Вроджені і спадкові гломерулопатії

В основі ураження лежать спадкові або запальні порушення структурних елементів клубочка або відбувається накопичення продуктів порушеного обміну речовин. У новонароджених спостерігається переважно вроджений нефротичний синдром, який морфологічно поліморфа і представлений різними змінами клубочків - мінімальними, фокальним сегментарним гломерулосклерозом (ФСГС), дифузним мезангіального склерозом (ДМС), мембранозной нефропатією, мезангіопроліферативний «гломерулонефрит» (МЗПГН). Імунокомплексний гломерулонефрит (ГН) у новонароджених практично не зустрічається, описаний тільки вторинний ГН при деяких вроджених інфекціях і вродженої ВКВ. У грудних дітей описаний мезангіальний ГН з Clq депозитами.

Природжений нефротичний синдром (ВНС) - клініко-лабораторний симптомокомплекс, що включає масивну протеїнурію, гипоальбуминемию, гіперліпідемію і виражені набряки. Термін «вроджений нефротичний синдром» використовується для позначення нефротичного синдрому (НС), який починається з народження або протягом перших трьох місяців життя, що відрізняє його від інфантильного НС, кричущих пізніше, протягом 1-го року життя. Більшість випадків ВНС мають генетичну основу і поганий прогноз. У зв`язку з тим що морфологічні зміни в нирках при ВНС, що спостерігається в 1-й рік життя, гетерогенні, цей діагноз повинен базуватися на поєднанні клінічних, лабораторних та гістологічних досліджень. При цьому можна розпізнати випадки вторинного і, можливо, курабельного ВНС.

Природжений нефротичний синдром буває первинним і вторинним. До первинного відносяться: ВНС фінського типу, дифузний мезангіальний склероз (ізольований або в поєднанні з синдромом Дениса - Драша), ВНС з ВПР інших органів, ВНС з мінімальними змінами, мембранозной нефропатією і некласифікований. Вторинний ВНС спостерігається при деяких вроджених інфекціях, ВКВ у матері, тромботической микроангиопатии.

Природжений нефротичний синдром фінського типу (ВНФ) (вроджений нефроз фінського типу (мікрокістоз кори)) є найбільш часто зустрічається варіантом ВНС. Вперше був описаний в Фінляндії. Спостерігаються сімейні та спорадичні випадки в різних етнічних групах у всьому світі. Встановлено аутосомно-рецесивний тип спадкування. Хлопчики і дівчатка уражаються з однаковою частотою. Немає кореляції між порядком пологів і ураженим сібси. Частота - 1-2 випадки на 10 000 живонароджених. Ген, відповідальний за більшість випадків ВНФ, локалізується в хромосомі 19 (19q13.1) і називається NPHS1. Цей ген кодує білок Нефрин. Експресія Нефрин у людини спостерігається в щелевидной мембрані між ніжками подоцитів. Відсутність Нефрин веде до пошкодження щелевидной мембрани і потрапляння білків плазми в сечу через «порожні» подоцітарние пори. Мутації гена NPHS1 описані як в фінських сім`ях, так і в осіб іншої національності. У ряду хворих були виявлені мутації гена NPHS2. Описано деякі випадки ВНФ з мутаціями обох генів, що вказує на функціональні взаємини між ними. У цих пацієнтів в біоптаті діагностований ФСГС.

Більшість дітей з ВНФ народжуються недоношеними. Характерні набряклість і різке збільшення плаценти (більш ніж на 25% від нормальної маси), мікроскопічно в ній виражений набряк ворсин. Захворювання проявляється повним клініко-лабораторним комплексом НС, нерідко з мікрогематурією. Масивна протеїнурія (переважно альбумінурія) починається ще у внутрішньоутробному періоді. Масивні набряки і водянки з`являються в 25% випадків з народження і в 90% - на 1-му тижні життя. Характерна також трігліцерідурія.

Антенатальний діагноз у плодів ризику заснований на визначенні підвищення рівня -фетопротеїну (АФП) в амніотичної рідини і крові матері в період з 15-ї по 20-у тижні вагітності (проте підвищення рівня АФП в амніотичної рідини неспецифічна і може спостерігатися при іншій патології у плода, особливо при дефектах черевної стінки і невральної трубки, деяких герміноклеточних пухлинах, а також при гепатомі у матері).

Макроскопічно: нирки у плодів і новонароджених збільшені (середня маса нирок в 2-3 рази більше контрольної), блідо-жовті, поверхня гладка, форма збережена, кора широка, на розрізі видно, особливо за допомогою лупи, пористість кори. У дітей старшого віку нирки менше або можуть мати нормальну масу, що пояснюється розвитком атрофічних і склеротичних змін. У кінцевій стадії спостерігаються зморщені нирки. Гістологічні зміни залежать від віку, в якому діагностується захворювання. У плодів 16-24 тижнів відзначається невелика кількість ділатірованних проксимальних канальців, в просвіті яких містяться еозинофільні білкові маси, епітелій кубічний або плоский. На 1-му місяці життя в ниркових біоптатах спостерігаються проліферативні зміни клубочків і мікрокістоз канальців (звідси назва «мікрокістоз кори») як проксимальних, так і дистальних. Кісти діаметром від 100 m до 400 m, кількість їх - від одиничних в глибоких відділах кори до радіального розширення канальців від капсули до юкстамедуллярной зони. Епітелій кіст кубічний, еозинофільний, з еозинофільними гіаліновими краплями. З плином часу епітелій ущільнюється, канальці атрофуються, але мікроцисти персистируют. Кількість кіст збільшується з віком. Канальцевий кісти не специфічні для ВНФ, так як спостерігаються і при інших формах ВНС.

Крім того, вони відзначаються тільки в 75% випадків у осіб фінської національності і в 67% - у хворих інших національностей і в інших регіонах, тому відсутність мікрокіст ще не виключає діагноз ВНФ.

При ВНФ немає жодного специфічного ураження клубочків. У плодів клубочки не змінені, хоча зустрічаються клубочки з проліферацією мезангиоцитов і розширенням мезангиального матриксу. У більшості немовлят клубочки збільшені з проліферацією мезангиоцитов і розширенням мезангиального матриксу. Зміни мезангия - від вогнищевих і сегментарних до дифузних. Поряд зі збільшеними в діаметрі до 125 рт є маленькі клубочки діаметром менше 30 m (мікроклубочкі). Вони відзначаються на 1-му місяці життя і рідко зустрічаються у дітей старше двох років. У будь-якому віці виявляються фетальні клубочки і дрібні артерії з потовщеними стінками. У деяких немовлят зміни в клубочках мінімальні, що може розглядатися як ВНС з мінімальними змінами. У ряду хворих відзначається проліферація мезангия без мікрокіст. Деякі автори називають такі зміни «вродженим мезангіопроліферативний ГН». Іноді спостерігається фокальний сегментарний або глобальний гломерулосклероз, який може поєднуватися з проліферацією мезангиоцитов. Склеротичні зміни стають більш вираженими на 2-му і 3-му роках життя, коли розвиваються симптоми ниркової недостатності. Імунофлюоресценція (ІФ) обцчно негативна для імуноглобулінів і комплементу, хоча деякі автори описують позитивну ІФ з IgG і СЗ в мезангії і стінці капілярів. При електронній мікроскопії відзначається злиття і сплощення ніжок подоцитів і їх нерівномірність. Щілиноподібні пори між відростками різних розмірів, волокнистий характер щелевидной мембрани повністю втрачений при вираженій мутації NPHS1 гена. Носії NPHS1 мутації також можуть мати ці «протеінуріческой» зміни, що робить морфологічний діагноз надзвичайно грудним. Гломерулярна базальнамембрана (ГБМ) може бути истончена, з вогнищевими тріщинами. Електронномікроськопічеськие прояви вважаються патогномонічними для ВНФ. Крім описаних вище змін клубочків іноді відзначаються фібриноїдних некроз капілярних петель і фіброепітеліальние полулуния.

Інтерстицій у плодів і новонароджених не змінений, в подальшому, в міру прогресування гломерулосклероза і розвитку ниркової недостатності, спостерігаються фіброз, лімфоідноклеточние інфільтрати від незначних до великих скупчень з реактивними центрами, а також атрофія канальців. Кровоносні судини нормальні, але у випадках розвитку гіпертензії в них виникають вторинні зміни, зумовлені підвищенням артеріального тиску. Прогноз не дуже сприятливий, діти з ВНФ часто помирають рано, 50% - у віці до 6 місяців, але не від ниркової недостатності, а від приєдналася інфекції або тромботичних ускладнень. Діти зрідка живуть більше двох років.

Дифузний мезангіальний склероз (ДМС) - ВНС, який характеризується гістологічно дифузним мезангіального склерозом. Це захворювання відоме також під назвою «вроджений НС французького типу», так як вперше він був описаний французькими лікарями Habib і Bois в 1973 р, або «інфантильний ВНС». Дифузний мезангіальний склероз може бути ізольованим або поєднуватися з синдромом Дениса - Драша, успадковується по аутосомно-рецесивним типом, хоча сімейний характер захворювання в більшості описаних спостережень був відсутній. Найчастіше вражаються дівчинки. У дітей з ізольованою формою виявлена мутація в WT1 гені. Клінічно проявляється постнатально, частіше на 3-6-му місяці життя, відомі випадки з раннім початком - з перших днів життя.

Макроскопічно: на ранніх стадіях хвороби нирки збільшені, на пізніх - маленькі, зморщені. У деяких випадках в них може розвиватися пухлина Вільмса. Мікроскопічно: на ранніх стадіях в клубочках відзначається збільшення мезангиального матриксу і гіпертрофія подоцитів. Потім - потовщення ГБМ, виражене розширення мезангия, що призводить до звуження просвіту капілярів. У розширеному мезангії добре видно ніжну ПАС-позитивна сіточка з колагенових волокон з замурованими в ній мезангиоцитов. У кінцевій стадії - мезангіосклероз, облітерація просвіту капілярів і глобальний склероз клубочка. Склерозірованние капілярні петлі, як короною, покриті гіпертрофованими подоцітамі. Характерний кортико-мозкової градієнт склеротичних змін: найглибші клубочки вражені менше, ніж субкортикальні. У субкортикальной зоні є маленькі «спрощені» клубочки не більше ніж з трьома або чотирма капілярними петлями, розсіяні серед недиференційованих канальців. У деяких випадках клубочкові зміни можуть бути однаковими в усіх відділах кори. У всіх стадіях зустрічаються ділатірованного канальці і канальцевий кісти з гіаліновими циліндрами, але поширеність їх набагато менше, ніж при ВНФ. Відзначаються інтерстиціальний фіброз, атрофія канальців. Мінливо виявляються депозити IgM і СЗ в мезангії і ГБМ. При електронній мікроскопії: нерівна ГБМ з нерівномірними контурами, lamina densa тонка, іноді з розривами, зовнішня і внутрішня lamina гага значно потовщені.

Зазвичай діти з ІДМС народжуються доношеними. Маса плаценти не збільшена. Кількість АФП в амніотичної рідини нормальне. Прогресуюча ниркова недостатність починається рано. Захворювання гормонорезистентними і характеризується відсутністю позитивного ефекту від іншої імуносупресивної терапії.

Синдром Дениса - Драша - рідкісний синдром, обумовлений мутацією в генесупрессоре пухлини Вільмса - WT1. Складається з тріади ознак: вроджена нефропатія, пухлина Вільмса і інтерсексуальні аномалії. Нефропатія - постійна ознака. При неповних формах синдрому нефропатія поєднується або з пухлиною Вільмса, або з Інтерсексуальність, але у більшості хворих розвивається пухлина Вільмса. Нефропатія представлена ДМС, що не відрізняються морфологічно від його ізольованого типу. Синдром починається клінічно з раннього НС у віці від 2 тижнів до 18 місяців, може починатися з народження. Серед інтерсексуальних аномалій класично спостерігається дісгенезкя гонад з чоловічим псевдогермафродитизмом, хоча може бути широкий спектр аномалій диференціювання гонад. Прогноз несприятливий, кінцева стадія ниркової недостатності розвивається в перші 3 роки життя. Іноді першим симптомом може бути пухлина Вільмса.

Інші спадкові хвороби з раннім нефротичним синдромом описані при синдромах Лоу (див. тубулопатии), Галловей - Моуат, в поодиноких випадках - при синдромі nail-patella (у новонароджених нирки мають нормальну будову) і нефролізіалідозе.

Синдром Галловей - Моуат характеризується розумовою відсталістю, пахової грижі і НС. Мабуть, передається аутосомно-рецесивним шляхом. Гормонорезистентними НС починається з 1-го дня життя. У нирковому біоптаті виявляються різні зміни клубочків: мінімальні, ФСГС / ФСГТ, ДМС, мікрокістоз з наявністю маленьких кіст в кортико-медулярної зоні, що вистилають високим циліндричним епітелієм і містять рожево забарвлену рідину. Прогноз несприятливий. Смерть настає у віці до трьох років від прогресуючої ниркової недостатності.

Вторинний вроджений нефротичний синдром з морфологічних позицій розглядається як вторинний ГН. Це єдиний ГН, що спостерігається у новонароджених і грудних дітей. Він, як правило, ускладнює деякі вроджені інфекції (вроджений сифіліс, токсоплазмоз, ЦМВІ, краснуха), вроджену ВКВ. При природженому сифілісі спостерігається мембранозний ГН з легкої пролиферацией мезангиоцитов. Рідко описується мезангіопроліферативний ГН. Поразка клубочків завжди поєднується з тубулоінтер-стіціальним нефритом з вираженими лімфоплазмоцітарной інфільтратами. При ІФ виявляються гранулярні депозити IgG і СЗ, іноді тільки IgG вздовж ГБМ. Електронна мікроскопія підтверджує їх епімембранозное розташування. В депозитах присутній і антиген трепонеми. При природженому токсоплазмозі відзначається мезангіопроліферативний ГН з відкладенням IgM, токсоплазмозной цистами і антигенами в клубочках. При ВКВ у матері у новонароджених спостерігаються мембранозная гломерулопатия йди дифузний мезангіопроліферативний ГН з епімембранознимі відкладеннями різних імуноглобулінів і комплементу. При електронній мікроскопії: епі-, інтрамембранозние і мезангіальної депозити з проліферацією мезангиоцитов і ендотеліоцитів. У немовлят клінічно спостерігаються гематурія, протеїнурія, набряки, зрідка є висип. Іноді виявляються високі титри антинуклеарних антитіл. Відзначаються також анемія і тромбоцитопенія. Неонатальний люпус-нефрит описаний у близнюків і трійнят. У сім`ї при цьому можуть відзначатися аутоімунні захворювання.