Спадкові захворювання, характерні для певних етнічних груп

Раніше вже говорилося, що в певних етнічних групах деякі спадкові захворювання зустрічаються частіше:

1. у вихідців з Африки - серповидноклітинна анемія і таласемії;
2. у вихідців із Середземномор`я - таласемії;
3. у франкомовних канадців - хвороба Тея-Сакса;
4. у вихідців з Англії і Ірландії, з Південної Америки і з Північного Китаю - дефекти нервової трубки;
5. у білих - муковісцидоз і
6. у євреїв-ашкеназі - хвороби Тея-Сакса, Канаван, Гоше і муковісцидоз.

За винятком дефектів нервової трубки (як правило, полігенних захворювань), всі вони успадковуються аутосомно-рецесивно. Для кожного з них розроблені способи діагностики.

Для виявлення серповидноклітинної анемії, а також - і -таласемії проводять загальний аналіз крові та електрофорез гемоглобіну. При серповидноклеточной анемії за допомогою електрофорезу гемоглобіну можна виявити продукт гена -ланцюга глобіну з точковою мутацією, а також інші клінічно значущі варіанти -ланцюга глобіну, в тому числі гемоглобін С. В нормі у дорослого гемоглобін складається з гемоглобіну А1 (приблизно 98%) і гемоглобіну А2 (2-3%). Талассемия призводить до микроцитарной анемії, тому середній еритроцитарний обсяг менш 80 мкм³ може вказувати на носійство - або -талас-семии. При підвищеному вмісті гемоглобіну А2 (більше 3,5%) слід припустити -таласемії. При нормальних результатах електрофорезу гемоглобіну в поєднанні з мікроцитозом, котрий не викликаний дефіцитом заліза, слід запідозрити -таласемії. Для підтвердження діагнозу показують наявність делеции гена а-ланцюга глобіну молекулярно-генетичними методами.

Для діагностики інших захворювань, поширених в певних етнічних групах, застосовують біохімічні або молекулярно-генетичні методи. Хвороба Тея-Сакса зазвичай виявляють за рівнем гексозамінідази А в сироватці (при вагітності або прийомі ОК потрібно культура лейкоцитів). У неясних випадках проводять також аналіз ДНК. У євреїв-ашкеназі можна проводити обстеження відразу на цілий ряд характерних для них спадкових захворювань: хвороб Тея-Сакса, Канаван, Гоше і муковісцидозу - зазвичай це робиться молекулярно-генетичними методами.

Обстеження на муковісцидоз

Муковісцидоз - захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування у білих: він зустрічається у новонароджених з частотою 1: 2500-1: 3300. Мутації в гені CF, який розташований в локусі 7q31 і кодує білок - регулятор мембранної провідності, викликають підвищення в`язкості секретів легенів, травної системи, статевих органів і потових залоз. Смерть при муковісцидозі найчастіше настає від ураження легень, а середня тривалість життя рідко перевищує 30 років. Приблизно у 85% хворих відзначається також недостатність екзокринної функції підшлункової залози-поміж інших симптомів - хронічний синусит, поліпоз носа, панкреатит, захворювання печінки.

З недавнього часу дистанціюються від того, щоб обстеження на муковісцидоз стало більш масовим. Раніше його пропонували при наявності захворювання у найближчих родичів або у партнера. Однак обидві колегії вважають, що обстеження має стати доступним для всіх вагітних і всіх жінок, які планують вагітність - це дозволить виявити можливих носіїв мутантного гена. На практиці це означає, що обстеження на муковісцидоз потрібно пропонувати всім хто звернувся до лікаря з приводу безпліддя. Обстежити партнерів можна послідовно (спочатку одного, в разі позитивного результату - іншого) або одночасно. Якщо носіями мутантного аллеля виявляться обидва партнера, ризик народження хворої дитини при кожній вагітності складе 25%.

Необхідно приділяти увагу чоловікам з двосторонньою аплазією сім`явиносних проток: у них слід підозрювати муковісцидоз до тих пір, поки не доведено зворотне- при цьому потрібно обстежити і партнерку. Впровадження масового обстеження на муковісцидоз повинно усунути цю проблему, так як пропонувати обстежитися будуть всім без винятку. Однак деякі пари можуть відмовитися від обстеження, і якщо у чоловіка в такій парі є двостороння аплазія сім`явиносних проток, потрібно проявити наполегливість або хоча б розповісти про муковісцидоз тим, хто чинить опір у своїй відмові. Навіть якщо у чоловіка з аплазією сім`явиносних проток не уражені легені, у нього можуть народитися хворі на муковісцидоз діти.

Ген CF має довжину 230 000 пар нуклеотидів і складається з 27 екзонов- хоча в ньому виявлено понад 1000 різних мутацій, обстежити рекомендується лише на присутність 25 найпоширеніших (які зустрічаються в США з частотою хоча б 0,1%), характерних для всіх етнічних груп. У білих переважає делеция ДЁ508 (60-70% всіх випадків). Мутації включені в програму обстеження незалежно від того, легкі або важкі форми захворювання вони викликають. Мутації виявляють за допомогою ПЛР, використовуючи аллель-специфічні олігонуклеотіди- в більшості лабораторій процедура автоматизована. Слід підкреслити, що проведення додаткового аналізу на присутність інших мутацій (розширена програма обстеження) частоту виявлення муковісцидозу в даний час не підвищує, а тому не рекомендується. Оскільки мутації, включені в список, зустрічаються в США з частотою не менше 0,1%, будь-яка з додаткових мутацій буде більш рідкісною.

Певні алелі гена CF (що не викликають муковісцидоз) в деяких випадках можуть призводити до хибнопозитивних результатів. При виявленні деяких мутацій (AF508 або Д1507) в гомозиготному стані у передбачуваного носія (який ніяк не може бути гомозиготой), слід провести аналіз на присутність алелей F508C (викликає муковісцидоз), а також I506V і I507V (не викликають захворювання). При виявленні мутації R177H слід провести аналіз на присутність алеля 5Т / 7Т / 9Т (див. Нижче, в розділі, присвяченому двосторонньої аплазії сім`явиносних проток). Це так звані похідні тести - вони проводяться лише при виявленні певних мутацій і не є частиною первинного обстеження. Аналіз повинна виконувати сертифікована лабораторія, яка проводить діагностику всіх 25 мутацій із затвердженого списку. У своєму звіті лабораторія повинна вказати етнічну приналежність обстежуваного, причину направлення на аналіз, перелік досліджених мутацій і метод аналізу. Якщо результат дослідження позитивний, звіт повинен включати рекомендацію по обстеженню партнера, а якщо від`ємний - оцінку залишкового ризику (з урахуванням того, що аналіз виявляє не всі мутації в гені CF, що викликають муковісцидоз). Частота носійства алелей, що викликають муковісцидоз, серед білих європейського походження становить 1:29, а серед афроамериканців - 1:65. Обстеження на муковісцидоз - технічно вкрай складний лабораторний метод, тому Американська колегія медичних генетиків, Американська колегія патоморфології і Спеціальна комісія з генодіагностика Національного інституту здоров`я і Міністерства енергетики США розробили рекомендації по контролю його якості.

Окремі діагностичні проблеми пов`язані з двосторонньою аплазією насіння-виносять проток, однак важливо пам`ятати, що її виявлення не є метою при обстеженні на муковісцидоз. При будь-яких сумнівах, що виникають при вивченні звіту лабораторії, лікар повинен направити пару до генетику. Крім того, на медико-генетичне консультування слід направляти в кожному з цих випадків: якщо пара, в якій лише один з партнерів є носієм мутації, хоче отримати додаткову інформацію- якщо серед найближчих родичів є хворі муковісцідозом- якщо у здорової в іншому чоловіки виявлені мутації , що призводять до двосторонньої аплазії сім`явиносних проток (крім випадків, коли андролог або фахівець з лікування безпліддя сам може розібратися з результатами аналізу і дати хворому необхідні пояснення) - якщо обидва партнери є носіями мутантних алелів - в цьому випадку вони повинні знати про можливе народження у них хворої дитини, ймовірності цього і можливі варіанти подальшої поведінки.