відновленням водного балансу, іноді в поєднанні із застосуванням позитивних інотропних препаратів. Нерідко внутрішньовенне введення фенітоїну супроводжується гіпотензією і запамороченням, які швидко зникають при припиненні інфузії або зниженні її швидкості.

У 10-50% приймають фенітоїн спостерігаються демінералізація кісток і гіпокальііемія, а у виняткових випадках розвивається рахітоподібних картина. Передбачуваний механізм - інактивація фенітоїном вітаміну D. Лікування полягає в збільшенні споживання цього вітаміну.

У пацієнтів, які приймають фенітоїн, сироватковий рівень фолату на 50% нижче, ніж в порівнюєш контрольній групі. Приблизно у 1% таких пацієнтів розвивається фолатзавісімая мегалобластна анемія. Крім того, дефіцит фолату загрожує численними уродженими дефектами у дітей, чиї матері приймали фенітоїн в період вагітності-всі ці дефекти в сукупності називають плодовим гідантоіновий синдромом. Його постульований механізм - порушення абсорбції і синтезу фолату, його прискорена Метаболізація і підвищення використання фолату при метаболізмі фенітоїну.

Згадана вище анемія легко лікується посиленим прийомом фолату. Ряд інших гематологічних ускладнень, пов`язаних зі споживанням фенітоїну, включають наступне: тромбоцитопенія, іноді в поєднанні з фенітоінзавісімимі антітеламі- лімфомоподобную картину, швидко зникає при відміні антіконвульсанта- перинатальну і (рідше) дитячу кровоточивість, обумовлену прискореної метаболизации вітаміну К і пригніченням продукції вітамін-К -залежних факторів згортання, особливо фактора VII. Останні симптоми легко усуваються при збільшенні споживання вітаміну К.

У 5% приймають фенітоїн з`являється алергічна висип. Її характер варіює від звичайної і відносно нешкідливою короподібного форми до рідкісного, але летального синдрому Стівенса-Джонсона. З прийомом фенітоїну асоціюється і червоний вовчак.

Приблизно у 50% приймають фенітоїн спостерігається гіпертрофія ясен. Цікаво, що цей симптом корелює з концентрацією антиконвульсанта в слині, а не в крові. Слинні залози у осіб з гіпертрофією ясен мають підвищену здатність до вилучення фенітоїну з крові і його секретірованію в складі слини.

Крім того, прийом препарату може поєднуватися з гірсутіз-мом, огрубіння рис обличчя і гіпоглікемією.

Фенітоїн - це слабка кислота з рКа 8,3. Він погано розчиняється у воді, але набагато краще - в лужних розчинах з високою іонною силою. Перебуваючи в стабільному стані в кровотоці, він на 90% пов`язані з білками, в першу чергу з альбуміном. Активна тільки вільна, не пов`язана з білками фракція. Об`єм розподілу становить 0,64 л / кг для всього препарату і приблизно в 7 разів вище - для його активної (вільної) фракції.

Фенітоїн може застосовуватися перорально, внутрішньовенно і внутрішньом`язово. Пероральний фенітоїн випускається у вигляді капсул і суспензій. Піковий рівень в крові досягається через 4-12 годин після прийому капсул, а всмоктування триває до 48 год. Високі пероральні дози можуть викликати іррітатівний гастрит, який найкраще попереджається прийомом ліків разом з їжею або зведенням його дози до мінімуму. При пероральному введенні суспензії фенітоїну піковий рівень в крові відзначається приблизно через півтори-дві години. Внутрішньовенне введення фенітоїну часто супроводжується гострою гіпотензією, нерідко викликається разбававітелем препарату (пропіленгліколь), а також печіння в місці інфузії через лужної реакції розчину.

Імовірність таких ускладнень зводиться до мінімуму, якщо інфузія проводиться переривчасто (з другого флакона з боковим відводом через катетер, по якому вводиться в якості розчинника ізотонічний фізіологічний розчин) і зі швидкістю не більше 25 мг / хв. Гіпотензія або роздратування, які можуть виникнути, чи не-дивлячись на зазначені запобіжні заходи, швидко купіруються при уповільненні або припиненні інфузії. Крім того, здійснюється кардіомоніторинг з метою виявлення брадиаритмии або серцевої блокади під час інфузії.

Певна частина внутрішньовенно введеного препарату перетинає гематоенцефалічний бар`єр ще до зв`язування з сироватковими білками і встановлення динамічної рівноваги в крові. В кінці інфузії рівень фенітоїну в тканинах головного мозку близький до максімальному- приблизно близько години після інфузії він відповідає максимуму.

При внутрішньом`язовому введенні фенітоїн кристалізується в місці ін`єкції. Це супроводжується значним болем і місцевим некрозом поперечносмугастих м`язів. Швидкість всмоктування низька і вельми варіабельна. У старих публікаціях повідомлялося про втрату приблизно половини внутрішньом`язової дози, тоді як більш пізні дослідження свідчать про 95% біодоступності при середній тривалості абсорбції в 5 днів.

Тільки 2% фенітоїну виводиться в незміненому вигляді нирками. Решта препарату піддається кон`югації і гідроксилювання в печінкових мітохондріях. Висока концентрація препарату в крові пов`язана як з його підвищеним надходженням, так і з його сповільненій метаболизации. Останнє обумовлено багатофакторним ураженням печінки або впливом інших препаратів, що конкурують з фенітоїном за ферментні системи. Серед препаратів, що збільшують період напіврозпаду фенітоїну при прямій конкуренції, слід зазначити хлорамфенікол, дикумарол, дисульфірам, ізоніазид і деякі сульфонаміди.

Інтоксикація фенітоїном (іноді при його нормальної концентрації в крові) може виникнути при збільшенні його вільної, не пов`язаної з білками фракції. Подібна ситуація спостерігається при зменшенні продукції або збільшенні втрати альбуміну, а також при наявності в кропи речовин, що конкурують з фенітоїном за ділянки зв`язування з білками. До них відносяться фенілбутазон, сульфізоксазол і, можливо, саліцилати.

Період напіврозпаду фенітоїну коливається від 7 до 40 год-при терапевтичних рівнях він становить в середньому 24 год. Період напіврозпаду збільшується при печінковій патології, токсичних концентраціях препарату в крові або в присутності інших агентів, що конкурують за необхідну для їх метаболизации ферментну систему. Період напіврозпаду можна скоротити за допомогою карбамазепіну, етанолу та фенобарбіталу, які підсилюють індукцію ферментів і біотрансформацію. Коли не всі ділянки біотрансформації в печінці зайняті, спостерігається нелінійна зв`язок першого порядку між кількістю виведеного фенітоїну і часом його виведення, т. Е. В одиницю часу видаляється певна частина загальної дози. При високотоксичних концентраціях, коли всі ділянки біотрансформації зайняті, ця залежність буває нульовий і лінійної: в одиницю часу метаболізується постійна кількість препарату (приблизно 3 г / добу).

Гостра фенітоїнової інтоксикація найкраще лікується індукованої блювотою або промиванням шлунка через шірокопросветние трубку з подальшим пероральним введенням активованого вугілля. Повторні дози вугілля, як було нещодавно показано, збільшують системну елімінацію родинних фенітоїну з`єднань і, отже, можуть бути корисними. При тяжкому отруєнні застосовується також гемоперфузія через активоване вугілля.

К. Сакс

Поділитися в соц мережах: